Хранение
Хранить в недоступном для детей месте.Срок годности2 года.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.Источники информацииОбобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.Фармакологическая группаДругие нейротропные средстваХарактеристикаДиметиловый эфир фумаровой кислоты: бесцветные кристаллы с молярной массой 144,13 г/моль.ФармакологияФармакодинамикаМеханизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе не до конца изучен. В доклинических исследованиях было показано, что действие диметилфумарата в основном обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2 (Nrf2). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены (например NQO1 (NAD(P)H-дегидрогеназа, хинон 1).Влияние на иммунную системуДиметилфумарат оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Также показано, что диметилфумарат и его основной метаболит, монометилфумарат, существенно снижают иммунную клеточную активность и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на индуцируемую воспалительную реакцию. У пациентов с псориазом диметилфумарат оказывает влияние на фенотип лимфоцитов за счет снижения образования провоспалительных цитокинов (ТH1, TH17) и повышения продукции противовоспалительных цитокинов (ТH2). Терапевтическая активность диметилфумарата подтверждена при моделировании воспаления и нейровоспалительной травмы. В течение первого года применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови в среднем на 30% от исходного значения с последующей его стабилизацией.Влияние на СССОднократный прием диметилфумарата в дозе 240 или 360 мг не изменяет продолжительность интервалаQTc.Клиническая эффективностьЭффективность и безопасность диметилфумарата была подтверждена в ходе двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых двухлетних исследований (исследование 1,DEFINE, и исследование 2,CONFIRM) с участием соответственно 1234 и 1417 пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС). Пациенты с прогрессирующими формами заболевания не были включены в эти исследования.Основные усредненные характеристики пациентов, участвовавших в исследовании 1, были следующими: возраст — 39 лет; продолжительность заболевания — 7 лет; сумма баллов по расширенной шкале оценки инвалидизацни (РШОИ) — 2. Кроме того, у 16% пациентов сумма баллов по РШОИ была >3,5; у 28% пациентов зарегистрировано ≥2 рецидивов за предыдущий год, а 42% пациентов получали другую общепринятую для рассеянного склероза терапию. У 36% пациентов в подгруппе с дополнительной оценкой результатовМРТотмечали по крайней мере одно поражение, накапливающее гадолиний (Gd+). В среднем количество Gd+-очагов составляло 1,4.В качестве первичной конечной точки в исследовании 1 была выбрана доля пациентов с рецидивом заболевания через 2 года терапии. Вторичные конечные точки включали количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов, количество Gd+-очагов, ежегодная частота рецидивов и время до подтвержденного стойкого (в течение 12 нед) прогрессирования инвалидизации. В исследовании 1 диметилфумарат продемонстрировал клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении всех первичных и вторичных конечных точек. Доля пациентов, у которых отмечали рецидив заболевания на фоне применения диметилфумарата и плацебо составляла соответственно 0,27 и 0,461 (снижение риска на 49%, р<0,0001). Ежегодная частота рецидивов у пациентов в группе диметилфумарата и плацебо была соответственно 0,172 и 0,364 (относительное снижение на 53%, р<0,0001). Доля пациентов с подтвержденной прогрессирующей инвалидизацией была определена соответственно как 0,164 и 0,271 (снижение риска на 38%, р=0,005). Число новых или впервые увеличившихся Т2-очагов за 2 года лечения составляло 3,2 у пациентов на фоне применения диметилфумарата и 16,5 — в группе плацебо (снижение риска на 85%, р<0,0001), а количество Gd+-очагов было соответственно 0,1 и 1,8 (снижение относительного риска на 90%, р<0,0001).Дизайн исследования 2 отличался от дизайна исследования 1 тем, что врач/исследователь, оценивавший эффективность применения диметилфумарата, не знал, каким методом проводилось лечение, а также наличием третьей группы пациентов, получавших ЛС сравнения на основе глатирамера ацетата (ГА). Усредненные исходные характеристики пациентов в исследовании 2 были следующими: возраст — 37 лет; длительность заболевания — 6 лет; сумма баллов по РШОИ — 2,5. Кроме того, у 17% пациентов сумма баллов по РШОИ была >3,5, у 32% пациентов было зарегистрировано ≥2 рецидивов за предыдущий год, а 30% пациентов получали другую общепринятую для рассеянного склероза терапию. Первичной конечной точкой в исследовании 2 была ежегодная частота рецидивов в течение 2 лет. В качестве вторичных конечных точек были выбраны количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов, количество T1-гипоинтенсивных очагов, относительное число рецидивов и время до подтвержденного стойкого (в течение 12 нед) прогрессирования инвалидизации.Применение диметилфумарата продемонстрировало клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении первичной и большинства вторичных конечных точек в исследовании 2. Ежегодная частота рецидивов составила 0,224 в группе пациентов, получавших диметилфумарат, 0,401 — в группе плацебо (снижение риска на 44%, р<0,0001) и 0,286 — в группе пациентов, получавших ГА. Доля пациентов с рецидивами заболевания составила 0,291 в группе диметилфумарата, 0,41 — в группе плацебо (относительное снижение риска на 34%, р<0,0001) и 0,321 — в группе ГА. Доля пациентов с подтвержденной прогрессирующей инвалидизацией была определена как 0,128 в группе диметилфумарата, 0,169 в группе плацебо (относительное снижение риска на 21%, р=0,25) и 0,156 в группе ГА. Количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов за два года лечения составило 5,7 в группе получавших диметилфумарат, 19,9 в группе получавших плацебо (относительное снижение на 71%, р<0,0001) и 9,6 в группе получавших ГА, а количество Gd+-очагов соответственно 0,5; 2 (относительное снижение рисков 74%, р<0,0001) и 0,7.Клиническая эффективность у пациентов с высокой активностью заболеванияВ подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания была продемонстрирована стабильная клиническая эффективность диметилфумарата в отношении снижения количества рецидивов заболевания, тогда как влияние на период времени до наступления трехмесячного устойчивого прогрессирования инвалидизации четко не установлено.ФармакокинетикаФармакокинетику диметилфумарата изучали у пациентов с рассеянным склерозом и здоровых добровольцев. Диметилфумарат после приема внутрь подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераз и превращается в основной метаболит — монометилфумарат — который также обладает фармакологической активностью. В связи с тем, что диметилфумарат не определяется в плазме крови после приема внутрь, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита — монометилфумарата.ВсасываниеТmaxмонометилфумарата составляет 2–2,5 ч. Так как диметилфумарат в исследованиях применяется в виде кишечнорастворимых капсул, всасывание происходит только после эвакуации из желудка (обычно менее чем через 1 час). После приема диметилфумарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки во время приема пищи у пациентов с рассеянным склерозом медиана Сmaxсоставляет 1,72 мг/л, а общая экспозиция (AUC) — 8,02 мг·ч/л. В целом, СmaxиAUCповышаются примерно пропорционально принятой дозе в диапазоне изученных доз (от 120 до 360 мг). Прием пациентами с рассеянным склерозом двух доз диметилфумарата 240 мг с интервалом 4 ч в рамках трехразового приема в сутки сопровождается минимальной кумуляцией монометилфумарата в крови и не оказывает влияние на профиль безопасности (увеличение медианы Сmaxсоставляет 12% по сравнению с этим показателем при приеме диметилфумарата 2 раза в сутки — 1,72 и 1,93 мг/л соответственно при двуx- и трехкратном приеме).Применение диметилфумарата во время приема пищи не влияет на концентрацию монометилфумарата в крови. Тем не менее прием во время еды может улучшить переносимость лечения с учетом возможности развития таких нежелательных явлений, как приливы крови или нарушения со стороныЖКТ(см. «Побочные действия»).РаспределениеКажущийсяVdмонометилфумарата после приема внутрь в дозе 240 мг варьирует от 60 до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека находится в диапазоне 27–40%.МетаболизмУ человека метаболизм диметилфумарата в значительной мере происходит под воздействием эстеразЖКТ, крови и тканей организма; менее 0,1% диметилфумарата выводится в неизмененном виде с мочой. Затем метаболизм диметелфумарата продолжается с участием цикла трикарбоновых кислот без вовлечения изоферментов системы цитохрома Р450. При однократном приеме 240 мг меченного изотопом диметилфумарата глюкоза была определена в плазме крови человека в качестве основного метаболита. Другими циркулирующими в крови метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Последующий метаболизм фумаровой кислоты происходит с участием цикла трикарбоновых кислот, а выделение СО2с дыханием является основным путем выведения.ВыведениеВыдыхание СО2является основным путем выведения диметилфумарата; с дыханием выводится примерно 60% принятой дозы. Выведение почками и кишечником является вторичным путем элиминации и составляет 15,5 и 0,9% введенной дозы соответственно.Т1/2монометилфумарата — короткий (»1 ч), и через 24 ч в крови большинства пациентов не обнаруживается монометилфумарат. При многократном приеме диметелфумарата в терапевтических дозах не наблюдается кумуляции ди- или монометилфумарата.ЛинейностьКонцентрация диметилфумарата увеличивается примерно пропорционально дозе в диапазоне от 120 до 360 мг как при однократном, так и многократном приеме.Особые группы пациентовМасса тела.Согласно результатам дисперсионного анализа(ANOVA)масса тела пациентов является основной ковариантой экспозиции (Cmaxи AUC) у пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС). Однако она не влияет на параметры эффективности и безопасности, оцениваемые в ходе клинических исследований.Пол и возраст.Не оказывают клинически значимое влияние на параметры фармакокинетики.Пожилой возраст.У пациентов в возрасте 65 лет и старше не проводилось исследований фармакокинетики.Дети.Не проводилось исследований фармакокинетики у пациентов до 18 лет.Почечная недостаточность.В связи с тем, что почки являются вторичным путем выведения диметилфумарата (менее 16% от принятой дозы), оценка параметров фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась.Печеночная недостаточность.В связи с тем, что диметилфумарат и монометилфумарат подвергаются метаболизму с участием ферментов печени, но без вовлечения системы цитохрома Р450, оценка параметров фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилась.Результаты доклинической оценки безопасностиПобочные реакции, описанные в представленных ниже разделах, не были отмечены в клинических исследованиях, но были зарегистрированы в исследованиях на животных при уровнях экспозиции, сопоставимых с клинической экспозицией.МутагенностьРезультаты стандартной серии тестовin vitroиin vivo(тест Эймса, тест хромосомных аберраций в клетках млекопитающих) для диметилфумарата и монометилфумарата были отрицательными. Результат микроядерного тестаin vivoна крысах для диметилфумарата был отрицательный.КанцерогенностьИсследования канцерогенности диметилфумарата на крысах и мышах длились до 2 лет. Мыши получали диметилфумарат внутрь в дозах до 400 мг/кг/день, крысы — до 150 мг/кг/день. У мышей участились случаи развития карциномы почечных канальцев при применении дозы 75 мг/кг/день, обеспечивающей экспозицию (AUC), эквивалентную терапевтической. У крыс частота случаев развития карциномы почечных канальцев увеличилась при применении дозы 100 мг/кг/день, что приблизительно в 3 раза выше рекомендуемой терапевтической. Применимость приведенных данных для человека неизвестна.Частота появления плоскоклеточной папилломы и карциномы переднего отдела желудка увеличивалась у мышей при экспозиции эквивалентной, а у крыс меньшей, чем терапевтическая (на основе AUC).ТоксикологияДоклинические исследования на грызунах, кроликах и обезьянах проведены с введением суспензии диметилфумарата (диметилфумарат в 0,8 % гидроксипропилметилцеллюлозе) перорально через зонд. Длительное исследование на собаках проведено с пероральным применением капсул диметилфумарата.После повторного перорального введения диметилфумарата мышам, крысам, собакам и обезьянам были отмечены изменения в почках. У всех видов животных выявлена регенерация эпителия почечных канальцев, предполагающая наличие повреждения. При пожизненном применении диметилфумарата (двухлетнее исследование) наблюдалась гиперплазия почечных канальцев у крыс. У собак и обезьян отмечена кортикальная атрофия; точечный некроз и интерстициальный фиброз наблюдались у обезьян, получавших диметилфумарат внутрь ежедневно в течение 12 мес, в дозе, в 6 раз превышающей рекомендованную, рассчитанную на основеAUC. Значимость данных наблюдений для человека неизвестна.У крыс и собак была отмечена дегенерация эпителия семенных канальцев яичек. Данные изменения обнаружены при применении доз, близких к терапевтическим, у крыс и в 6 раз превышающих терапевтические (на основе AUC) — у собак. Применимость данных результатов для человека неизвестна.В переднем отделе желудка мышей и крыс была выявлена гиперплазия и гиперкератоз плоского эпителия, воспаление, а при длительности исследования более 3 мес — плоскоклеточная папиллома и карцинома. Строение желудка грызунов не соответствует строению желудка человека.Репродуктивная токсичностьПероральное применение диметилфумарата в дозах до 375 мг/кг/день (по меньшей мере в 2 раза выше терапевтической) у самцов крыс до и в период спаривания не оказало влияние на фертильность. Пероральное применение диметилфумарата у самок крыс в дозах до 250 мк/кг/день до и в период спаривания, продолжающееся до 7-го дня гестации, привело к снижению числа эстральных циклов за 14 дней, а также к увеличению числа животных с удлиненным диэструсом в группе, получавшей самую высокую из изучаемых доз (в 11 раз выше терапевтической). Тем не менее, данные изменения не повлияли на фертильность и число полноценных эмбрионов.Диметилфумарат проникает через плацентарный барьер в кровь эмбрионов у крыс и кроликов, соотношение концентрации в крови плода и самки равно 0,48–0,64 и 0,1 соответственно. Не было выявлено новообразований у крыс и кроликов при применении диметилфумарата в любых дозах. Пероральное введение диметилфумарата беременным крысам в период органогенеза в дозах до 250 мг/кг/день привело к появлению побочных эффектов у самки (доза в 4 раза выше терапевтической), снижению веса плода и задержке оссификации плюсневых костей и фаланг задних конечностей (доза в 11 раз выше терапевтической). Снижение веса плода и задержка оссификации были расценены как вторичное проявление токсического влияния на организм самки (снижение веса тела и потребления корма).Пероральное введение диметилфумарата в дозах до 150 мг/кг/день беременным кроликам в период органогенеза не оказало влияние на эмбриофетальное развитие. Вес тела самки снижался при применении дозы в 7 раз выше терапевтической, число выкидышей увеличилось при применении дозы в 16 раз выше терапевтической.Пероральное введение диметилфумарата в дозах до 250 мг/кг/день крысам во время беременности и лактации привело к снижению веса тела потомства генерации F1. Замедление полового созревания самцов генерации F1 наблюдалось при применении дозы в 11 раз выше терапевтической. Изменений фертильности потомства генерации F1 отмечено не было. Снижение веса тела потомства было расценено как вторичный эффект по отношению к токсическому влиянию диметилфумарата на организм самки.Показания к применениюЛечение взрослых пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом.ПротивопоказанияПовышенная чувствительность к ди- и/или монометилфумарату; возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных).Ограничения к применениюИсходно низкое общее количество лимфоцитов крови (<0,5·109/л); тяжелое нарушение функции почек (Cl креатинииа <30 мл/мин/1,73 м2— отсутствие клинических данных); тяжелое нарушение функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью — отсутствие клинических данных); одновременное применение противоопухолевых и иммуносупрессивных ЛС; заболеванияЖКТв стадии выраженного обострения; беременность; период грудного вскармливания (в связи с ограниченными данными).Применение при беременности и кормлении грудьюДанные о применении диметилфумарата у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных было показано токсическое действие на репродуктивную систему. Не рекомендуется применять диметилфумарат при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих надежные методы контрацепции. Диметилфумарат можно назначать во время беременности только в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.Неизвестно, проникает ли диметилфумарат или его метаболиты в грудное молоко человека, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных детей и младенцев. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии должно быть принято после тщательной оценки соотношения пользы для матери и риска для ребенка.Данные о влиянии диметилфумарата на фертильность человека отсутствуют. Результаты доклинических исследований не выявили повышенного риска снижения фертильности на фоне его применения.Способ применения и дозыРекламаВнимание!Информация исключительно для работников здравоохранения.Являетесь ли Вы специалистом здравоохранения?ДаНетВнутрь.Начальная доза составляет 120 мг 2 раза в день. Через 7 дней дозу рекомендуется увеличить до 240 мг 2 раза в день.Побочные действияУ пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, наиболее часто (у ≥10% пациентов) отмечались такие нежелательные реакции (НР), как приливы крови и НP со стороныЖКТ(в т.ч. диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). Приливы крови и НР со стороныЖКТчаще развиваются в начале терапии (в основном в течение первого месяца). У пациентов, у которых развиваются подобные симптомы, приливы крови и желудочно-кишечные явления могут периодически возникать и в течение всего периода лечения. Наиболее часто причиной отмены диметилфумарата (у >1% пациентов) были приливы крови (3%) и НР со стороныЖКТ(4%).НР представлены в соответствии с поражением органов и систем органов(MedDRA)и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).Инфекционные и паразитарные заболевания:часто — гастроэнтерит.Со стороны крови и лимфатической системы:часто — лейкопения, лимфопения.Со стороны иммунной системы:нечасто — гиперчувствительность.Со стороны нервной системы:часто — ощущение жжения.Со стороны сосудов:очень часто — приливы крови; часто — ощущение жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением.Со стороны ЖКТ:очень часто — диарея, тошнота, боль в верхних отделах живота, боль в животе; часто — рвота, диспепсия, гастрит, желудочно-кишечное расстройство.Со стороны кожи и подкожных тканей:часто — зуд, сыпь, эритема.Со стороны почек и мочевыводящих путей:часто — протеинурия.Общие расстройства и нарушения в месте введения:часто — ощущение жара.Лабораторные и инструментальные данные:очень часто — кетонурия; часто — альбуминурия, повышение активности ACT,АЛТ.Дополнительная информацияПриливы кровиПриливы описываются пациентами как ощущение прилива крови к коже или жара, но могут включать и другие проявления (например ощущение тепла, покраснения, покалывания, жжения). В ходе плацебо-контролируемых исследований отмечалось увеличение частоты возникновения эпизодов приливов крови (34% по сравнению с 4%) и ощущения жара (7% по сравнению с 2%) у пациентов, получавших диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В большинстве случаев интенсивность приливов отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Случаи тяжелого течения приливов, которые проявлялись распространенной эритемой, кожной сыпью и/или зудом кожи, наблюдались менее чем у 1% пациентов, принимавших диметилфумарат.НР со стороны ЖКТУ пациентов, получающих фумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, частота НР со стороныЖКТбыла выше (например диарея (14% по сравнению с 10%), тошнота (12% по сравнению с 9%), боль в верхних отделах живота (10% по сравнению с 6%), боль в животе (9% по сравнению с 4%), рвота (8% по сравнению с 5%) и диспепсия (5% по сравнению с 3%). В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороныЖКТотмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Тяжелые НР со стороныЖКТ, в т.ч. гастроэнтерит и гастрит, наблюдались в 1% случае у пациентов, принимавших диметилфумарат.Активность печеночных трансаминазВ ходе плацебо-контролируемых исследований наблюдались случаи повышения активности печеночных трансаминаз. У большинства пациентов активность печеночных трансаминаз не превышалаВГНданных показателей более чем в 3 раза. Повышение активности печеночных трансаминаз у пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, наблюдалось преимущественно в течение первых 6 мес терапии. Повышение активности AЛT иАСТв 3 и более раз относительноВГНотмечены соответственно у 5 и 2% пациентов, получавших плацебо, и у 6 и 2% пациентов, получавших диметилфумарат. Случаев одновременного повышения активности печеночных трансаминаз в 3 и более раз и общего билирубина в 2 и более раз относительноВГНне наблюдалось. Повышение активности печеночных трансаминаз послужило причиной отмены терапии менее чем у 1% пациентов как в группе пациентов, принимавших диметилфумарат, так и плацебо.НР со стороны почек и мочевыводящих путейПротеинурия наблюдалась чаще у пациентов, принимавших препарат диметилфумарат (9%), по сравнению с плацебо (7%). Общая частота НP со стороны почек и мочевыводящих путей не отличалась у пациентов, получавших диметилфумарат или плацебо. Случаев тяжелой почечной недостаточности не зарегистрировано. Доля пациентов с протеинурией (1+ и выше) была сопоставима на фоне применения диметилфумарата (43%) и плацебо (40%). Как правило, выраженность протеинурии не нарастала. По сравнению с группой плацебо, у пациентов, получавших диметилфумарат,СКФповышалась, в т.ч. у пациентов, у которых протеинурия составляла ≥1+ при 2 последовательных исследованиях.НР со стороны крови и лимфатической системыУ большинства пациентов (>98%) не было выявлено отклонений общего числа лимфоцитов в крови до применения диметилфумарата в рамках плацебо-контролируемых исследований. После начала лечения диметилфумаратом отмечено снижение общего числа лимфоцитов в течение первого года с последующей их стабилизацией. В среднем общее число лимфоцитов снижалось примерно на 30% от исходного значения. При этом медиана и среднее число лимфоцитов оставались в пределах нормы. Общее число лимфоцитов <0,5·109/л наблюдалось менее чем у 1% пациентов, получавших плацебо, и у 6% — получавших диметилфумарат. Количество лимфоцитов <0,2·109/л отмечено у 1 пациента, принимавшего диметилфумарат, но не наблюдалось в группе плацебо. В клинических исследованиях, как контролируемых, так и неконтролируемых, у 2% пациентов снизилось число лимфоцитов до значений <0,5·109/л на период длительностью не менее 6 мес. У большинства из этих пациентов снижение числа лимфоцитов оставалось на том же уровне при продолжении терапии. У пациентов, принимавших диметилфумарат или плацебо, частота инфекционных заболеваний не отличалась и составляла соответственно 60 и 58%, в т.ч. и тяжелых — 2 и 2%. Не наблюдалось более частого развития инфекционных заболеваний, в т.ч. серьезных, у пациентов с количеством лимфоцитов <0,8·109/л или <0,5·109/л. Отмечен случай прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) на фоне выраженной и длительной лимфопении. В первые 2 мес терапии у пациентов отмечалась транзиторная эозинофилия.Другие изменения лабораторных показателейВ ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов, которые получали диметилфумарат, кетонурия (1+ и выше) определялись чаще (45%), чем в группе плацебо (10%). Клиническая значимость данного наблюдения не определена.Концентрация 1,25-дигидроксивитамина D в крови снижалась у пациентов, принимавших диметилфумарат или плацебо, соответственно в среднем на 25 и 15% от исходного значения через 2 года лечения, а концентрация паратгормона повышалась соответственно в среднем на 29 и 15%. Средние значения обоих показателей оставались в пределах нормы.ВзаимодействиеНе проводилось исследований диметилфумарата в комбинации с противоопухолевыми или иммуносупрессивными ЛС, поэтому при одновременном применении следует проявлять осторожность. Сопутствующее кратковременное в/в применениеГКСдля профилактики рецидивов рассеянного склероза в ходе клинических исследований диметилфумарата не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций.Применение вакцин в период лечения диметилфумаратом не изучалось. Сведения о возможном снижении эффективности каких-либо вакцин на фоне применения диметилфумарата отсутствуют. Живые вакцины могут повышать риск инфекционных заболеваний, поэтому не должны применяться у пациентов, получающих диметилфумарат, за исключением случаев, когда потенциальная польза вакцинации превышает риск ее проведения.Во время терапии диметилфумаратом следует избегать одновременного применения других производных фумаровой кислоты (как для местного, так и системного применения).Перед попаданием в системный кровоток диметилфумарат метаболизируется в организме человека при участии эстераз. Далее в метаболизме участвуют ферменты цикла трикарбоновых кислот без участия изоферментов системы цитохрома Р450. В исследованияхin vitroне было выявлено потенциального риска ингибирования и индукции изоферментов системы цитохрома Р450, так же как при оценке влияния Р-gp и изучении связывания диметилфумарата и монометилфумарата (основной метаболит диметилфумарата) с белками плазмы крови.Установлено, что интерферон бета-1а для в/м введения и глатирамера ацетат, часто применяемые для лечения рассеянного склероза, не оказывали влияние на фармакокинетический профиль диметилфумарата.Прием в течение 4 дней 325 мг некишечнорастворимой лекарственной формы ацетилсалициловой кислоты (или аналога) за 30 мин до приема диметилфумарата не оказывал влияние на его фармакокинетический профиль, но приводил к снижению частоты и тяжести приливов крови у здоровых добровольцев. Тем не менее длительное применение ацетилсалициловой кислоты для лечения приливов крови не рекомендуется. Следует учитывать потенциальные риски применения ацетилсалициловой кислоты до принятия решения о совместном назначении с диметилфумаратом.Одновременное применение диметилфумарата с ЛС, обладающими нефротоксическим действием (такими как аминогликозиды, диуретики,НПВСили литийсодержащие ЛС), может повышать риск НP со стороны почек и мочевыводящих путей (например вызывать протеинурию) (см. «Побочные действия»).Употребление умеренного количества алкоголя не изменяет экспозицию диметилфумарата и не сопровождается повышением частоты НP. Употребление большого количества неразбавленных крепких алкогольных напитков (более 30 об.%) может приводить к увеличению скорости растворения диметилфумарата и, как следствие, повышению частоты НP со стороныЖКТ.Результаты исследованийin vitroвозможной индукции изоферментов системы цитохрома Р450 не обнаружили взаимодействия между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами. Исследованияin vivoпо изучению взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводились. Несмотря на то что взаимодействие между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами маловероятно, следует рассмотреть возможность применения негормональных контрацептивных средств на фоне лечения диметилфумаратом.ПередозировкаО случаях передозировки диметилфумарата не сообщалось.Меры предосторожностиЛабораторные показателиПрименение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови. Диметилфумарат не изучали у пациентов, которые исходно имели сниженное количество лимфоцитов, поэтому следует соблюдать осторожность при его применении у таких пациентов. До начала лечения следует оценить результаты развернутого клинического анализа крови пациента (включая подсчет числа лимфоцитов, давностью не более 6 мес). Повторную оценку анализа крови (включая подсчет числа лимфоцитов) рекомендуется провести через 6 мес, а затем регулярно проводить исследование крови каждые 6–12 мес с учетом клинических показаний.В клинических исследованиях у 2% пациентов снизилось число лимфоцитов до уровня <0,5·109/л на период длительностью не менее 6 мес. У большинства из этих пациентов такое низкое количество лимфоцитов оставалось и при продолжении терапии. Необходимо рассмотреть целесообразность перерыва в приеме диметилфумарата у пациентов со снижением числа лимфоцитов <0,5·109/л, сохраняющимся на протяжении 6 мес. Подсчет числа лимфоцитов следует осуществлять регулярно, до нормализации показателя.Изменения отдельных функциональных показателей печени и почек наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, принимающих диметилфумарат. Клиническая значимость этих изменений неизвестна. Рекомендуется контролировать функцию почек (например по результатам исследования азота мочевины и креатинина крови, общего анализа мочи) и печени (например определение активностиАЛТи ACT) до лечения и спустя 3 и 6 мес от начала лечения, а затем — каждые 6–12 мес, в зависимости от клинических показаний.Тяжелые нарушения функций почек и печениВ связи с тем, что диметилфумарат не изучали у пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек и печени, применять его у данной категории пациентов следует с осторожностью.ЗаболеванияЖКТв период выраженного обостренияВ связи с тем, что диметилфумарат не изучали у пациентов с выраженными обострениями заболеванийЖКТ, применять его у данной категории пациентов следует с осторожностью.Приливы кровиВ клинических исследованиях 34% пациентов, получающих диметилфумарат, отмечали приливы крови. В большинстве случаев интенсивность приливов оценивалась как легкая или умеренно тяжелая.По данным клинических исследований, у 3 из 2560 пациентов, применявших диметилфумарат, симптомы приливов характеризовались как тяжелые. Возможно они были обусловлены реакциями гиперчувствительности или анафилактоидными реакциями. Указанные реакции не носили жизнеугрожающий характер, однако стали причиной госпитализации пациентов. Врачи и пациенты должны быть осведомлены о возможной причине развития у пациентов выраженных симптомов приливов.ИнфекцииЧастота инфекционных заболеваний, в т.ч. тяжелого течения, была сопоставима у пациентов, принимавших диметилфумарат и плацебо, соответственно 60 или 58% и 2 или 2%. Не наблюдалось повышение частоты тяжелых инфекций у пациентов с количеством лимфоцитов в крови менее 0,8·109/л или менее 0,5·109/л. У пациентов, получающих диметилфумарат, в течение первого года лечения было отмечено снижение общего количества лимфоцитов примерно на 30% от исходного значения с последующей стабилизацией. Среднее количество лимфоцитов при этом оставалось в пределах нормальных значений. Снижение числа лимфоцитов до уровня <0,5·109/л отмечено у <1% пациентов в группе плацебо и у 6% пациентов в группе диметилфумарата.В клинических исследованиях (контролируемых и неконтролируемых) у 2% пациентов снизилось число лимфоцитов до уровня <0,5·109/л на период не менее 6 мес. У большинства из этих пациентов снижение числа лимфоцитов оставалось на таком же уровне при продолжении терапии. Необходимо рассмотреть целесообразность перерыва в приеме диметилфумарата у пациентов со снижением числа лимфоцитов <0,5·109/л, сохраняющимся на протяжении 6 мес. Подсчет числа лимфоцитов следует осуществлять регулярно до нормализации показателя.При умеренной лимфопении в течение 6 мес рассматривают отношение польза/риск.При развитии у пациента тяжелой инфекции следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении диметилфумаратом. Для решения вопроса о возобновлении лечения следует оценить соотношение пользы и риска для пациента. Пациенты, получающие диметилфумарат, обязаны информировать врача о возникновении симптомов любой возможной инфекции. Пациентам с тяжелым течением инфекционного заболевания не следует применять диметилфумарат до его излечения.Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)Случаи развития ПМЛ были отмечены в ходе лечения диметилфумаратом на фоне продолжительной лимфопении средней или тяжелой степени. ПМЛ — оппортунистическая инфекция головного мозга, вызванная вирусом Джона Каннингема, которая может привести к смертельному исходу или тяжелой инвалидизации.ПМЛ может развиться только в случае инфицирования вирусом Джона Каннингема. При проведении тестирования на наличие антител к вирусу Джона Каннингема следует учитывать, что влияние лимфопении на точность определения антител к вирусу Джона Каннингема не было изучено у пациентов, получающих терапию диметилфумаратом. Следует также отметить, что отрицательный тест на антитела к вирусу Джона Каннингема (при нормальном количестве лимфоцитов) не исключает возможности последующего инфицирования вирусом Джона Каннингема.Симптомы ПМЛ могут быть похожими на симптомы основного заболевания (РРРС). Типичные симптомы ПМЛ разнообразны, нарастают в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость в одной стороне тела или скованность конечностей, нечеткость зрения, изменения в мышлении, нарушения памяти и ориентации, приводящие к изменению личности.При первом проявлении симптомов, вызывающих подозрение в развитии ПМЛ, необходимо отменить терапию диметилфумаратом и провести необходимое обследование.Влияние на способность управления транспортными средствами и другими механизмами.Влияние на способность управления транспортными средствами и другими механизмами не изучено.Описание провереноЛобанова Елена Георгиевна(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)Опыт работы: более 31 лет
