Хранение
Хранить в недоступном для детей месте.Срок годности3 года.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.Источники информацииrxlist.com,2020.Фармакологическая группаИнгибиторы ФДЭ-5Регуляторы потенцииХарактеристикаСелективный ингибитор цГМФ-специфической ФДЭ-5.Варденафила гидрохлорид — почти бесцветное твердое вещество с молекулярной массой 579,1; растворимость в воде 0,11 мг/мл.ФармакологияМеханизм действияЭрекция — гемодинамический процесс, в основе которого лежит расслабление гладких мышц пещеристых тел и ассоциированных с ними артериол. При сексуальной стимуляции из нервных окончаний и эндотелиальных клеток сосудов пещеристых тел высвобождается оксид азота, который активирует фермент гуанилатциклазу, в результате чего повышается синтезцГМФв гладкомышечных клетках пещеристых тел. НакоплениецГМФприводит к релаксации гладких мышц сосудов и трабекул кавернозных тел, повышению притока крови к половому члену и эрекции. Тканевая концентрацияцГМФрегулируется скоростью как ее синтеза, так и деградации при участииФДЭ. В пещеристых телах преобладает цГМФ-ФДЭ типа 5, поэтому ингибирование ФДЭ-5 приводит к увеличению количествацГМФи усилению эректильной функции. Поскольку сексуальная стимуляция необходима для инициирования процесса локального высвобождения оксида азота, ингибирование ФДЭ-5 не вызывает эффекта в отсутствие стимуляции.Исследованияin vitroпоказали, что варденафил является селективным ингибитором ФДЭ-5. Ингибирующее действие варденафила более селективно в отношении ФДЭ-5, чем в отношении других известных изоформ фосфодиэстеразы (>15 по сравнению с ФДЭ-6, >130 — ФДЭ-1, >300 — ФДЭ-11, >1000 — ФДЭ-2, -3, -4, -7, -8, -9 и -10).ФармакокинетикаФармакокинетику варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и его метаболита M1 изучали у здоровых добровольцев мужского пола (18–50 лет), а также у молодых (18–45 лет) и пожилых (≥65 лет) пациентов с эректильной дисфункцией. Исследования показали, что варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта (10 мг), обеспечивает более высокое системное воздействие варденафила по сравнению с таблетками варденафила 10 мг, покрытыми пленочной оболочкой.ВсасываниеКонцентрации варденафила в плазме измеряли после приема однократной пероральной дозы варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, пациентами с эректильной дисфункцией (18–45 лет),МедианаTmaxу пациентов, получавших варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, натощак, составила 1,5 ч (диапазон 0,75–2,5 ч). После приема варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, пожилыми (≥65 лет) и молодыми (18–45 лет) пациентами с эректильной дисфункцией средняяAUCварденафила увеличивалась на 21–29% соответственно, в то время как средняяCmaxбыла ниже на 19 и 8% соответственно по сравнению с 10 мг варденафила (таблетки, покрытые пленочной оболочкой). В исследовании с участием здоровых добровольцев мужского пола (18–50 лет) средниеCmaxиAUCварденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, были выше на 15 и 44% соответственно по сравнению с таблетками варденафила, покрытыми пленочной оболочкой, 10 мг.Кумуляции варденафила в плазме крови не наблюдалось при ежедневном приеме варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, в течение 10 дней.Влияние пищи. Пища с высоким содержанием жиров не влияла наAUCиTmaxварденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, у здоровых добровольцев и снижалаCmaxна 35%. Клинические испытания варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, проводились независимо от приема пищи. Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, можно принимать с пищей или без нее.Влияние воды. При проглатывании варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, с водойAUCварденафила снижалась на 29%, а медианаTmaxуменьшалась на 60 мин, в то время какCmaxне изменялась. В клинических испытаниях дозирование производилось без потребления воды. Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, следует принимать без жидкости.РаспределениеVssварденафила — 208 л, что указывает на экстенсивное распределение в тканях. Варденафил и его основной циркулирующий метаболит — М1 — хорошо связываются с белками плазмы (около 95% исходного вещества и M1), связывание является обратимым и не зависит от общей концентрации ЛС.У здоровых добровольцев, получавших внутрь однократную дозу варденафила 20 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 0,00018% дозы обнаруживали в сперме через 1,5 ч после приема.МетаболизмВарденафил метаболизируется преимущественно в печени, главным образом с участием изофермента CYP3A4, а также изоформ CYP3A5 и CYP2С. Основной циркулирующий метаболит, М1, образуется путем деэтилирования пиперазинового остатка варденафила. M1 подвергается дальнейшему метаболизму. Концентрация М1 в плазме крови составляет примерно 26% от концентрации варденафила. М1 демонстрирует профиль селективности в отношенииФДЭ, аналогичный профилю селективности варденафила, и ингибирующую способностьin vitroв отношении ФДЭ-5 28% от таковой варденафила. Следовательно, на M1 приходится примерно 7% общей фармакологической активности.ВыведениеТерминальный Т1/2варденафила у пациентов, получавших варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, варьировал от 4 до 6 ч. Т1/2метаболита M1 составляет от 3 до 5 ч. После перорального приема варденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с фекалиями (примерно 91–95% принятой перорально дозы) и в меньшей степени с мочой (примерно 2–6% пероральной дозы). Варденафил — ЛС с высоким клиренсом и плазменным клиренсом 56,4 л/ч после в/в введения.Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторовДетский возраст.Варденафил не предназначен для использования в педиатрической практике. Испытаний варденафила в популяции педиатрических пациентов не проводили.Пожилой возраст.AUCиCmaxварденафила у пожилых пациентов (≥65 лет), принимающих варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, были повышены на 39 и 21% соответственно по сравнению с пациентами в возрасте ≤45 лет.Нарушение функции печени.У добровольцев с нарушением функции печени легкой степени выраженности(Child-Pugh A)после приема 10 мг варденафила (таблетки, покрытые пленочной оболочкой)CmaxиAUCбыли повышены на 22 и 17% соответственно по сравнению с этими же параметрами у здоровых людей (контрольная группа). При нарушении функции печени средней степени(Child-Pugh B)после приема той же дозы (10 мг)CmaxиAUCбыли повышены на 130 и 160% соответственно по сравнению с этими же параметрами в контрольной группе. Фармакокинетика варденафила не оценивалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(Child-Pugh C).Нарушение функции почек.У добровольцев с нарушением функции почек легкой степени выраженности (Cl креатинина 50–80 мл/мин) фармакокинетика варденафила была сходной с таковой в контрольной группе (нормальная функция почек). При средней (Cl креатинина 30–50 мл/мин) или тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) почечной недостаточностиAUCварденафила увеличивалась на 20–30% в сравнении с этим параметром в контрольной группе — пациенты с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин). Фармакокинетика варденафила не оцениваласьу пациентов, нуждающихся в почечном диализе.Доклиническая токсикологияКанцерогенность.В исследованиях на животных (крысы, мыши), получавших варденафил ежедневно в течение 24 мес, канцерогенного действия не выявлено. В этих исследованиях системные экспозиции (AUC) для несвязанного (свободного) варденафила и его основного метаболита были примерно в 400 и 170 раз выше у самцов и самок крыс соответственно и в 21 и 37 раз выше у самцов и самок мышей соответственно по сравнению с экспозициями, отмеченными у пациентов-мужчин при приеме дозы 20 мг, равнойМРДЧ.Мутагенность.Мутагенных свойств варденафила в исследованияхin vitro,включая тест Эймса и тест на культуре клеток китайского хомячка (V79), не отмечено. Кластогенной активности варденафила вin vitroтесте на хромосомные аберрации иin vivoв микроядерном тесте на мышах не выявлено.Влияние на фертильность.В исследованиях на крысах, получавших варденафил в дозах до 100 мг/кг/сут в течение 28 дней до спаривания (самцы) и в течение периода, включавшего 14 дней до спаривания и 7 дней беременности (самки), нарушений фертильности не отмечено. В соответствующих 1-месячных исследованиях токсичности у крыс при дозе 100 мг/кг/сут значениеAUCдля несвязанного варденафила было в 200 раз вышеAUCу человека при МРДЧ — 20 мг.ФармакодинамикаПредставленные ниже фармакодинамические исследования были проведены с использованием таблеток варденафила, покрытых пленочной оболочкой.Влияние на АДВ клинико-фармакологическом исследовании у пациентов с эректильной дисфункцией однократный прием 20 мг варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, вызывал максимальное снижениеАДв положении лежа в среднем на 7 мм рт. ст. длясАДи на 8 мм рт. ст. длядАД(в сравнении с плацебо), сопровождавшееся максимальным повышениемЧССв среднем на 4 уд./мин. Максимальное снижениеАДнаблюдалось в течение 1–4 ч после приема. После многократного приема в течение 31 дня измененияАДна 31-й день были такими же, как и в 1-й день. Варденафил может усиливать эффект антигипертензивных средств (см. «Взаимодействие»).Влияние наАДиЧССпри одновременном приеме с нитратамиИсследование было проведено у 18 здоровых добровольцев, которые получали 20 мг варденафила в различное время перед приемом 0,4 мг сублингвального нитроглицерина. Варденафил в дозе 20 мг вызывал дополнительное снижениеАДи увеличениеЧСС, обусловленные приемом нитроглицерина. Потенцирование в отношении сниженияАДнаблюдалось, если 20 мг варденафила были приняты за 1 или 4 ч до нитроглицерина, в отношении изменения ЧСС — при приеме варденафила за 1, 4 или 8 ч. Дополнительное снижениеАДи изменениеЧССне проявлялось, если варденафил применялся за 24 ч до сублингвального приема нитроглицерина.У пациентов, для которых по состоянию здоровья требуется терапия нитратами, ожидается увеличение вероятности развития гипотензии, поэтому одновременный прием варденафила и терапия нитратами или донаторами оксида азота противопоказаны (см. «Противопоказания»).Влияние наАДу пациентов, получающих постоянное лечение альфа-адреноблокаторамиБыло проведено 3 клинико-фармакологических исследования у пациентов сДГПЖ, постоянно принимавших альфа-адреноблокаторы (алфузозин, тамсулозин или теразозин).Исследование 1Это исследование было разработано для оценки эффекта варденафила в дозе 5 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в сравнении с плацебо при назначении пациентам сДГПЖпри постоянной терапии альфа-адреноблокаторами в двух отдельных когортах: тамсулозин 0,4 мг/сут (когорта 1, n=21) и теразозин в дозе 5 или 10 мг/сут (когорта 2, n=21). Исследование было рандомизированным двойным слепым перекрестным с четырьмя видами лечения: варденафил 5 мг или плацебо, применяемые одновременно с альфа-адреноблокатором, и варденафил 5 мг или плацебо, применяемые через 6 ч после альфа-адреноблокатора.АДи пульс оценивали в течение 6-часового интервала после приема варденафила. Результаты измеренияАДпредставлены в таблице 1.Таблица 1Значения (95% ДИ) максимального изменениясАД(мм рт. ст.) по сравнению с исходным уровнем после приема 5 мг варденафила у пациентов сДГПЖ, получающих постоянную терапию альфа-адреноблокаторами (исследование 1)Альфа-адреноблокаторОдновременное применение варденафила 5 мг и альфа-адреноблокатора, по сравнению с плацебоВарденафил в дозе 5 мг и альфа-адреноблокатор, прием с интервалом 6 ч, по сравнению с плацебоТеразозин 5 или 10 мг ежедневно,сАДв положении стоя-3 (-6,7; 0,1)-4 (-7,4; -0,5)Теразозин 5 или 10 мг ежедневно,сАДв положении лежа на спине-4 (-6,7; -0,5)-4 (-7,1; -0,7)Тамсулозин 0,4 мг ежедневно,сАДв положении стоя-6 (-9,9; -2,1)-4 (-8,3; -0,5)Тамсулозин 0,4 мг ежедневно,сАДв положении лежа на спине-4 (-7; -0,8)-5 (-7,9; -1,7)У 1 пациента после одновременного лечения 5 мг варденафила и 10 мг теразозина наблюдалась симптоматическая гипотензия сАДв положении стоя 80/60 мм рт. ст., возникшая через 1 ч после приема, с последующим легким головокружением и умеренным ощущением головокружения, продолжавшимися в течение 6 ч. В группе пациентов, принимавших варденафил и плацебо, у 5 и 2 пациентов соответственно наблюдалось снижениесАДв положении стоя >30 мм рт.ст. после одновременного приема теразозина. При назначении варденафила 5 мг и теразозина с интервалом 6 ч гипотензия не наблюдалась. После одновременного приема 5 мг варденафила и тамсулозина у 2 пациентов былосАДв положении стоя <85 мм рт. У 2 пациентов, получавших тамсулозин одновременно с варденафилом, и у 1 пациента, получавшего одновременно плацебо, наблюдалось снижениесАДв положении стоя >30 мм рт. ст. Когда прием тамсулозина и варденафила в дозе 5 мг были разделены по времени на 6 ч, у 2 пациентов былосАДв положении стоя <85 мм рт. ст., а у 1 пациента было снижениесАД>30 мм рт. В ходе исследования не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов, связанных с гипотензией. Случаев обморока не было.Исследование 2Это рандомизированное двойное слепое двухпериодное перекрестное исследование было разработано для оценки эффекта 10 мг варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой (стадия 1), и 20 мг варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой (стадия 2), по сравнению с плацебо при назначении одной группе пациентов сДГПЖ(n=23) при постоянной терапии тамсулозином 0,4 или 0,8 мг в день в течение не менее 4 нед. Варденафил или плацебо пациенты принимали одновременно с тамсулозином.АДи пульс оценивали в течение 6-часового интервала после приема варденафила. РезультатыАДсм. в таблице 2.Таблица 2Значения (95% ДИ) максимального изменениясАД(мм рт. ст.) по сравнению с исходным уровнем после приема варденафила 10 и 20 мг у пациентов сДГПЖна стабильной терапии альфа-адреноблокатором тамсулозином 0,4 или 0,8 мг в день (исследование 2)Варденафил 10 мг по сравнению с плацебоВарденафил 20 мг по сравнению с плацебосАД в положении стоя-4 (-6,8; -0,3)-4 (-6,8; -1,4)сАД в положении лежа на спине-5 (-8,2; -0,8)-4 (-6,3; -1,8)У 1 пациента наблюдалось снижениесАДв положении стоя >30 мм рт. ст. после приема 10 мг варденафила. Других случаев резко отклоняющихся значенийАД(сАД в положении стоя <85 мм рт. ст. или снижение САД по сравнению с исходным уровнем >30 мм рт. ст. не было. Три пациента сообщили о головокружении после приема варденафила 20 мг. Случаев обморока не было.Исследование 3В рандомизированном двойном слепом трехпериодном перекрестном исследовании была проведена оценка эффекта однократных доз 5 мг варденафила (стадия 1) и 10 мг варденафила (стадия 2) по сравнению с плацебо при назначении одной группе пациентов сДГПЖ(n=24) при постоянной терапии алфузозином в дозе 10 мг в день в течение не менее 4 нед. Варденафил или плацебо применяли через 4 ч после алфузозина.АДи пульс оценивали с интервалом в 10 ч после приема варденафила или плацебо. Результаты оценкиАДпредставлены в таблице 3.Таблица 3Значения (95% ДИ) максимального изменениясАД(мм рт. ст.) по сравнению с исходным уровнем после приема варденафила в дозе 5 и 10 мг у пациентов сДГПЖ, получающих стабильную терапию альфа-адреноблокатором алфузозином в дозе 10 мг ежедневно (исследование 3)Варденафил 5 мг по сравнению с плацебоВарденафил 10 м по сравнению с плацебосАД в положении стоя-2 (-5,8; 1,2)-5 (-8,8; -1,6)сАД в положении лежа на спине-1 (-4,1; 2,1)-6 (-9,4; -2,8)У одного пациента наблюдалось снижениесАДв положении стоя >30 мм рт. ст. после приема варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 5 и 10 мг. В ходе этого исследования не наблюдалось случаевсАДв положении стоя <85 мм рт. ст. Четыре пациента, один из которых принимал плацебо, 2 принимали варденафил в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой в дозе 5 мг, и 1 принимал варденафил в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой в дозе 10 мг, сообщили о головокружении.Влияние наАДу нормотензивных мужчин после принудительного титрования альфа-адреноблокаторовДва рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинико-фармакологических исследования с участием нормотензивных здоровых добровольцев (возрастной диапазон 45–74 года) были проведены после принудительного титрования дозы альфа-адреноблокатора теразозина до 10 мг в день в течение 14 дней (n=29) и после начала приема тамсулозина 0,4 мг в день в течение 5 дней (n=24). Ни в одном из этих исследований не было зафиксировано серьезных побочных эффектов, связанных с гипотензией. Симптомы гипотензии были причиной отмены у 2 пациентов, получавших теразозин, и у 4 пациентов, получавших тамсулозин. Случаи резко отклоняющихся значенийАД(определяемые каксАДв положении стоя <85 мм рт.ст. и/или снижениесАДв положении стоя >30 мм рт.ст.) наблюдались у 9/24 пациентов, получавших тамсулозин, и у 19/29 пациентов, получавших теразозин. СлучаисАДв положении стоя <85 мм рт. ст. у пациентов, получавших варденафил и теразозин, при одновременном достиженииTmaxпривели к досрочному прекращению исследования у этой группы. У большинства (7/8) этих пациентов случаи, когдасАДв положении стоя было <85 мм рт. ст., не были ассоциированы с симптомами. Среди пациентов, получавших теразозин, резко отклоняющиеся значения наблюдались чаще, если варденафил и теразозин давали для одновременного достиженияTmax, чем при раздельном приеме для достиженияTmaxс интервалом 6 ч. При одновременном применении теразозина и варденафила наблюдалось 3 случая головокружения. У 7 испытуемых возникло головокружение, в основном возникавшее при одновременном применении тамсулозина. Случаев обморока не было.Таблица 4Значение (95% ДИ) максимального изменения исходного уровнясАД(мм рт. ст.) после приема варденафила 10 и 20 мг у здоровых добровольцев, получающих ежедневную терапию альфа-адреноблокаторамиАльфа-адреноблокаторДозирование варденафила и альфа-адреноблокатора, разделенное на 6 чОдновременное применение варденафила и альфа-адреноблокатораВарденафил 10 мг по сравнению с плацебоВарденафил 20 мг по сравнению с плацебоВарденафил 10 мг по сравнению с плацебоВарденафил 20 мг по сравнению с плацебоТеразозин 10 мг ежедневносАД в положении стоя-7 (-10, -3)-11 (-14, -7)-23 (-31, 16)*-14 (-33, 11)*сАД в положении лежа на спине-5 (-8, -2)-7 (-11, -4)-7 (-25, 19)*-7 (-31, 22)*Тамсулозин 0,4 мг ежедневносАД в положении стоя-4 (-8, -1)-8 (-11, -4)-8 (-14, -2)-8 (-14, -1)сАД в положении лежа на спине-4 (-8, 0)-7 (-11, -3)-5 (-9, -2)-3 (-7, -0)* Из-за размера выборкиДИмогут быть неточной мерой для этих данных. Эти значения представляют собой диапазон разницы.Влияние на электрофизиологию сердцаВлияние варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 10 и 80 мг на интервалQTоценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо- и актив-контролируемом (моксифлоксацин 400 мг) перекрестном исследовании с однократной дозой у 59 здоровых мужчин (81% — белые, 12% — афроамериканцы, 7% — латиноамериканцы) в возрасте 45–60 лет. ИнтервалQTизмеряли через 1 ч после приема варденафила, поскольку этот момент времени приблизительно соответствует среднему Тmaxварденафила. Была выбрана доза варденафила 80 мг (в 4 раза превышает МРДЧ), поскольку при этой дозе создаются концентрации в плазме, покрывающие те, которые наблюдаются при совместном применении низкой дозы варденафила (5 мг) и 600 мг ритонавира 2 раза в день. Ингибитор CYP3A4 ритонавир вызывает наиболее значимое взаимодействие с варденафилом. В таблице 5 суммировано влияние на средний нескорректированный интервалQTи средний скорректированный интервалQT(QTc) при различных методах коррекции (по формулеFridericiaи метод линейной индивидуальной коррекции) через 1 ч после приема дозы. Известно, что ни один из методов коррекции не является более обоснованным, чем другой. В этом исследовании среднее увеличение ЧCC, ассоциированное с дозой варденафила 10 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по сравнению с плацебо составило 5 уд./мин, а с дозой варденафила 80 мг — 6 уд./мин.Таблица 5Значения измененияQTиQTcв миллисекундах (90% ДИ) от исходного уровня по сравнению с плацебо через 1 ч после приемаПрепарат/дозаQT без коррекцииКоррекцияQTпо формулеFridericia(мс)Индивидуальная коррекцияQT(мс)Варденафил 10 мг-2 (-4, 0)8 (6, 9)4 (3, 6)Варденафил 80 мг-2 (-4, 0)10 (8, 11)6 (4, 7)Моксифлоксацин* 400 мг3 (1, 5)8 (6, 9)7 (5, 8)* Активный контроль (известно, что препарат удлиняет интервал QT).Терапевтические и супратерапевтические дозы варденафила и активного контроля — моксифлоксацина вызывали сходное увеличение интервалаQTc. Это исследование, однако, не было разработано для проведения прямых статистических сравнений ЛС или уровней доз. Клиническое влияние этих измененийQTcнеизвестно (см. «Меры предосторожности»).В отдельном постмаркетинговом исследовании у 44 здоровых добровольцев варденафил в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в однократных дозах 10 мг приводил (после вычета значения плацебо) к изменению от исходного уровня значения QTcF (коррекцияFridericia4 мс (90% ДИ: 1,7). При совместном применении варденафила 10 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и гатифлоксацина 400 мг изменение QTcF по сравнению с исходным уровнем было аддитивным по сравнению с их применением по отдельности и вызывало изменение QTcF на 9 мс по сравнению с исходным уровнем (90% ДИ: 6,11). Клиническое влияние этих измененийQTнеизвестно (см. «Меры предосторожности»).Влияние теста на беговой дорожке с физической нагрузкой у пациентов с ИБСВ двух независимых испытаниях, в которых оценивали дозы варденафила (в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой) 10 мг (n=41) и 20 мг (n=39) соответственно варденафил не влиял на общее время тренировки на беговой дорожке по сравнению с плацебо. Популяция пациентов включала мужчин в возрасте 40–80 лет со стабильной стенокардией, вызванной физической нагрузкой, подтвержденной по крайней мере одним из следующего: 1) перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе, коронарное шунтирование, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика или стентирование (не ранее 6 мес); 2) положительная коронарная ангиограмма, показывающая по меньшей мере 60% сужение диаметра по меньшей мере одной крупной коронарной артерии; или 3) положительная стресс-эхокардиограмма или исследование КТ-перфузии миокарда при стресс-нагрузке.Результаты этих исследований показали, что варденафил не влиял на общее время тренировки на беговой дорожке по сравнению с плацебо (10 мг варденафила по сравнению с плацебо: (433±109) и (426±105) с соответственно; 20 мг варденафила по сравнению с плацебо: (414±114) и (411±124) с соответственно). Общее время до развития стенокардии не изменялось под действием варденафила по сравнению с плацебо (10 мг варденафила против плацебо: (291±123) и (292±110) с; 20 мг варденафила против плацебо: (354±137) и (347±143) с соответственно). Общее время до депрессии сегмента ST на 1 мм или более было аналогично плацебо в группах пациентов, получавших 10 и 20 мг варденафила (10 мг варденафила по сравнению с плацебо: (380±108) и (334±108) с; 20 мг варденафила по сравнению с плацебо: (364±101) и (366±105) с соответственно).Влияние на зрение.При приеме внутрь однократных доз ингибиторовФДЭпродемонстрировано (по результатам теста цветовосприятияFarnsworth-Munsell100и регистрации снижения амплитуды b-волн на электроретинограмме) преходящее дозозависимое нарушение распознавания цвета голубой/зеленый. Пик реакции совпадал со временем достиженияCmaxв плазме. Это согласуется с данными по ингибированию ФДЭ-6 в палочках и колбочках сетчатки, вовлеченных в процесс цветовосприятия. Нарушения были наиболее выражены спустя 1 ч после приема ЛС и уменьшились, но все еще присутствовали в течение следующих 6 ч после приема. В исследовании, проведенном у 25 здоровых добровольцев, по влиянию варденафила на функцию зрения при приеме однократной дозы варденафила 40 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой (двукратно превышает максимальную рекомендуемую дневную дозу), варденафил не изменял остроту зрения,ВГД, не влиял на результаты осмотра глазного дна и обследования с использованием щелевой лампы.В другом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании 52 мужчины получали не менее 15 доз варденафила 20 мг в течение 8 нед в сравнении с плацебо. Тридцать два (32) мужчины (62% пациентов) завершили исследование. Функцию сетчатки измеряли с использованиемERGиFM-100тестов через 2, 6 и 24 ч после приема дозы. Исследование было разработано для выявления изменений функции сетчатки, которые могут возникнуть у более чем 10% пациентов. Варденафил не вызывал клинически значимых эффектов вERGилиFM-100тестах у здоровых мужчин по сравнению с плацебо. Два пациента, принимавших варденафил, сообщили об эпизодах преходящей цианопсии (объекты выглядят синими).Влияние на подвижность/морфологию сперматозоидовОднократный прием внутрь 20 мг варденафила у здоровых добровольцев не сопровождался изменением подвижности или морфологии сперматозоидов.Клинические исследованияЭффективность и безопасность варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, была оценена в двух идентичных многонациональных рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях (исследования 1 и 2). Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, принимали без учета приема пищи по мере необходимости мужчины с эректильной дисфункцией (ЭД), многие из которых страдали множеством других заболеваний. В обоих основных исследованиях рандомизация была стратифицирована таким образом, что примерно 50% пациентов были в возрасте ≥65 лет.Первичная оценка эффективности проводилась с помощью шкалInternational Index of Erectile Function (IIEF)иSexual Encounter Profile (SEP).Параметрами эффективности служили количество пунктов по шкалеIIEF(степень выраженности эректильной дисфункции) и ответы на два вопроса по шкалеSEP(оценка пенетрации— SEP2и способность поддерживать эрекцию достаточно долго для успешного полового акта —SEP3). Первичные конечные точки оценивались через 3 мес.В исследование 1 было включено 355 пациентов, в основном европейцев (Бельгия, Франция, Германия, Испания, Южная Африка и Нидерланды) (средний возраст 61,9 года; 67% — белые, 4% — афроамериканцы, 3% — азиаты, 26% — неизвестно). Средние значения исходной оценки по шкалеIIEFсоставляли 13, как для пациентов группы плацебо, так и для группы пациентов, получавших варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта. В исследовании 2 участвовал 331 пациент, в основном североамериканцы (США, Канада, Мексика и Австралия) (средний возраст 61,7 года; 69% — белые, 5% — афроамериканцы, 4 — азиаты, 22% — латиноамериканцы). Средние исходные оценки по шкалеIIEFсоставляли 12 для пациентов, получавших варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и 13 для пациентов группы плацебо.В обоих исследованиях варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, продемонстрировал значительное клинически и статистически значимое улучшение по сравнению с плацебо по всем 3 основным переменным эффективности (см. таблицу 6).Таблица 6Изменение по сравнению с исходным уровнем для основных переменных эффективности варденафилаОценка поIIEFИсследование 1Исследование 2Плацебо (n=172)Варденафил (n=181)Значение рПлацебо (n=162)Варденафил (n=167)Значение рКонечная точка14211421Изменение по сравнению с исходным уровнем1,68,7<0,00011,58,5<0,0001Введение пениса(SEP2)(n=169)(n=179)(n=161)(n=168)Конечная точка45%74%43%69%Изменение по сравнению с исходным уровнем6,9%35,9%<0,00014,8%30,8%<0,0001Поддержание эрекции(SEP3)(n=164)(n=178)(n=160)(n=168)Конечная точка26%65%27%60%Изменение по сравнению с исходным уровнем11,6%51,6%<0,000112,4%45,9%<0,0001Другие клинические испытания варденафила с применением таблеток, покрытых пленочной оболочкойИспытания у пациентов с эректильной дисфункцией и сахарным диабетомВарденафил продемонстрировал клинически выраженное и статистически значимое улучшение эректильной функции в проспективном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании с фиксированной дозой (10 и 20 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой) у пациентов с сахарным диабетом. Исследование включало 439 пациента в возрасте 33–81 год (средний возраст 57 лет; представители различной расовой и этнической принадлежности: 80% — белые, 9% — афроамериканцы, 8% — латиноамериканцы и 3% — другие).В этом исследовании было показано значительное улучшение эректильной функции (оценка по шкалеIIEFсоставила 17 баллов для 10 мг варденафила и 19 баллов для 20 мг варденафила по сравнению с 13 баллами в группе плацебо; p <0,0001).Варденафил значительно улучшил общую скорость достижения эрекции, достаточной для проникновения(SEP2)(61% при приеме 10 мг и 64% при приеме варденафила 20 мг по сравнению с 36% при приеме плацебо; p <0,0001).Варденафил продемонстрировал клинически выраженное и статистически значимое увеличение общей скорости поддержания эрекции до успешного полового акта(SEP3)(49% при дозе 10 мг, 54% при дозе 20 мг варденафила по сравнению с 23% плацебо; p <0,0001) .Испытания у пациентов с эректильной дисфункцией после радикальной простатэктомииВарденафил продемонстрировал клинически выраженное и статистически значимое улучшение эректильной функции в проспективном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании с фиксированной дозой (10 и 20 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой) у пациентов после простатэктомии. Исследование включало 427 пациентов в возрасте 44–77 лет (средний возраст 60 лет), среди которых были представители различной расовой и этнической принадлежности (93% — белые, 5% — афроамериканцы, 2% — другие).В этом исследовании было показано значительное улучшение эректильной функции (показатели по шкалеIIEFпри дозах варденафила 10 или 20 мг составляли 15 и 15 баллов по сравнению с 9 баллами в группе плацебо; p <0,0001).Варденафил значительно улучшил общую частоту достижения эрекции, достаточной для проникновения(SEP2)(47% при приеме 10 мг и 48% при приеме варденафила 20 мг по сравнению с 22% при приеме плацебо; p <0,0001).Варденафил продемонстрировал клинически выраженное и статистически значимое увеличение общей скорости поддержания эрекции до успешного полового акта(SEP3)(37% при приеме 10 мг, 34% при приеме 20 мг варденафила по сравнению с 10% при приеме плацебо; p <0,0001).Показания к применениюЛечение эректильной дисфункции.Нозологическая классификация (МКБ-10)Список кодов МКБ-10F52.2 Недостаточность генитальной реакцииПротивопоказанияГиперчувствительность; применение с нитратами (регулярно и/или периодически) или другими донаторами оксида азота (см. «Фармакология»,Влияние наАДиЧССпри одновременном приеме с нитратами). В соответствии с ингибирующими эффектами ФДЭ-5 на путь NO/цГМФ, ингибиторы ФДЭ-5, включая варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, могут потенцировать гипотензивный эффект нитратов; соответствующий временной интервал между приемом варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и последующим приемом нитратов или донаторов оксида азота не определен); применение со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат (ингибиторы ФДЭ-5, включая варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, могут усиливать гипотензивный эффект стимуляторов гуанилатциклазы).Ограничения к применениюВарденафил не показан для применения у женщин, детей и новорожденных.Применение при беременности и кормлении грудьюБеременностьРезюме рисков.Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, не показан для назначения женщинам.Нет данных об использовании варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, у беременных женщин, чтобы информировать о каких-либо рисках, связанных с его приемом. В исследованиях репродукции у животных, проведенных на беременных крысах и кроликах, получавших варденафил перорально в течение периода органогенеза, не наблюдалось неблагоприятных исходов развития при экспозициях несвязанного варденафила и его основного метаболита, примерно в 100 и 29 раз превышающихМРДЧ20 мг (на основе AUC) (см.Данные у животных).Данные у животныхВ исследовании пренатального и постнатального развития у крысNOAEL (no observed adverse effect level,уровень отсутствия наблюдаемых побочных эффектов) для проявления материнской токсичности составлял 8 мг/кг/сут. Задержка физического развития детенышей в отсутствие влияния на материнский организм наблюдалась после материнской экспозиции до 1 и 8 мг/кг, возможно, из-за расширения сосудов и/или секреции ЛС в молоко. Количество живых детенышей у крыс, подвергавшихся воздействию пре- и постнатально, снижалось при дозе 60 мг/кг/сут. На основании результатов пре- и постнатальных исследований, уровеньNOAEL, при котором не отмечалось влияния на развитие, составляет менее 1 мг/кг/сут. Основываясь на плазменных экспозициях у крыс в исследовании токсического влияния на развитие, доза 1 мг/кг/сут у беременных крыс оценивается как приводящая кAUCдля несвязанного варденафила и его метаболита, сравнимую сAUCу человека приМРДЧ20 мг.ЛактацияРезюме рисков.Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, не предназначен для женщин.Нет информации о присутствии варденафила и его основного метаболита в грудном молоке, воздействии на грудного ребенка или влиянии на выработку молока. Варденафил присутствует в в молоке лактирующих крыс (см.Данные).Данныеу животныхВарденафил секретировался в молоко лактирующих крыс, где его концентрации примерно в 10 раз превышают обнаруживаемые в плазме. После приема внутрь однократной дозы 3 мг/кг 3,3% введенной дозы экскретировалось в молоко в течение 24 ч.Способ применения и дозыРекламаВнимание!Информация исключительно для работников здравоохранения.Являетесь ли Вы специалистом здравоохранения?ДаНетВнутрь.Варденафил в форме таблеток 10 мг, диспергируемых в полости рта, не является взаимозаменяемым с варденафилом в форме таблеток 10 мг, покрытых пленочной оболочкой. Варденафил в форме таблеток 10 мг, диспергируемых в полости рта, обеспечивает более высокое системное воздействие по сравнению с таблетками варденафила 10 мг, покрытыми пленочной оболочкой.Внутрь,следует принимать по мере необходимости примерно за 60 мин до полового акта. Максимальная частота дозирования — 1 табл. в день. Для достижения эффективности требуется сексуальная стимуляция.Пациентам, которым требуется более низкая или более высокая доза варденафила, необходимо назначать варденафил в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой.Не следует применять у пациентов с умеренной(Child-Pugh B)или тяжелой(Child-Pugh С)печеночной недостаточностью и у пациентов, находящихся на почечном диализе.Побочные действияСледующие серьезные побочные реакции описаны в разделе «Меры предосторожности»:- сердечно-сосудистые эффекты;- приапизм;- влияние на зрение;- внезапная потеря слуха;- удлинение интервалаQT.Результаты клинических исследованийПоскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.Безопасность варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, оценивалась в двух тождественных многонациональных рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях, в которых примерно 50% пациентов были в возрасте ≥65 лет, примерно 8% (n=29) — ≥75 лет. В объединенный анализ обоих исследований были включены в общей сложности 355 пациентов, получавших варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, в сравнении с 340 пациентамами, получавшими плацебо (средний возраст — 61,7 лет, диапазон от 21 до 88 лет; 68% — белокожие, 5% — афроамериканцы, 6% — азиаты, 11% — латиноамериканцы и 11% — другие). Частота прекращения приема варденафила из-за возникновения побочных реакций составила 1,4% в сравнении с 0,6% для плацебо. В таблице 7 ниже приведены наиболее часто встречавшиеся побочные реакции.Таблица 7Нежелательные реакции отмеченные у ≥2% пациентов, получавших варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и превышавшие по частоте плацебо, в контролируемых исследованиях.Нежелательная реакцияВарденафил (n=355)Плацебо (n=340)Головная боль14,4%1,8%Прилив крови к лицу7,6%0,6%Заложенность носа3,1%0,3%Диспепсия2,8%0%Головокружение2,3%0%Боль в спине2%0,3%Нежелательные реакции, о которых сообщалось в плацебо-контролируемых испытаниях варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, были сравнимы с побочными реакциями, о которых сообщалось в более ранних плацебо- контролируемых испытаниях варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой.Все исследования варденафилаВарденафил в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и таблеток, диспергируемых в полости рта, принимали более чем 17000 мужчин (средний возраст 54,5 года, диапазон 18–89 лет; 70% — белые, 5% — афроамериканцы, 13% — азиаты, 4% — латиноамериканцы и 8% — другие) во время контролируемых и неконтролируемых клинических испытаний по всему миру. Количество пациентов, пролеченных в течение 6 мес и более, составило 3357, а 1350 пациентов пролечены не менее 1 года.В плацебо-контролируемых клинических испытаниях варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и таблеток, диспергируемых в полости рта, частота прекращения приема варденафила из-за побочных эффектов составила 1,9% по сравнению с 0,8% для плацебо. Плацебо-контролируемые исследования показали влияние дозы на частоту возникновения некоторых побочных реакций (например, головокружение, головная боль, прилив крови к лицу, диспепсия, тошнота, заложенность носа) при сравнении доз варденафила 5, 10 и 20 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой.В ходе клинической оценки варденафила были отмечены следующие менее частые (<2%) случаи нежелательных эффектов, о которых сообщалось во время клинических испытаний варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и таблеток, диспергируемых в полости рта. Исключены те нежелательные реакции, которые являлись нечастыми и незначительными, те случаи, которые могут обычно наблюдаться при отсутствии лекарственной терапии, и те события, связь которых с приемом варденафила не установлена.Организм в целом:аллергический отек и ангионевротический отек, плохое самочувствие, аллергические реакции, боль в груди.Со стороны органа слуха:шум в ушах, вертиго.Со стороны ССС:сердцебиение, тахикардия, стенокардия, инфаркт миокарда, желудочковая тахиаритмия, гипотензия.Со стороны органов ЖКТ:тошнота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, сухость во рту, диарея,ГЭРБ, гастрит, рвота, повышение уровня трансаминаз.Со стороны опорно-двигательного аппарата:повышениеКФК, повышение мышечного тонуса и спазм мышц, миалгия.Со стороны нервной системы:парестезия и дизестезия, сонливость, нарушение сна, обморок, амнезия, судороги.Со стороны респираторной системы:диспноэ, заложенность носовых пазух.Со стороны кожных покровов:эритема, сыпь.Со стороны органа зрения:нарушение зрения, гиперемия глаза, искажение цветового зрения, боль и дискомфорт в глазах, светобоязнь, повышениеВГД, конъюнктивит.Со стороны мочеполовой системы:усиление эрекции, приапизм.Постмаркетинговый опытСледующие побочные реакции были выявлены в постмаркетинговый период при применении варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Поскольку сообщения об этих случаях являются добровольными, от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.ОфтальмологическиеВ постмаркетинговый период редко сообщалось о развитии неартериитической передней невропатии зрительного нерва(NAION)— процессе ухудшения зрения, включая необратимую потерю зрения, ассоциированном по времени с применением ингибиторов ФДЭ-5, включая варденафил. Большинство, но не все, из этих пациентов имели анатомические или сосудистые факторы риска развитияNAION, включая, но не ограничиваясь такими, как анатомический дефект диска зрительного нерва («заполненный диск»), возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, заболевание коронарных артерий, гиперлипидемия и курение. Невозможно определить, связаны ли эти события напрямую с использованием ингибиторов ФДЭ-5, с основными сосудистыми факторами риска у пациента или анатомическими дефектами, с комбинацией этих факторов или с другими факторами (см. «Меры предосторожности»).Нарушения зрения, включая потерю зрения (временную или стойкую), такие как дефект поля зрения, окклюзия вен сетчатки и снижение остроты зрения, также редко отмечались в постмаркетинговый период. Невозможно определить, связаны ли эти случаи напрямую с применением варденафила.НеврологическиеИмеются постмаркетинговые сообщения о судорогах, рецидивах припадков и преходящей глобальной амнезии, ассоциированных по времени с приемом варденафила.ОтологическиеСообщалось о случаях внезапного снижения или потери слуха, ассоциированных по времени с приемом ингибиторов ФДЭ-5, включая варденафил. В некоторых случаях сообщалось о медицинских состояниях и других факторах, которые также могли играть роль в развитии отологических нежелательных явлений. Во многих случаях информация о последующем медицинском наблюдении была ограничена. Невозможно определить, связаны ли эти зарегистрированные события напрямую с использованием варденафила, с основными факторами риска потери слуха пациента, комбинацией этих факторов или другими факторами.ВзаимодействиеОписанные ниже исследования взаимодействия проводились с использованием таблеток варденафила, покрытых пленочной оболочкой.Возможное ФДВ с варденафиломНитратыОдновременное применение варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и нитратов и донаторов оксида азота противопоказано. Варденафил в дозе 20 мг у здоровых добровольцев среднего возраста усиливает гипотензивное действие сублингвальных нитратов (0,4 мг) при применении их через 1 и 4 ч после приема варденафила и увеличиваетЧССпри приеме через 1, 4 и 8 ч после приема варденафила. Эти эффекты не наблюдались при приеме варденафила в дозе 20 мг за 24 ч до приема нитроглицерина. Потенцирование гипотензивного эффекта нитратов у пациентов сИБСне оценивалось, и сопутствующее использование варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и нитратов противопоказано (см. «Противопоказания», «Фармакология»,Влияние наАДиЧССпри одновременном приеме с нитратами).Альфа-адреноблокаторыПациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы, не следует начинать терапию варденафилом в форме таблеток, диспергируемых в полости рта. Пациенты, получавшие альфа-адреноблокаторы, которые ранее принимали таблетки варденафила, покрытые пленочной оболочкой, могут быть переведены на прием варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, по рекомендации лечащего врача. При одновременном применении ингибиторов ФДЭ-5 с альфа-адреноблокаторами следует соблюдать осторожность. Ингибиторы ФДЭ-5, в т.ч. варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и альфа-адреноблокаторы являются вазодилататорами, снижающимиАД. При комбинированном применении вазодилататоров можно ожидать аддитивного действия наАД. Были проведены клинико-фармакологические исследования сочетанного применения варденафила с алфузозином, теразозином или тамсулозином (см. «Фармакология»,Влияние наАДу нормотензивных мужчин после принудительного титрования альфа-адреноблокаторови «Меры предосторожности»).Антигипертензивные ЛСВарденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, может усиливать эффект сниженияАДгипотензивными ЛС. В клиническом фармакологическом исследовании у пациентов с эректильной дисфункцией однократные дозы варденафила 20 мг вызывали среднее максимальное снижениесАДв положении лежа на спине на 7 мм рт. ст. идАДна 8 мм рт. ст. (по сравнению с плацебо), что сопровождалось средним максимальным увеличениемЧССна 4 уд./мин. Максимальное снижениеАДбыло отмечено между 1 и 4 ч после приема варденафила. После многократного приема в течение 31 дня сходное влияние наАДнаблюдалось в 1-й и 31-й день.Алкоголь.При одновременном приеме с алкоголем (0,5 г/кг или примерно 40 мл абсолютного спирта для мужчины массой тела 70 кг) плазменные уровни алкоголя и варденафила не изменялись. Варденафил в дозе 20 мг не потенцировал гипотензивное действие алкоголя (0,5 г/кг) у здоровых добровольцев за период 4-часового наблюдения.Влияние других ЛС на варденафилИсследования in vitroИсследования на микросомах печени человека показали, что варденафил метаболизируется в основном при участии изоферментов CYP3A4/5 цитохрома P450 и в меньшей степени — CYP2C9. Ожидается, что ингибиторы этих ферментов будут снижать клиренс варденафила (см. «Меры предосторожности»).Исследования in vivoНе следует применять варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, с умеренными и сильными ингибиторами CYP3A4, такими как эритромицин, грейпфрутовый сок, кларитромицин, кетоконазол, итраконазол, индинавир, саквинавир, атазанавир, ритонавир, т.к. системная концентрация варденафила в их присутствии увеличивается (см. «Меры предосторожности»).Сильные ингибиторы CYP3A4Кетоконазол(200 мг 1 раз в день) вызывал 10-кратное увеличениеAUCи 4-кратное увеличениеCmaxварденафила при сочетанном применении здоровыми добровольцами 5 мг варденафила (см. «Меры предосторожности»).Индинавир(800 мг 3 раза в день) при совместном использовании с 10 мг варденафила приводил к 16-кратному увеличениюAUC, 7-кратному увеличениюCmaxи 2-кратному увеличению Т1/2варденафила (см. «Меры предосторожности»).Ритонавир(600 мг 2 раза в день) при совместном использовании с 5 мг варденафила приводил к 49-кратному повышениюAUCи 13-кратному повышениюCmaxварденафила. Взаимодействие является следствием блокирования печеночного метаболизма варденафила ритонавиром — ингибитором протеазыВИЧи сильным ингибитором CYP3A4, который также ингибирует CYP2C9 (см. «Меры предосторожности»).Умеренные ингибиторы CYP3A4Эритромицин(500 мг 3 раза в день) вызывал 4-кратное увеличениеAUCи 3-кратное увеличениеCmaxварденафила при совместном приеме с 5 мг варденафила здоровыми добровольцами (см. «Меры предосторожности»).Другие взаимодействияНе наблюдалось ФКВ варденафила и таких ЛС, как глибенкламид, варфарин (варденафил не оказывал эффекта наПВи другие фармакодинамические параметры варфарина), дигоксин, антациды, содержащие магния и алюминия гидроксид, ранитидин.Циметидин(400 мг 2 раза в день) не оказывал влияния на биодоступность (AUC) иCmaxварденафила при одновременном приеме с 20 мг варденафила здоровыми добровольцами.Влияние варденафила на другие ЛСИсследования in vitroВарденафил и его метаболиты не оказывают влияния на CYP1A2, CYP2A6 и CYP2E1 (Ki>100 мкМ). Обнаружен слабый ингибирующий эффект по отношению к другим изоформам (CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4), но значения Kiпревышают концентрации варденафила в плазме после его приема. Наиболее выраженная ингибирующая активность наблюдалась у метаболита варденафила — М1 — по отношению к CYP3A4: Ki=1,4 мкМ, что в 20 раз превышаетCmaxМ1 после приема 80 мг варденафила.Исследования in vivoНифедипинВарденафил 20 мг (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) при совместном применении с нифедипином замедленного высвобождения (30 или 60 мг 1 раз в день) не оказывал влияния на соответственныеAUCиCmaxнифедипина, который метаболизируется посредством CYP3A4. При совместном приеме нифедипин не изменял плазменный уровень варденафила.При совместном применении варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и нифедипина замедленного высвобождения в дозе 30 или 60 мг 1 раз в день у пациентов, гипертензия которых контролировалась нифедипином, происходило среднее дополнительное снижение сАД/дАД в положении лежа на спине на 3/4 мм рт. ст. (возрастная группа от 65 до 69 лет) и 5/5 мм рт. ст. (возрастная группа от 70 до 80 лет) по сравнению с плацебо.Ритонавир и индинавирПри совместном приеме 5 мг варденафила и 600 мг ритонавира 2 раза в деньCmaxиAUCритонавира были снижены примерно на 20%. При совместном приеме 10 мг варденафила (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) и 800 мг индинавира 3 раза в деньCmaxиAUCиндинавира были уменьшены на 40 и 30% соответственно.Ацетилсалициловая кислотаВарденафил (10 или 20 мг) не потенцирует увеличение времени кровотечения, вызываемого ацетилсалициловой кислотой (2 табл. по 81 мг).Другие взаимодействияВарденафил не оказывал влияния на фармакодинамику глибенкламида (влияние на концентрации глюкозы и инсулина) и варфарина (влияние наПВи другие фармакодинамические параметры).ПередозировкаМаксимальная доза варденафила, по которой имеются данные для человека, составляет разовую дозу 120 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, при приеме здоровыми добровольцами мужского пола.Симптомы:у большинства из добровольцев отмечались обратимая боль в спине/миалгия и/или нарушение зрения. Разовые дозы до 80 мг варденафила и многократные дозы до 40 мг варденафила, применяемые 1 раз в день в течение 4 нед, переносились без серьезных побочных эффектов.При приеме 40 мг варденафила 2 раза в день отмечались случаи сильной боли в спине. Не было выявлено мышечной или неврологической токсичности.Лечение:поддерживающая терапия. Не ожидается, что почечный диализ окажется эффективным вследствие увеличения клиренса, т.к. варденафил характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови и не выводится в значимых количествах с мочой.Меры предосторожностиОценка эректильной дисфункции должна включать медицинское обследование, определение потенциальных первопричин и назначение соответствующего лечения.До назначения варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, важно обратить внимание на следующее.Сердечно-сосудистые эффектыОбщее. Поскольку сексуальная активность связана с определенной степенью кардиального риска, перед назначением варденафила необходимо оценить состояниеСССпациента. У мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при которых сексуальная активность не рекомендована, лечение эректильной дисфункции, в т.ч. с использованием варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, как правило, проводить не следует.Нет контролируемых клинических данных о безопасности и эффективности варденафила у пациентов со следующими состояниями (и поэтому его использование не рекомендуется до получения дополнительной информации): нестабильная стенокардия; артериальная гипотензия (сАД в состоянии покоя <90 мм рт. ст.); неконтролируемая артериальная гипертензия (>170/110 мм рт. ст.); недавно перенесенный инсульт, жизнеугрожающая аритмия или инфаркт миокарда (в течение последних 6 мес); тяжелая сердечная недостаточность.Обструкция выносящего тракта левого желудочка. При обструкции выносящего тракта левого желудочка (например аортальный стеноз и идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз) следует учитывать, что пациенты могут быть чувствительны к действию вазодилататоров, включая ингибиторы ФДЭ-5.Влияние на АД. Варденафил обладает системными сосудорасширяющими свойствами, что приводит к временному снижениюАДв положении лежа на спине у здоровых добровольцев (максимальное снижениесАДна 7 мм рт. ст. идАДна 8 мм рт. ст.). Хотя обычно ожидается, что это не будет иметь серьезных последствий для большинства пациентов, перед назначением варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, врачи должны тщательно оценить, могут ли такие сосудорасширяющие эффекты оказать неблагоприятное воздействие на их пациентов с основным сердечно-сосудистым заболеванием.Возможное взаимодействие с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4При одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 (такими как ритонавир, индинавир, кетоконазол) или умеренными ингибиторами CYP3A4 (такими как эритромицин) повышается концентрация варденафила в плазме. Не следует применять варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (см. «Взаимодействие»).Риск развития приапизмаИмеются редкие сообщения о возникновении эрекции, продолжающейся более 4 ч, и приапизма (болезненная эрекция, длящаяся более 6 ч) при использовании соединений этого класса, включая варденафил. В случае возникновения эрекции, длящейся более 4 ч, пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Несвоевременное лечение приапизма может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой потере потенции.Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, следует применять с осторожностью пациентам с анатомической деформацией полового члена (например, ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) или пациентам с состояниями, которые могут предрасполагать к приапизму (например,СКА, множественная миелома или лейкемия).Влияние на зрениеНеобходимо прекратить прием любого ингибитора ФДЭ-5, включая варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и обратиться за медицинской помощью в случае внезапной потери зрения на один или оба глаза. Такое событие может быть признакомNAION, редкого состояния и причины ухудшения зрения, включая стойкую потерю зрения, о которой редко сообщалось в постмаркетинговый период в связи с использованием всех ингибиторов ФДЭ-5. Согласно опубликованной литературе, ежегодная заболеваемостьNAIONсоставляет 2,5–11,8 случая на 100000 у мужчин в возрасте ≥50 лет.В наблюдательном исследовании оценивали, было ли недавнее применение ингибиторов ФДЭ-5 как класса связано с острым началомNAION. Результаты показывают, что риск развитияNAIONувеличивается примерно в 2 раза в течение 5 периодов полураспада при применении ингибитора ФДЭ-5. Из этой информации невозможно определить, связаны ли эти события напрямую с использованием ингибиторов ФДЭ-5 или с другими факторами (см. «Побочные действия»).Врачам следует рассматривать вопрос о том, может ли применение ингибиторов ФДЭ-5 неблагоприятно повлиять на пациентов с имеющимися факторами риска развитияNAION. Пациенты, у которых уже наблюдаласьNAION, подвергаются повышенному риску рецидиваNAION. Таким образом, ингибиторы ФДЭ-5, в т.ч. варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, следует назначать таким пациентам с осторожностью и только тогда, когда ожидаемая польза перевешивает риски. Лица с «заполненным» диском зрительного нерва также считаются подверженными большему риску развитияNAIONпо сравнению с наблюдающимся в популяции в целом, однако недостаточно доказательств для поддержки скрининга потенциальных пользователей ингибиторов ФДЭ-5, включая варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, на предмет редкого состояния.Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, не оценивали у пациентов с известными наследственными дегенеративными заболеваниями сетчатки, включая пигментный ретинит, поэтому его использование у этих пациентов не рекомендуется до тех пор, пока не будет получена дополнительная информация.Внезапная потеря слухаВрач должен посоветовать пациенту прекратить прием всех ингибиторов ФДЭ-5, включая варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и немедленно обратиться за медицинской помощью в случае внезапного снижения или потери слуха. Эти события, которые могут сопровождаться шумом в ушах и головокружением, были зарегистрированы во временнoй связи с приемом ингибиторов ФДЭ-5, включая варденафил. Невозможно определить, связаны ли эти события напрямую с использованием ингибиторов ФДЭ-5 или с другими факторами (см. «Побочные действия»).Альфа-адреноблокаторыПациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы, не следует начинать терапию варденафилом в форме таблеток, диспергируемых в полости рта. Пациенты, получавшие альфа-адреноблокаторы, которые ранее принимали таблетки варденафила, покрытые пленочной оболочкой, могут быть переведены на прием варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, по рекомендации врача. При одновременном применении ингибиторов ФДЭ-5 с альфа-адреноблокаторами следует соблюдать осторожность. Ингибиторы ФДЭ-5, включая варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и альфа-адреноблокаторы являются вазодилататорами, снижающимиАД. При их сочетанном применении можно ожидать аддитивного эффекта наАД. У некоторых пациентов одновременное применение этих двух классов препаратов может значительно снизитьАД, что приводит к симптоматической гипотензии (например, обморок) (см. «Взаимодействие» и «Фармакология»,Влияние наАДу пациентов, получающих постоянное лечение альфа-адреноблокаторами). Следует учитывать следующее:- пациенты должны быть гемодинамически стабильны при терапии альфа-адреноблокаторами до начала приема ингибитора ФДЭ-5. Пациенты, у которых наблюдается нестабильность гемодинамики при терапии альфа-адреноблокаторами, имеют повышенный риск развития симптоматической гипотензии при одновременном применении ингибиторов ФДЭ-5;- у пациентов, у которых показатели гемодинамики стабильны при терапии альфа-адреноблокаторами, прием ингибиторов ФДЭ-5 следует начинать с минимальной рекомендуемой начальной дозы. У пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, не следует начинать терапию варденафилом в форме таблеток, диспергируемых в полости рта. У этих пациентов в качестве начальной терапии следует использовать наименьшие дозы варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой;- у пациентов, которые уже принимают оптимальную дозу ингибитора ФДЭ-5, терапию альфа-адреноблокаторами следует начинать с минимальной рекомендуемой дозы. Поэтапное увеличение дозы альфа-адреноблокатора может быть ассоциировано с дальнейшим снижениемАДу пациентов, принимающих ингибитор ФДЭ-5;- на безопасность сочетанного применения ингибиторов ФДЭ-5 и альфа-адреноблокаторов могут влиять другие переменные, в т.ч. уменьшение внутрисосудистого объема и другие антигипертензивные ЛС.Врожденная или приобретенная пролонгация интервала QTВ исследовании влияния варденафила на интервалQTу 59 здоровых мужчин терапевтические дозы варденафила (10 мг) и дозы, превышающие терапевтические (80 мг), и активный контроль — моксифлоксацин (400 мг) приводили к сходному повышению интервала QTc. Постмаркетинговое исследование, оценивающее эффект сочетания варденафила с другим ЛС с сопоставимым эффектом на интервалQT, показало аддитивный эффект наQTпо сравнению с каждым ЛС по отдельности (см. «Фармакология»,Влияние на электрофизиологию сердца). Эти наблюдения следует учитывать при принятии решения о назначении варденафила пациентам с врожденным удлинением интервалаQTи пациентам, которые принимают ЛС, удлиняющие интервалQT.Пациентам, принимающим антиаритмики IA класса (например хинидин, прокаинамид) или III класса (например, амиодарон, соталол), и пациентам с врожденным удлинением интервалаQTследует избегать приема варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта.Нарушение функции печениНе следует применять варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, у пациентов с умеренной(Child-Pugh B)или тяжелой(Child-Pugh С)печеночной недостаточностью.У добровольцев с легкой печеночной недостаточностью (Child-PughA)CmaxиAUCпосле приема 10 мг варденафила (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) были увеличены на 22 и 17% соответственно по сравнению со здоровыми контрольными субъектами. Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, можно применять у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени. У добровольцев с умеренной печеночной недостаточностью(Child-Pugh B)после приема 10 мг варденафила (таблетки, покрытые пленочной оболочкой)CmaxиAUCбыли повышены на 130 и 160% соответственно в сравнении с таковыми у пациентов контрольной группы.Варденафил не оценивали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-PughС).Нарушение функции почекНе следует применять варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, у пациентов, которым требуется проведение гемодиализа, т.к. фармакокинетика варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, у этой группы пациентов не оценивалась.У добровольцев с легким нарушением функции почек (Cl креатинина 50–80 мл/мин) фармакокинетика таблеток варденафила 20 мг, покрытых пленочной оболочкой, была аналогична таковой в контрольной группе с нормальной функцией почек. В группах пациентов с умеренной (Cl креатинина 30–80 мл/мин) или тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) почечной недостаточностьюAUCварденафила увеличивалась на 20–30% в сравнении с этим параметром в контрольной группе с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин). Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, можно применять у пациентов с легкой, средней или тяжелой почечной недостаточностью.Сочетание с другими методами лечения эректильной дисфункцииБезопасность и эффективность варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, в сочетании с другими методами лечения эректильной дисфункции не изучалась, поэтому использование таких комбинаций не рекомендуется.Влияние на кровотечениеВарденафил в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозах до 20 мг не увеличивает время кровотечения. Нет клинических доказательств какой-либо аддитивной пролонгации времени кровотечения при одновременном приеме с ацетилсалициловой кислотой. Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, не применяли у пациентов с нарушениями свертываемости крови или с активной пептической язвой, поэтому при его использовании у этих групп пациентов необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск.Заболевания, передаваемые половым путемИспользование варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, не обеспечивает защиты от заболеваний, передающихся половым путем. Следует рассмотреть возможность консультирования пациентов по поводу защитных мер, необходимых для защиты от заболеваний, передаваемых половым путем, включаяВИЧ.Применение в педиатрииВарденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, не показан для использования в педиатрической практике. Безопасность и эффективность у детей не установлены.Применение в гериатрииAUC иCmaxварденафила у мужчин ≥65 лет, принимающих варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, были увеличены на 39 и 21% соответственно по сравнению с пациентами в возрасте ≤45 лет. В плацебо-контролируемых клинических испытаниях не наблюдалось общих различий в безопасности или эффективности у пациентов ≥65 лет и <65 лет.Описание провереноЛобанова Елена Георгиевна(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)Опыт работы: более 31 лет
