Атозибан (Atosiban)

Атозибан — синтетический пептид ([Mpa1, D‑Tyr(Et)2, Thr4, Orn8]‑окситоцин).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Связываясь с рецепторами окситоцина человека, атозибан является конкурентным антагонистом человеческого окситоцина. В ходе доклинических исследований было показано, что атозибан, взаимодействуя с рецепторами окситоцина, снижает частоту маточных сокращений и тонус миометрия, что приводит к подавлению сократимости матки. Также атозибан связывается с рецепторами вазопрессина, ингибируя таким образом его действие. При доклинических исследованиях не было выявлено признаков воздействия атозибана на сердечно‑сосудистую систему.В случае развития преждевременных родов у женщины атозибан в рекомендованных дозах подавляет сокращения матки и обеспечивает матке функциональный покой. Расслабление матки после введения атозибана достигается быстро, в течение 10 мин сократительная активность миометрия существенно снижается, поддерживая стабильный функциональный покой матки (£4 сокращений в час) в течение 12 ч.Клинические исследованияВ клиническое исследование фазы III (CAP‑001) было включено 742 женщины с преждевременными родами на 23–33 неделе беременности. Пациентки были рандомизированы в 2 группы и получали атозибан или b‑адреномиметики (дозу препарата подбирали методом титрования) для снижения родовой деятельности.Первичная конечная точка — доля женщин с остановленными преждевременными родами, не требующими дополнительного введения токологических препаратов в течение 7 дней с момента начала лечения.Вторичная конечная точка — число женщин, у которых были остановлены преждевременные роды в период 48 ч после начала лечения.Средний срок беременности на момент родов составил 35,6 ± 3,9 и 35,3 ± 4,2 недели у женщин, применявших атозибан и b‑адреномиметики, соответственно (p = 0,37). Исследование показало, что у 59,6% (n = 201) и 47,7% (n = 163) беременных женщин, применявших атозибан и b‑адреномиметики (p = 0,0004), соответственно, был и остановлены преждевременные роды, а также не требовалось введение альтернативных токолитиков. Большая часть негативных результатов применения атозибана была обусловлена плохой переносимостью. Случаи недостаточной эффективности лечения вследствие плохой переносимости препарата (p = 0,0003) чаще встречались в группе применения атозибана (n = 48, 14,2%), нежели в группе, получавшей b‑адреномиметики (n = 20, 5,8%).Данное исследование показало, что вероятность достижения первичной конечной точки (остановка преждевременных родов и отсутствие необходимости введения альтернативных токолитиков в течение 7 дней после начала лечения) сопоставима у пациенток на 24–28 неделях беременности, принимавших атозибан или b‑адреномиметики. Также следует отметить, что заключение было сделано на основе данных небольшой выборки (n = 129 пациентов).В отношении достижения вторичной конечной точки эффективность применения атозибана была сравнима с применением b‑адреномиметиков.Число поступивших в отделение реанимации новорожденных было сходным (приблизительно 30%), так же, как и длительность пребывания на искусственной вентиляции легких. Средний вес новорожденного составил 2491 ± 813 г в группе применения атозибана и 2461 ± 831 г в группе применения b‑адреномиметиков (p = 0,58). Полученные данные о состоянии здоровья пациенток и новорожденных были сходны в обеих группах. Однако на основе имеющихся данных исключить наличие различий у препаратов нельзя.Из 361 пациентки, принимавшей атозибан при проведении клинического исследования III фазы, 73 беременные женщины получили 1 повторный курс лечения, 8 женщин — 2 повторных курса, 2 женщины — 3 повторных курса.При проведении плацебо‑контролируемого клинического исследования уровень перинатальной смертности составил 5/295 (1,7%) в группе пациентов, принимавшей плацебо, и 15/288 (5,2%) в группе, принимавшей атозибан, включая 2 зафиксированных случая смерти детей в возрасте 5 и 8 месяцев. 11 случаев гибели плода в группе применения атозибана были зафиксированы на 20–24 неделе беременности. Отмечено, что распределение субъектов подгруппы 20–24 недели беременности между группами применения препаратов (группа атозибана — 19 пациенток, плацебо — 4 пациентки) было неравномерным. В подгруппе беременных женщин со сроком беременности более 24 недель уровень перинатальной смертности был сопоставим для обеих групп препаратов (1,7% в группе плацебо, 1,5% — в группе атозибана).В ходе проведения контролируемых рандомизированных исследований безопасность и эффективность применения атозибана у женщин со сроком беременности менее 24 недель не оценивалась. У здоровых небеременных женщин, получавших атозибан в виде инфузии (от 10 до 300 мкг/мин в течение 12 ч), устойчивая концентрация в плазме крови увеличивалась пропорционально дозе. Было установлено, что фармакокинетические показатели (объем распределения, клиренс и период полувыведения) не зависят от дозы.РаспределениеВ случаях преждевременных родов у женщин, получавших атозибан в виде внутривенной инфузии (300 мкг/мин в течение 6–12 ч), устойчивая концентрация в плазме достигается в течение 1 ч после начала инфузии (в среднем 442 ± 73 нг/мл, в интервале 298–533 нг/мл). После прекращения инфузии концентрация препарата в плазме быстро снижается со значениями начального (ta) и конечного (tb) периода полувыведения 0,21 ± 0,01 и 1,7 ± 0,3 ч, соответственно. Среднее значение клиренса — 41,8 ± 8,2 л/ч. Среднее значение объема распределения составляет 18,3 ± 6,8 л.Связь атозибана с белками плазмы у беременных женщин составляет от 46 до 48%. Неизвестно, имеются ли существенные различия в содержании свободной фракции в организмах матери и плода. Атозибан не проникает в эритроциты. Атозибан проникает через плацентарный барьер. После введения атозибана здоровой беременной женщине со скоростью 300 мкг/мин соотношение концентрации атозибана в организме плода и концентрации атозибана в организме матери равно 0,12.МетаболизмВ плазме крови и мочи человека идентифицировано 2 метаболита. Соотношение концентрации основного метаболита M1 и концентрации атозибана в плазме крови составило 1,4 и 2,8 на второй час после начала инфузии и после ее прекращения, соответственно. Неизвестно, накапливается ли M1 в тканях. Основной метаболит M1 приблизительно в 10 раз слабее, чем атозибан, угнетает вызванные окситоцином сокращения маткиinvitro. Метаболит M1 проникает в грудное молоко (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).Ингибирование атозибаном изоформ цитохрома P450маловероятно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).ВыведениеАтозибан определяется в моче в очень малых количествах. Концентрация атозибана в моче в 50 раз меньше концентрации M1. Неизвестно, какая доля атозибана выводится через кишечник.Фармакокинетика в особых группах пациентокФармакокинетика атозибана у пациенток с почечной и печеночной недостаточностью не изучалась. Прозрачный бесцветный раствор.