Бозенекс®(Bosenex)

Бозентан является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов типа ЭТAи ЭТB.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Нейрогормон эндотелин‑1 (ЭТ‑1) является одним из самых мощных среди известных в настоящий момент вазоконстрикторов, который также обладает способностью стимулировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию сердца и ремоделирование, и также проявляет противовоспалительную активность. Эти эффекты индуцируются при связывании эндотелина‑1 (ЭТ‑1) с рецепторами типа ЭТAи ЭТB, расположенными в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов. Концентрации ЭТ‑1 в тканях и плазме крови повышаются при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и болезнях соединительной ткани, в том числе при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что предполагает участие ЭТ‑1 в патогенезе этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности, при отсутствии антагонизма к эндотелиновым рецепторам, повышенные концентрации ЭТ‑1 строго коррелируют с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний.Бозентан конкурирует с ЭТ-1 и другими ЭТ пептидами за связывание с типа ЭТAи ЭТBс незначительно более высоким сродством к рецепторам типа ЭТA(Ki = 4,1–43 нмоль) по сравнению с рецепторами ETB(Ki = 38–730 нмоль).Бозентан специфически блокирует ЭТ рецепторы и не связывается с другими рецепторами.ЭффективностьПри изучении ЛАГ на моделях животных показано, что длительное введение бозентана внутрь снижает легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) и способствует обратному развитию гипертрофии сосудов легких и правого желудочка. Показано, что при легочном фиброзе бозентан уменьшает накопление коллагена в легких.Эффективность при применении у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензиейДлительное (в течение 12 и 16 недель) лечение взрослых пациентов с ЛАГ (первичной и вторичной, преимущественно ассоциированное со склеродермией) III–IV функционального класса (ФК) по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) бозентаном в комбинации с антикоагулянтами, вазодилататорами (блокаторами кальциевых каналов), диуретиками, кислородом и дигоксином, но не эпопростенолом, сопровождалось уменьшением выраженности симптомов ЛАГ и значительным увеличением толерантности к физическим нагрузкам (по результатам теста с 6‑минутной ходьбой). Эти эффекты отмечались через 4 недели, отчетливо проявлялись через 8 недель и сохранялись до 28 недель в подгруппе пациентов активного лечения.В исследовании пациентов с ЛАГ II ФК показано значительное увеличение времени до начала клинического ухудшения (комбинированная конечная точка, включающая прогрессирование симптомов заболевания, госпитализацию вследствие ЛАГ и случаи смерти).У пациентов с ЛАГ III ФК и пороками сердца в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера, увеличение среднего значения насыщения крови кислородом на 1,0% в группе пациентов, получавших бозентан, свидетельствовало о том, что бозентан не усугубляет гипоксемию. Среднее значение легочного сосудистого сопротивления значительно снижалось, а толерантность к физическим нагрузкам повышалась (средняя дистанция по результатам теста с 6‑минутной ходьбой увеличилась на 53 метра) в группе пациентов, получавших бозентан.При изучении бозентана у пациентов с ЛАГ III ФК в сочетании с ВИЧ-инфекцией показано повышение толерантности к физическим нагрузкам в сравнении с исходными данными.В двух основных плацебо-контролируемых исследованиях и их открытых продлениях у всех пациентов, получающих бозентан, в течение длительного времени проводили оценку жизненно важных показателей. Средняя продолжительность приема бозентана составила 1,9 ± 0,7 лет (от 0,1 до 3,3 лет), клиническое состояние пациентов контролировали в среднем в течение 0,2 ± 0,6 лет. У большей части пациентов был подтвержден диагноз первичной ЛАГ (72%) и определен III ФК (84%) по классификации ВОЗ. Показатель выживаемости в группе в целом (согласно оценке по методу Каплан-Майера) через 1 год лечения бозентаном составил 93%, а через 2 года — 84%. У пациентов с системной склеродермией показатели выживаемости по методу Каплан-Майера были ниже.Исследования, проведенные у детей с ЛАГИсследование параметров фармакокинетики бозентана проводили у детей в течение 12 недель терапии. Анализ гемодинамических параметров указывает на увеличение сердечного индекса (СИ) на 0,5 л/мин/м2, а также на снижение среднего давления в легочной артерии (ДЛА) до 8 мм рт. ст. и ЛСС — до 389 дин×сек×см.Системная склеродермия с язвенным поражением конечностейРезультаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с системной склеродермией и язвенным поражением конечностей (в стадии обострения или в случаях, когда язвенное поражение отмечали в течение последнего года) показали, что в течение всего периода применения бозентана наблюдается достоверное уменьшение числа новых язвенных поражений конечностей по сравнению с плацебо.У пациентов, получавших бозентан или плацебо в течение 16 недель, в среднем, отмечено 1,4 и 2,7 новых язвенных поражений, соответственно (p = 0,0042). В исследовании продолжительностью 24 недели число новых язвенных поражений конечностей у пациента составляло, в среднем, 1,9 и 2,7, соответственно (p = 0,0351). Влияние бозентана на скорость заживления язвенных поражений не установлено. Фармакокинетика бозентана изучена в основном у здоровых добровольцев. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что экспозиция бозентана у взрослых пациентов с ЛАГ примерно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев зависят от дозы и времени приема бозентана. Клиренс и объем распределения снижаются при увеличении внутривенной дозы и с течением времени. После приема внутрь системная экспозиция бозентана пропорциональна в дозах до 500 мг. При приеме внутрь более высоких доз бозентана максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) иAUC(площадь под кривой «концентрация-время») увеличиваются менее пропорционально дозе.ВсасываниеАбсолютная биодоступность бозентана, у здоровых добровольцев после приема внутрь, составляет около 50%, прием пищи не влияет на биодоступность.Cmaxв плазме крови достигается через 3–5 ч после приема препарата внутрь.РаспределениеБозентан в высокой степени (более 98%) связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты. После однократного внутривенного введения в дозе 250 мгVdсоставляет 18 л.Метаболизм и выведениеПосле однократного внутривенного введения бозентана в дозе 250 мг клиренс — 8,2 л/ч. Период полувыведения (T1/2) — 5,4 ч. При многократном применении концентрация бозентана в плазме крови снижается постепенно до 50–65% от значений концентрации при однократном применении. Вероятно, снижение концентрации бозентана обусловлено аутоиндукцией ферментов печени. Равновесное состояние достигается в течение 3–5 дней.Бозентан метаболизируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома P450CYP2C9 и CYP3A4. Бозентан выводится через кишечник с желчью, менее 3% принятой внутрь дозы выводится почками.Бозентан образует 3 метаболита, один из которых обладает фармакологической активностью. Фармакологически активный метаболит выводится преимущественно в неизмененном виде с желчью. У взрослых пациентов системное воздействие активного метаболита выше, чем у здоровых добровольцев. У пациентов с признаками холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать.Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также, возможно, изофермента CYP2C19 и P‑гликопротеина.Invitroбозентан подавляет активность BSEP (помпы выведения солей желчных кислот) в культуре гепатоцитов.В исследованияхin vitroпоказано, что бозентан не оказывает значимого ингибирующего эффекта на ряд изоферментов (CYP1A2, 2A6, 2В6, 2С8, 2C9, 2D6, 2Е1, 3A4). Следовательно, бозентан не повышает в крови концентрацию лекарственных средств, метаболизм которых опосредован данными изоферментами.Фармакокинетика в особых группах пациентовРезультаты исследований предполагают, что на фармакокинетику бозентана у взрослых пациентов не оказывают существенного влияния такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст.ДетиРезультаты исследования фармакокинетики однократной и многократных доз бозентана при приеме внутрь у 19 детей с ЛАГ в возрасте от 3 до 15 лет (прием в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза в день, АС‑052‑356 [BREATHE‑3]), свидетельствуют о том, что системное воздействие бозентана снижается со временем в полном соответствии с автоиндукционными свойствами препарата. Средние значенияAUC(CV%) бозентана у детей, получающих бозентан в дозах 31,25 мг, 62,5 мг или 125 мг 2 раза в день, составляли 3,496 (49), 5,428 (79), и 6,124 (27) нг*ч/мл, соответственно, и были ниже среднего значения этого показателя (8,149 (47) нг*ч/мл) у взрослых пациентов с ЛАГ, принимавших бозентан в дозе 125 мг 2 раза в день. В равновесном состоянии системное воздействие у детей с массой тела 10–20 кг. 20–40 кг и более 40 кг составило, соответственно, 43%, 67% и 75%, от соответствующих показателей у взрослых.Нарушение функции печениУ пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс A по классификации Чайлд-Пью), существенных изменений показателей фармакокинетики бозентана не отмечено. У этих пациентов равновеснаяAUCбозентана была на 9% выше, а его активного метаболита, Ro 48‑5033, — на 33% выше по сравнению с аналогичным показателем здоровых добровольцев. Влияние печеночной недостаточности умеренной степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетические параметры бозентана и его основного метаболита, Ro 48‑5033, изучали у 5 пациентов с ЛАГ, обусловленной портальной гипертензией, и печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести, а также у 3 пациентов с ЛАГ, обусловленной другими причинами, и нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью класса В среднее значение (95% доверительный интервал, ДИ) равновеснойAUCбозентана составило 360 (212–613) нг*ч/мл, т.е. было в 4,7 раза выше, а среднее значение (95% ДИ)AUCактивного метаболита Ro 48‑5033 составило 106 (58,4–192) нг*ч/мл, т.е. в 12,4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени (бозентан: среднее [95% ДИ) AUC: 76,1 [9,07–638] нг*ч/мл; Ro 48‑5033: среднее [95% ДИ] AUC: 8,57 [1,28–57,2] нг*ч/мл). Несмотря на небольшое число пациентов и высокую вариабельность полученных данных, эти результаты указывают на значительное увеличение системной экспозиции бозентана и его основного метаболита Ro 48‑5033 у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью). Фармакокинетика бозентана у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью) не изучена. Применение бозентана противопоказано у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (классB или C по классификации Чайлд-Пью, см. раздел «Противопоказания»).Нарушение функции почекУ пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина, КК, 15–30 мл/мин), концентрация бозентана в плазме крови снижается примерно на 10%. Концентрация метаболитов бозентана в плазме крови возрастает примерно в 2 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы. Применение бозентана на фоне гемодиализа не изучали. Учитывая физико-химические свойства бозентана и его высокую степень связывания с белками плазмы крови, значительного выведения бозентана из сосудистого русла во время гемодиализа не ожидается. Дозировка 62,5 мгКруглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета. На поперечном разрезе ядро от белого до светло-желтого цвета.Дозировка 125 мгКруглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета с риской на одной стороне. На поперечном разрезе ядро от белого до светло-желтого цвета.