Инкресинк®

Механизм действия и фармакодинамические эффектыПрепарат Инкресинк®представляет собой комбинацию двух гипогликемических средств с взаимодополняющими и разными механизмами действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2): алоглиптина, ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и пиоглитазона, представителя класса тиазолидиндионов.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Результаты исследований на животных при лечении сахарного диабета указывали на то, что комбинированное применение алоглиптина и пиоглитазона продуцировало аддитивное и синергическое улучшение гликемического контроля, увеличение содержания панкреатического инсулина и нормализованное распределение бета-клеток поджелудочной железы.Алоглиптин.Является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстрой деградации гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 иГИПувеличивают синтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью. Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови.Пиоглитазон.Действие пиоглитазона опосредовано снижением инсулинорезистентности. Пиоглитазон действует путем активации специфических ядерных рецепторов (гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом), приводя к увеличению чувствительности к инсулину клеток печени, жировой ткани и скелетных мышц. Лечение пиоглитазоном приводит к уменьшению выработки глюкозы в печени и увеличению периферической утилизации глюкозы при инсулинорезистентности.У пациентов с СД2 на фоне лечения пиоглитазоном снижается уровень гликемии как натощак, так и после приема пищи. Улучшение гликемического контроля сопровождается снижением концентрации инсулина в плазме натощак и после приема пищи.Результаты анализа с гомеостатической моделью оценки (индексHOMA) указывают на то, что пиоглитазон улучшает функцию бета-клеток, а также увеличивает чувствительность к инсулину. Результаты двухлетних клинических исследований указывали на сохранение подобного эффекта.В ходе однолетних клинических исследований выяснилось, что пиоглитазон стабильно обеспечивал статистически значимое уменьшение отношения альбумин/креатинин по сравнению с исходным уровнем.Эффект пиоглитазона (монотерапия 45 мг по сравнению с плацебо) изучался в ходе исследования СД2 продолжительностью 18 недель. Значимое увеличение массы тела было связано с применением пиоглитазона. Количество висцерального жира значительно уменьшалось, тогда как экстраабдоминальная жировая масса увеличивалась. Подобные изменения в распределении жировой массы в организме при приеме пиоглитазона сопровождались увеличением чувствительности к инсулину. В большинстве клинических исследований наблюдалось снижение общего уровня триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме крови, а также повышение уровняХс-ЛПВПпо сравнению с плацебо и еще незначительное повышение уровняХс-ЛПНП. В ходе клинического исследования продолжительностью до двух лет пиоглитазон способствовал снижению общего уровня триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме крови, а также повышению уровняХс-ЛПВПпо сравнению с плацебо, метформином или гликлазидом. Применение пиоглитазона не приводило к статистически значимому повышению уровняХс-ЛПНПпо сравнению с плацебо, в то время как в сравнении с метформином и гликлазидом наблюдалось его снижение. В ходе исследования продолжительностью 20 недель выяснилось, что пиоглитазон, наряду со снижением уровня триглицеридов натощак, снижал также гипертриглицеридемию после приема пищи посредством воздействия на поглощенные и синтезированные в печени триглицериды. Данные эффекты не зависели от воздействия пиоглитазона на гликемию и статистически значимо отличались от эффектов воздействия глибенкламида.Клиническая эффективностьКлинические исследования, проведенные с целью подтверждения эффективности препарата Инкресинк®, включали одновременный прием алоглиптина и пиоглитазона в качестве отдельных таблеток. Тем не менее результаты исследований биоэквивалентности указывали на то, что Инкресинк®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, являются биоэквивалентными по отношению к соответствующим дозам алоглиптина и пиоглитазона, которые принимали совместно в виде отдельных таблеток. Совместный прием алоглиптина и пиоглитазона изучался в рамках двухкомпонентной терапии у пациентов, первоначально проходивших лечение одним пиоглитазоном (с метформином или сульфонилмочевиной или без них), а также в рамках дополнительной терапии метформином.Применение 25 мг алоглиптина у пациентов с СД2 продуцировало максимальное ингибирование ДПП-4 в течение 1–2 часов, которое превышало 93% после однократного приема 25 мг и после 14 дней приема 25 мг 1 раз в сутки. Ингибирование ДПП-4 после 14 дней приема сохранялось на уровне выше 81% через 24 ч. После того как вывели среднее значение концентрации глюкозы через 4 ч после приема пищи (завтрак, обед и ужин), по завершении 14 дней лечения алоглиптином 25 мг зафиксировали средний показатель снижения с поправкой на плацебо относительно исходных значений −35,2 мг/дл.После приема только 25 мг алоглиптина и 25 мг алоглиптина в комбинации с 30 мг пиоглитазона отмечалось значимое снижение концентрации глюкозы и глюкагона после приема пищи, а также значимое повышение постпрандиального уровня активного ГПП-1 на 16-й неделе по сравнению с плацебо (р<0,05). Кроме того, прием только 25 мг алоглиптина и 25 мг алоглиптина в комбинации с 30 мг пиоглитазона продуцировал статистически значимое (p<0,001) снижение общей концентрации триглицеридов на 16-й неделе, согласно данным о постпрандиальных постепенных отклонениях AUC0–8относительно исходных значений по сравнению с плацебо.В общей сложности 3504 пациента с СД2, включая 1908 пациентов, проходивших лечение алоглиптином и пиоглитазоном, участвовали в 3 двойных слепых контролируемых по плацебо или активному препарату сравнения в клинических исследованиях 4-й фазы, проведенных с целью оценки эффекта совместного применения алоглиптина и пиоглитазона на гликемический контроль и их безопасность. В этих исследованиях возраст 312 пациентов, проходивших лечение алоглиптином/пиоглитазоном, составил ≥65 лет. Исследования включали 1269 пациентов с легким нарушением функции почек и 161 пациента с нарушением функции почек средней степени тяжести, проходивших лечение комбинацией алоглиптин + пиоглитазон.В целом лечение с приемом рекомендованной суточной дозы 25 мг алоглиптина в комбинации с пиоглитазоном улучшало гликемический контроль. Это доказывалось клинически значимым и статистически достоверным снижением содержания гликозилированногоHb(HbA1c) и содержания глюкозы в плазме крови натощак по сравнению с контрольной группой, начиная с исходных и заканчивая конечными точками исследования. Снижение содержанияHbA1cоказалось схожим в разных подгруппах, включая нарушение функции почек, возраст, пол и индекс массы тела, тогда как различия между расами (например, белокожие и небелокожие пациенты) были небольшими. Также наблюдалось клинически значимое снижение содержанияHbA1cпо сравнению с контрольной группой, независимо от исходной фоновой дозы лекарственного препарата. Повышенное исходное содержаниеHbA1cбыло связано с более заметным снижением содержанияHbA1c. Таким образом, влияние алоглиптина на массу тела и уровень липидов оказалось нейтральным.Начальная комбинированная терапия. Применение комбинации алоглиптина и пиоглитазона в монотерапии изучали в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого параллельного исследования с активным контролем продолжительностью 26 недель в сравнении с монотерапией алоглиптином или пиоглитазоном. Эффективность комбинированной терапии алоглиптином и пиоглитазоном при применении в дозах 25+30 мг 1 раз в сутки превосходила эффективность монотерапии алоглиптином в дозе 25 мг/сут и пиоглитазоном 30 мг/сут в отношении сниженияHbA1c(p<0,001), при этом значимо большее число пациентов достигло целевого показателяHbA1c≤7% через 26 недель применения комбинации алоглиптин+пиоглитазон в дозе 25+30 мг 1 раз в сутки, чем при применении алоглиптина или пиоглитазона (p<0,001).Добавление комбинации к метформину. Безопасность и эффективность комбинации алоглиптина и пиоглитазона оценивали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах продолжительностью 26 недель, в котором все препараты применяли в комбинации с метформином. Применение комбинации алоглиптина и пиоглитазона в дозах 25+15 и 25+30 мг 1 раз в сутки через 26 недель приводило к большему снижениюHbA1cпо сравнению с применением алоглиптина 25 мг (P=0,001 для 25+15 мг, P<0,001 для 25+30 мг) или пиоглитазона 15 мг или30 мг (P <0,001 для 25+15 и 25+30 мг), при этом значимо большее число пациентов при применении комбинации алоглиптина и пиоглитазона в дозах 25+15 и 25+30 мг 1 раз в сутки достигло целевого показателяHbA1c≤7,0% (P <0,001).Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону.Добавление 25 мг алоглиптина, принимаемого 1 раз в сутки, в схему терапии пиоглитазоном (средняя доза = 35,0 мг, с метформином или препаратом сульфонилмочевины или без них) приводило к статистически значимому улучшению содержанияHbA1cи глюкозы в плазме натощак на 26-й неделе относительно исходных значений по сравнению с добавлением плацебо (таблица 1). Также наблюдалось клинически значимое снижение содержанияHbA1cпо сравнению с плацебо при приеме 25 мг алоглиптина, независимо от того, проходили ли пациенты сопутствующую терапию метформином или препаратами сульфонилмочевины. У значительно большего числа пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (49,2%), отмечалось целевое содержаниеHbA1c≤7,0% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (34,0%) на 26-й неделе (р=0,004).Таблица 1Изменение содержанияHbA1c, % относительно исходных значений при приеме 25 мг алоглиптина через 26 недель в ходе плацебо-контролируемого исследования (FAS, LOCF)ИсследованиеСреднее исходное содержаниеHbA1c(%) (SD)Среднее отклонение относительно исходных значений в содержанииHbAlc, %* (SE)Отклонение с поправкой на плацебо относительно исходных значений в содержании HbAlc, %* (2-сторонний 95% ДИ)Плацебо-контролируемые исследования дополнительной комбинированной терапииАлоглиптин 25 мг раз в сутки с пиоглитазоном ± метформином или препаратом сульфонилмочевины (n=195)8,01 (0,837)−0,80 (0,056)−0,61** (−0,80, −0,41)FAS— полная выборка для анализа.LOCF— перенос данных последнего наблюдения вперед.*Среднеквадратичное среднее с поправкой на статус ранее проведенной гипогликемической терапии и исходные значения.**р<0,001 по сравнению с плацебо или плацебо + комбинированное лечение.Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону и метформину.Добавление 25 мг алоглиптина, принимаемого один раз в сутки, в схему терапии 30 мг пиоглитазона в комбинации с метформина гидрохлоридом (средняя доза=1,867,9 мг) приводило к улучшению содержанияHbA1cотносительно исходных значений на 52-й нед, что не уступало, а статистически превосходило показатели, получаемые при приеме 45 мг пиоглитазона в комбинации с метформина гидрохлоридом (средняя доза=1,847,6 мг, таблица 2). Значимое снижение содержанияHbA1c, наблюдаемое при приеме 25 мг алоглиптина с 30 мг пиоглитазона и метформина, оказалось сопоставимым на всем протяжении периода лечения продолжительностью 52 недель по сравнению с приемом 45 мг пиоглитазона и метформина (р<0,001 во всех временных точках). Кроме того, среднее отклонение относительно исходных значений в содержании глюкозы в плазме крови натощак на 52-й неделе при приеме 25 мг алоглиптина с 30 мг пиоглитазона и метформина оказалось значительно больше, чем показатель при приеме 45 мг пиоглитазона и метформина (р<0,001). У значительно большего числа пациентов, получавших 25 мг алоглиптина с 30 мг пиоглитазона и метформина (33,2%), отмечалось целевое содержаниеHbA1c≤7,0% по сравнению с пациентами, получавшими 45 мг пиоглитазона и метформина (21,3%) на 52-й неделе (р<0,001).Таблица 2Изменения содержанияHbA1c, % относительно исходных значений при приеме 25 мг алоглиптина в ходе исследования, контролируемого по активному препарату (PPS, LOCF)ИсследованиеСреднее исходное содержаниеHbA1c, % (SD)Среднее отклонение относительно исходных значений в содержанииHbA1c, %* (SE)Отклонение с поправкой на лечение относительно исходных значений в содержанииHbA1c(%)* (односторонний ДИ)Исследования дополнительной комбинированной терапииАлоглиптин 25 мг 1 раз в сутки с пиоглитазоном + метформин в сравнении с титруемой дозой пиоглитазон + метформинОтклонения на 26-й неделе (n=303)8,25 (0,820)−0,89 (0,042)−0,47** (−бесконечность, −0,35)Отклонения на 52-й неделе (n=303)8,25 (0,820)−0,70 (0,048)−0,42*(−бесконечность, −0,28)PPS— Выборка для анализа по протоколу.LOCF —перенос данных последнего наблюдения вперед.*Среднеквадратичное среднее с поправкой на статус ранее проведенной гипогликемической терапии и исходные значения.** Статистически доказанная не меньшая эффективность и более высокая эффективность.Пациенты с нарушением функции почек.Препарат Инкресинк®не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа (см. «Способ применения и дозы»).Пациенты старше 65 лет.Эффективность и безопасность рекомендованных доз алоглиптина и пиоглитазона в подгруппе пациентов с СД2 ≥65 лет изучались и признаны соответствующими профилю для пациентов моложе 65 лет.Клиническая безопасностьСердечно-сосудистая безопасность.Согласно обобщенному анализу данных из 13 исследований, общая частота смертельных случаев от сердечно-сосудистых заболеваний, нелетальных случаев инфаркта миокарда и нелетальных случаев инсульта оказалась сопоставимой у пациентов, проходивших лечение 25 мг алоглиптина, активным контролем или плацебо. Кроме того, проводилось проспективное рандомизированное исследование безопасности сердечно-сосудистых исходовEXAMINE (NCT00968708)с участием 5380 пациентов с сопутствующим высоким сердечно-сосудистым риском заболевания для изучения влияния алоглиптина в сравнении с плацебо (при добавлении к стандартному лечению) на серьезные нежелательные сердечно-сосудистые явления (MACE), включая время до возникновения первого явления, такого как смерть от сердечно-сосудистого заболевания, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) и нефатальный инсульт, у пациентов, недавно перенесших (от 15 до 90 дней) острое коронарное явление (таблица 3). В начале исследования средний возраст пациентов составил 61 год, средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом составила 9,2 года, а средний уровень HbAlcсоставил 8,0%. Результаты исследования указывали на то, что алоглиптин не повышал риск возникновенияMACEпо сравнению с плацебо (ОР 0,96; односторонний 99% ДИ: 0–1,16). В группе, получавшей алоглиптин, у 11,3% пациентов отмечалисьMACEпо сравнению с 11,8% у пациентов в группе, получавшей плацебо.Таблица 3MACE, зарегистрированные в ходе исследования сердечно-сосудистых исходовПоказателиКоличество пациентов (%)Алоглиптин 25 мгПлацебоN= 2,701N=2,679Первичная комбинированная конечная точка (первое явление смерти от сердечно-сосудистого заболевания, нефатального ИМ и нефатального инсульта)305 (11,3)316 (11,8)Смерть от сердечно-сосудистого заболевания*89 (3,3)111 (4,1)Нефатальный инфаркт миокарда187 (6,9)173 (6,5)Нефатальный инсульт29 (1,1)32 (1,2)*В целом умерли 153 участника (5,7%) в группе, получавшей алоглиптин, и 173 участника (6,5%) в группе, получавшей плацебо (смертность по любой причине).Было зарегистрировано 703 пациента, перенесших явление во вторичной комбинированной конечной точкеMACE(первое явление смерти от сердечно-сосудистого заболевания, нелетального ИМ, нелетального инсульта и неотложной реваскуляризации вследствие нестабильной стенокардии). В группе, получавшей алоглиптин, 12,7% (344 участника) перенесли явление во вторичной комбинированной конечной точкеMACEпо сравнению с 13,4% (359 участников) в группе, получавшей плацебо (ОР=0,95; односторонний 99% ДИ: 0–1,14).Анализ данных исследованияEXAMINEустановил, что алоглиптин в составе комбинированной терапии СД2 снижал риск достижения комбинированной конечной точкиMACE(смерть по причине сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инсульт и нефатальный инфаркт миокарда) у пациентов с нормальной или умеренно сниженной функцией почек, сердечно-сосудистую смертность и смертность от всех причин.В ходе контролируемых клинических исследований частота сообщений о сердечной недостаточности при прохождении лечения пиоглитазоном была такой же, как в группах плацебо, метформина и препаратов сульфонилмочевины, но повышалась при приеме препарата в рамках комбинированной терапии с инсулином. В ходе исследования исходов с участием пациентов с предсуществующим большим макрососудистым заболеванием, частота развития серьезной сердечной недостаточности была на 1,6% выше при приеме пиоглитазона, чем при приеме плацебо, в случае добавления в схему терапии, предусматривающей применение инсулина. Тем не менее в этом исследовании это не привело к повышению показателя смертности. Сердечная недостаточность регистрировалась редко, согласно опытным данным пострегистрационного применения пиоглитазона, но чаще, если пиоглитазон применялся в комбинации с инсулином или у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе.В ходе исследования сердечно-сосудистых исходовPROActive (NCT00174993)5238 пациентов с СД2 и предшеествующим макрососудистым заболеванием в анамнезе были рандомизированы для получения пиоглитазона или плацебо дополнительно к проводимой гипогликемической и сердечно-сосудистой терапии в течение до 3,5 года. Средний возраст популяции исследования составил 62 года; средняя продолжительность заболевания диабетом составила 9,5 года. Приблизительно одна треть пациентов получала инсулин в комбинации с метформином и/или препаратами сульфонилмочевины. Чтобы соответствовать критериям включения в исследование, пациенты должны были иметь одно или несколько следующих заболеваний: ИМ, инсульт, чрескожное коронарное вмешательство или аортокоронарное шунтирование, острый коронарный синдром, ишемическая болезнь сердца или окклюзирующее заболевание периферических артерий. Почти половина пациентов ранее перенесла ИМ, и приблизительно 20% пациентов перенесли инсульт. Приблизительно половина популяции соответствовала по крайней мере двум критериям включения в исследование по сердечно-сосудистым заболеваниям в анамнезе. Почти все участники (95%) принимали лекарственные средства, воздействующие на сердечно-сосудистую систему (β-адреноблокаторы, ингибиторыАПФ, антагонисты ангиотензина II,БКК, нитраты, диуретики, аспирин, ацетилсалициловая кислота, статины, фибраты).Хотя в ходе исследования не удалось достичь первичной конечной точки, которой был показатель смертности по любой причине, нефатальный ИМ, инсульт, острый коронарный синдром, большая ампутация ноги, коронарная реваскуляризация и реваскуляризация ноги, результаты позволяют предположить отсутствие угроз для сердечно-сосудистой системы по причине продолжительного применения пиоглитазона. Тем не менее показатель частоты возникновения отеков, увеличения массы тела и развития сердечной недостаточности был повышенным. Увеличения смертности от сердечной недостаточности не наблюдалось.В рандомизированных клинических исследованиях с активным контролем, включая исследованиеPROActive, пиоглитазон показал снижениеОРкомбинированной конечной точкиMACE, включающей смерть по причине сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инсульт и нефатальный инфаркт миокарда, на 18% (ОР=0,82; 95% ДИ: 0,72–0,94; p=0,005).Гипогликемия.Согласно обобщенному анализу данных из 12 исследований, общая частота возникновения эпизодов гипогликемии была ниже у пациентов, проходивших лечение 25 мг алоглиптина, чем у пациентов, проходивших лечение 12,5 мг алоглиптина, активным контролем или плацебо (3,6; 4,6; 12,9 и 6,2% соответственно). Большинство из этих эпизодов были от легкой до умеренной степени интенсивности. Общая частота эпизодов тяжелой гипогликемии оказалась сопоставимой у пациентов, проходивших лечение 25 или 12,5 мг алоглиптина, и ниже, чем частота эпизодов у пациентов, проходивших лечение активным контролем или плацебо (0,1; 0,1; 0,4 и 0,4% соответственно). В ходе проспективного рандомизированного контролируемого исследования сердечно-сосудистых исходов исследователь сообщил, что частота возникновения случаев гипогликемии была схожей у пациентов, принимающих плацебо (6,5%), и пациентов, принимающих алоглиптин (6,7%) дополнительно к стандартному лечению.Результаты клинического исследования алоглиптина в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону указывали на отсутствие клинически значимого повышения частоты развития гипогликемии по сравнению с плацебо. Частота развития гипогликемии была выше, когда алоглиптин применялся в виде трехкомпонентной терапии с пиоглитазоном и метформином (по сравнению с активным контролем). Такая же ситуация наблюдалась при приеме других ингибиторов ДПП-4.Пациентов ≥65 лет с СД2 считают более подверженными эпизодам гипогликемии, чем пациентов <65 лет. Согласно объединенному анализу данных из 12 исследований, общая частота возникновения эпизодов гипогликемии оказалась схожей у пациентов ≥65 лет, проходивших лечение 25 мг алоглиптина (3,8%), и у пациентов <65 лет (3,6%).Дети.Данные отсутствуют. Результаты исследований биоэквивалентности у здоровых добровольцев продемонстрировали, что комбинированный препарат Инкресинк®биоэквивалентен алоглиптину и пиоглитазону в аналогичных дозах, принимаемых совместно в виде монопрепаратов.У здоровых добровольцев не наблюдалось клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина, пиоглитазона или их активных метаболитов после двенадцатидневного совместного приема алоглиптина в дозе 25 мг 1 раз в день и пиоглитазона в дозе 45 мг 1 раз в день.Одновременный прием препарата Инкресинк®с пищей не оказывал влияния наAUCалоглиптина или пиоглитазона. Препарат Инкресинк®следует принимать 1 раз в день независимо от приема пищи (см. «Способ применения и дозы»).В следующих разделах описываются фармакокинетические свойства отдельных компонентов препарата Инкресинк®(алоглиптин/пиоглитазон).АлоглиптинФармакокинетика алоглиптина схожа у здоровых лиц и пациентов с СД2.Всасывание.Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%. Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал влияние наAUCалоглиптина, поэтому его можно принимать вне зависимости от приема пищи. У здоровых лиц после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата сTmaxалоглиптина в интервале от 1 до 2 ч с момента приема.Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с СД2 не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема.AUC алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме в терапевтическом диапазоне доз от 6,25 до 100 мг. Коэффициент вариабельностиAUCалоглиптина среди пациентов небольшой (17%).Распределение.После однократного в/в введения алоглиптина в дозе 12,5 мг у здоровых добровольцевVdв терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях. Связь с белками плазмы составляет примерно 20–30 %.Биотрансформация.Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60 до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками. После введения14С-меченного алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, M1 (<1% исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, M2 (<6% исходного вещества). M1 является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с самим алоглиптином; M2 не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП-ферментам. В исследованияхin vitroбыло выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.Также исследованияin vitroпоказывают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг алоглиптина. В условияхin vitroалоглиптин может в небольшой степени индуцировать CYP3A4, однако в условияхin vivoалоглиптин не индуцирует CYP3A4. Исследованияin vitroпоказывают, что алоглиптин не ингибирует почечные транспортеры органических анионов человека 1-го (ОАТ1) и 3-го (ОАТ3) типов, а также почечные транспортеры органических катионов человека 2-го типа (ОСТ2).Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (>99%). В условияхin vivoон или в небольших количествах, или вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.Элиминация.Средний терминальный период полувыведения алоглиптина (Т1/2) составляет приблизительно 21 ч. После перорального приема14С-меченного алоглиптина 76% общей радиоактивности было выведено почками и 13% — через кишечник. Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) был больше, чем средняяСКФ(около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции.Линейность (нелинейность).AUC0–infалоглиптина после однократного приема была схожа с AUC0–24после приема такой же дозы один раз в сутки в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временной зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.Особые группы пациентовПочечная недостаточность.Исследование алоглиптина в дозе 50 мг/сут было проведено у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты в соответствии с формулой Кокрофта-Голта были разделены на 4 группы: пациенты с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (Cl креатинина от 50 до 80 мл/мин), средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин), а также с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе.AUC алоглиптина у пациентов с легкой почечной недостаточностью увеличивалась приблизительно в 1,7 раза по сравнению с контрольной группой. Тем не менее данное увеличениеAUCнаходилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы препарата у таких пациентов не требуется (см. «Способ применения и дозы»).УвеличениеAUCалоглиптина приблизительно в 2 раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Приблизительно четырехкратное увеличениеAUCотмечалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности по сравнению с контрольной группой. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. Около 7% дозы удалялось из организма в течение трехчасового сеанса диализа. Следовательно, чтобы сохранить системное воздействие алоглиптина, схожее с воздействием, которое наблюдается у пациентов с нормальной функцией почек, у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести или тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, требующей проведения диализа, следует применять пониженные дозы алоглиптина (см. выше и «Способ применения и дозы»).Печеночная недостаточность. У пациентов со средней степенью тяжести печеночной недостаточностиAUCиCmaxалоглиптина уменьшаются приблизительно на 10 и 8% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Данные значения клинически незначимы. Таким образом, коррекция дозы алоглиптина при легкой и средней степени тяжести печеночной недостаточности (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Нет клинических данных о применении алоглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).Возраст, пол, раса, масса тела.Возраст (65–81 год), пол, раса, масса тела пациентов не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекции дозы алоглиптина не требуется (см. «Способ применения и дозы»).Дети.Фармакокинетика у детей до 18 лет не исследовалась (см. «Способ применения и дозы»). Соответствующие данные отсутствуют (см. «Способ применения и дозы»).ПиоглитазонВсасывание.Tmaxпосле перорального приема пиоглитазона составляет около 2 ч, после приема пищи Cmaxнаблюдается через 3–4 ч.Пропорциональное увеличение концентрации в сыворотке крови наблюдалось при приеме доз от 2 до 60 мг. Концентрация в равновесном состоянии достигается на 4–7-й день приема. Прием повторных доз не приводит к кумуляции соединения или метаболитов. Всасывание препарата не зависит от приема пищи. Абсолютная биодоступность пиоглитазона составляет более 80%.Распределение.РасчетныйVdу людей составляет 19 л. Пиоглитазон и его активные метаболиты в значительной степени связываются с белками плазмы (>99%).Биотрансформация.Пиоглитазон метаболизируется в печени в значительной степени посредством гидроксилирования алифатических метиленовых групп. Это происходит в основном за счет цитохрома P450 2C8, другие изоформы могут быть вовлечены в данный процесс в меньшей степени. Три из шести идентифицированных метаболитов пиоглитазона являются активными (M2, M3, и M4). С учетом активности, концентраций и связывания с белками, пиоглитазон и метаболит M3 проявляют одинаковую эффективность. При этом метаболит M4 проявляет трехкратную по сравнению с пиоглитазоном эффективность, а эффективность метаболита M2 минимальна.Исследованияin vitroне выявили ингибирования изоферментов цитохрома P450 со стороны пиоглитазона. Не было выявлено индуцирования основных изоферментов P450 1A, 2C8/9 и 3A4 у человека. В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами пиоглитазон не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина, фенпрокумона и метформина. Применение пиоглитазона с гемфиброзилом (ингибитор цитохрома P450 2C8) или с рифампицином (индуктор цитохрома P450 2C8) приводит соответственно к увеличению и уменьшениюAUCдля пиоглитазона (см. «Взаимодействие»).Элиминация.Пиоглитазон выводится через кишечник (55%) и в меньшей степени почками (45%). Лишь небольшие количества пиоглитазона выводятся через кишечник или почками у животных в неизменном виде. Т1/2пиоглитазона в неизмененном виде составляет от 5 до 6 ч и от 16 до 23 ч для активных метаболитов пиоглитазона.Особые группы пациентовПочечная недостаточность.У пациентов с почечной недостаточностью концентрация пиоглитазона и его метаболитов в плазме ниже, чем у людей с нормальной функцией почек, однако клиренс при пероральном приеме исходного вещества аналогичный. Таким образом, концентрация свободного (несвязанного) пиоглитазона остается неизменной (см. «Способ применения и дозы»).Печеночная недостаточность.Общая концентрация пиоглитазона в плазме не меняется, ноVdувеличивается. Следовательно, собственный клиренс уменьшается в сочетании с несвязанной фракцией пиоглитазона (см. «Способ применения и дозы» ).Пациенты старше 65 лет.Возраст (более 65 лет) не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры пиоглитазона. Коррекции дозы пиоглитазона не требуется (см. «Способ применения и дозы»).Дети.Фармакокинетика пиоглитазона у детей младше 18 лет не изучалась. Соответствующие данные отсутствуют (см. «Способ применения и дозы»).Препарат Инкресинк®Особые групы пациентовПочечная недостаточность.Препарат Инкресинк®в дозировках 25+15 мг или 25+30 мг не рекомендуется пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести, с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, поскольку данным пациентам показана меньшая дозировка алоглиптина, чем представлена в фиксированной комбинации препарата Инкресинк®. Подбор дозы препарата Инкресинк®для пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется (см. «Способ применения и дозы»).Печеночная недостаточность. Противопоказано применение препарата Инкресинк®у пациентов с печеночной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы»).Данные доклинической безопасностиИсследования на животных продолжительностью до 13 недель проводились с использованием комбинации действующих веществ препарата Инкресинк®. Одновременное введение алоглиптина и пиоглитазона не оказывало нового токсического воздействия и не способствовало обострению связанных с приемом пиоглитазона явлений. Влияния на токсикокинетику какого-либо соединения не наблюдалось. Комбинированное введение беременным крысам алоглиптина и пиоглитазона немного усиливало связанное с приемом пиоглитазона влияние на задержку развития плода и отклонения формирования внутренних органов плода, но не индуцировало эмбриофетальную смертность или тератогенность. Следующие данные представляют собой результаты исследований, проведенных с применением алоглиптина или пиоглитазона по отдельности.Алоглиптин.Данные доклинических исследований не указывают на какое-либо специфическое вредное воздействие на людей, о чем свидетельствуют стандартные фармакологические и токсикологические исследования безопасности. При приеме дозы препарата, не вызывающей нежелательных явлений(NOAEL),в ходе исследований токсичности повторных доз у крыс и собак продолжительностью до 26 и 39 недель соответственно фиксировался предел воздействия, который приблизительно в 147 и 227 раз соответственно превышал предел воздействия у людей при приеме рекомендованной суточной дозы 25 мг алоглиптина.Алоглиптин не проявлял генотоксичности в ходе ряда стандартных исследований генотоксичностиin vitroиin vivo.Алоглиптин не оказывал канцерогенного действия в ходе 2-летних исследований канцерогенности, проведенных на крысах и мышах. У самцов крыс наблюдалась простая переходно-клеточная гиперплазия мочевого пузыря от минимальной до легкой степени при применении минимальной дозы (в 27 раз выше дозы для человека), но четко определенная доза препарата, не вызывающая нежелательных явлений(No-Observed Adverse Effect Level, NOAEL)не была установлена.Побочных эффектов алоглиптина на фертильность, репродуктивный потенциал или раннее эмбриональное развитие у крыс при системном воздействии, намного превышающем воздействие на человека при приеме рекомендованной дозы, не наблюдалось. Хотя на фертильность влияния не оказывалось, наблюдалось статистически незначительное увеличение количества отклоняющейся от нормы спермы у самцов при воздействии намного выше воздействия на человека при приеме рекомендованной дозы. Алоглиптин проникает через плацентарный барьер у крыс.Алоглиптин не оказывал тератогенного действия у крыс или кроликов в случае системного воздействия при приемеNOAEL, намного превышающей воздействие на человека при приеме рекомендованной дозы. Повышенные дозы алоглиптина не были тератогенными, но оказывали токсическое действие на материнский организм, а также были связаны с замедлением и/или отсутствием окостенения костей и снижением массы тела плода.В ходе пре- и постнатального исследования внутриутробного развития на крысах воздействие, намного превышающее воздействие на человека при приеме рекомендованной дозы, отрицательно не влияло на развивающийся эмбрион и не затрагивало рост и развитие потомства. Повышенные дозы алоглиптина способствовали снижению массы тела потомства и оказывали некоторый эффект на внутриутробное развитие, которое считалось вторичным по отношению к низкой массе тела.Результаты исследований на лактирующих крысах указывают на то, что алоглиптин проникает в грудное молоко.Эффекты, связанные с приемом алоглиптина, не наблюдались у молодых особей крыс после введения повторных доз в течение 4 и 8 недель.Пиоглитазон.В ходе исследований токсикологии, увеличение объема плазмы с гемодилюцией, анемия и обратимая эксцентрическая гипертрофия сердца выявлялись постоянно после приема повторных доз у мышей, крыс, собак и обезьян. Кроме того, наблюдалось увеличение отложения жировой ткани в организме и инфильтрация. Эти данные фиксировались при анализе видов при концентрациии в плазме в ≤4 раза больше клинической дозы. Задержка внутриутробного развития оказалась выраженной в ходе исследований с использованием пиоглитазона на животных. Это объяснялось действием пиоглитазона в части ослабления гиперинсулинемии у матерей и усиления резистентности к инсулину, что проявляется во время беременности, тем самым уменьшая наличие метаболических субстратов для роста плода.Пиоглитазон не имел генотоксического потенциала в ходе ряда всесторонних анализов генотоксичностиin vivoиin vitro. Повышение частоты развития гиперплазии (самцы и самки) и опухолей (самцы) в эпителии мочевого пузыря наблюдалось у крыс, получавших пиоглитазон в течение 2 лет.Предполагалось, что механизмом для наблюдаемого опухолевого ответа у самцов крыс являлось формирование и наличие мочевых камней с последующим раздражением и гиперплазией. 24-месячное механистическое исследование на самцах крыс показало, что применение пиоглитазона приводило к увеличению частоты гиперпластических изменений в мочевом пузыре. Подкисление пищи значительно снизило, но не устранило повышение частоты возникновения опухолей. Наличие микрокристаллов усугубляло гиперпластический ответ, но не было признано основной причиной гиперпластических изменений. Нельзя исключать, что данные об образовании опухолей у самцов крыс могут быть значимы для человека.У мышей обоих полов онкогенного ответа не наблюдалось. У собак или обезьян, получавших пиоглитазон в течение 12 месяцев, не регистрировалась гиперплазия мочевого пузыря. На модели семейного аденоматозного полипоза на животных лечение двумя другими тиазолидиндионами увеличивало число множественных опухолей в толстой кишке. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг + 15 мг:желтые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с надписями «A/P» и «25/15» на одной стороне.Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг + 30 мг:светлые желто-красные, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с надписями «A/P» и «25/30» на одной стороне. Фармакологическое действиеГипогликемическое.