Даклавизар

—

—

—

Хранить в недоступном для детей месте.Срок годности3 года.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.Источники информацииwww.fda.govиwww.rxlist.com, 2021.Фармакологическая группаПротивовирусные (за исключением ВИЧ) средстваХарактеристикаДаклатасвира гидрохлорид представляет собой вещество от белого до желтого цвета.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Молекулярная масса 738,88 (свободное основание). Легко растворим в воде (>700 мг/мл).ФармакологияФармакодинамикаДаклатасвир — противовирусное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС).Даклатасвир является ингибитором NS5A, неструктурного белка, кодируемого ВГС. Даклатасвир связывается с N-концом NS5A и ингибирует как репликацию вируснойРНК, так и сборку вирионов. Характеристика устойчивых к даклатасвиру вирусов, биохимические исследования и данные компьютерного моделирования показывают, что даклатасвир взаимодействует с N-концом внутри домена 1 белка NS5A, что может вызвать структурные нарушения, препятствующие функционированию этого белка.Среднее значение EC50даклатасвира в отношении гибридных репликонов, содержащих генотипы 1a, 1b и 3a аминокислотной последовательности NS5A без полиформизма, связанного с устойчивостью к даклатасвиру, в положениях 28, 30, 31 или 93, составляло 0,008 (диапазон 0,002–0,03; n=35), 0,002 (диапазон 0,0007–0,006; n=30) и 0,2 (диапазон 0,006–3,2; n=17) нмоль/л соответственно. При наличии полиморфизма, связанного с устойчивостью к даклатасвиру, в положениях 28, 30, 31 или 93 активность даклатасвира снижалась и аналогичные значения EC50составляли 76 (диапазон 4,6–2409; n=5), 0,05 (диапазон 0,002–10; n=12) и 13,5 (диапазон 1,3–50; n=4) нмоль/л соответственно.В клеточной культуре даклатасвир не проявлял антагонизма с интерфероном альфа, ингибиторами протеазы NS3/4A ВГС, нуклеозидными ингибиторами NS5B ВГС и ненуклеозидными ингибиторами NS5B ВГС.Резистентность в культуре клетокБыли исследованы и охарактеризованы варианты репликонов генотипа 1a, 1b и 3a ВГС с пониженной чувствительностью к даклатасвиру. Фенотипический анализ репликонов генотипа 1a, экспрессирующих одиночные замены NS5A M28T, Q30E, Q30H, Q30R, L31V, Y93C, Y93H и Y93N, показал 500-, 18500-, 1083-, 900-, 2500-, 1367-, 8500- и 34833-кратное снижение чувствительности к даклатасвиру соответственно. Для генотипа 1b одиночные замены L31V и Y93H и комбинации L31M/Y93H и L31V/Y93H продемонстрировали 33-, 30-, 16000- и 33667-кратное снижение чувствительности к даклатасвиру соответственно. Делеция P32X в генотипе 1b снижает восприимчивость к даклатасвиру более чем в 1000000 раз. Для генотипа 3a одиночные замены A30K, L31F, L31I и Y93H показали 117-, 320-, 240- и 3733-кратное снижение чувствительности к даклатасвиру соответственно.ФармакокинетикаФармакокинетические свойства даклатасвира оценивали у здоровых взрослых людей и субъектов с хроническим гепатитом С (ХГС). Пероральное применение даклатасвира у пациентов, инфицированных ВГС, привело к пропорциональному дозозависимому увеличениюCmax,AUCи Cminпри однократных дозах до 60 мг ежедневно. Равновесное состояние достигается примерно через 4 дня применения даклатасвира 1 раз в день. Воздействие даклатасвира было одинаковым у здоровых добровольцев и инфицированных ВГС пациентов.Абсорбция и биодоступностьУ пациентов, инфицированных ВГС, после многократного перорального приема даклатасвира в дозах от 1 до 100 мг 1 раз в деньCmaxв плазме крови наблюдалась в течение 2 ч после приема.Исследованияin vitroс человеческими клетками Caco-2 показали, что даклатасвир является субстратомP-gp. Абсолютная биодоступность таблетированной формы составляет 67%.Влияние пищи на всасывание.У здоровых добровольцев применение даклатасвира в дозе 60 мг после приема жирной и калорийной пищи (примерно 951 ккал, 492 ккал из жиров, 312 ккал из углеводов, 144 ккал из белков) привело к уменьшениюCmaxи AUC0–infдаклатасвира на 28 и 23% соответственно по сравнению с приемом натощак. Влияния пищи не наблюдалось при приеме даклатасвира в дозе 60 мг после обезжиренной низкокалорийной еды (примерно 277 ккал, 41 ккал из жиров, 190 ккал из углеводов, 44 ккал из белков) по сравнению с приемом натощак.РаспределениеПри многократном приеме связывание даклатасвира с белками у пациентов, инфицированных ВГС, составляло приблизительно 99% и не зависило от дозы в исследованном диапазоне доз (1–100 мг). У пациентов, которые получали даклатасвира в дозе 60 мг перорально с последующим в/в введением 100 мкг [13C,15N] -даклатасвира, расчетныйVssсоставлял 47 л.МетаболизмДаклатасвир является субстратом CYP3A, причем CYP3A4 является основной изоформой, ответственной за его метаболизм. После однократного перорального приема 25 мг [14C]-даклатасвира у здоровых добровольцев бóльшая часть радиоактивности в плазме крови была связана преимущественно с исходным ЛС (97% или больше).ЭлиминацияПосле перорального приема однократной дозы 25 мг[14C]-даклатасвира здоровыми добровольцами 88% общей радиоактивности были обнаружены в кале (53% дозы в виде неизмененного даклатасвира) и 6,6% дозы выводился с мочой (прежде всего в виде неизмененного даклатасвира). После многократного применения даклатасвира у пациентов, инфицированных ВГС, в дозах от 1 мг до 100 мг 1 раз в сутки конечныйT1/2даклатасвира составлял примерно 12–15 ч. У пациентов, получавших даклатасвир в дозе 60 мг перорально с последующим в/в введением 100 мкг [13C,15N] -даклатасвира, общий клиренс составил 4,2 л/ч.Особые группы пациентовПочечная недостаточность.Фармакокинетика даклатасвира после однократного перорального приема 60 мг изучалась у неинфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью. По данным регрессионного анализа, прогнозируемая AUC0–infдаклатасвира оценивалась на 26, 60 и 80% больше у пациентов сCl креатинина60, 30 и 15 мл/мин соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (Cl креатинина 90 мл/мин, рассчитано по Кокрофту–Голту), а AUC0–infнесвязанной фракции даклатасвира — на 18, 39 и 51% больше у пациентов со значениямиCl креатинина60, 30 и 15 мл/мин соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в проведении гемодиализа, прогнозируется увеличение AUC0–infдаклатасвира на 27%, а увеличение AUC0–infнесвязанной фракции — на 20% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (определено с помощью формулы Кокрофта-Голта).Даклатасвир имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови и маловероятно его удаление диализом.Печеночная недостаточность.Фармакокинетика даклатасвира после однократного перорального приема в дозе 30 мг изучалась у неинфицированных ВГС пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с соответствующей контрольной группой.Cmaxи AUC0–infобщего даклатасвира (свободная и связанная с белком фракция) были меньше на 46 и 43% соответственно у пациентов с легкой, на 45 и 38% соответственно у пациентов с умеренной и на 55 и 36% соответственно у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Сmaxи AUC0–infнесвязанноой фракции даклатасвира были меньше на 43 и 40% соответственно у пациентов с легкой, на 14 и 2% соответственно у пациентов с умеренной и на 33 и 5% соответственно у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.Дети.Фармакокинетика даклатасвира у педиатрических пациентов не оценивалась.Пожилой возраст.Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных ВГС, показал, что в возрастном диапазоне 18–79 лет возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику даклатасвира.Пол.Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных ВГС, показал, что у женщинAUCдаклатасвира на 30% больше, чем у мужчин. Это различие не считается клинически значимым.Раса.Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных ВГС, показал, что раса не имеет клинически значимого влияния на экспозицию даклатасвира.Показания к применениюЛечение хронического гепатита С у пациентов с вирусом гепатита генотипа 1 или 3 в комбинации с софосбувиром, с рибавирином или без него.Нозологическая классификация (МКБ-10)Список кодов МКБ-10B18.2 Хронический вирусный гепатит CПротивопоказанияДаклатасвир не должен применяться в виде монотерапии. При применении даклатасвира в сочетании с другими ЛС противопоказания, применимые к этим ЛС, применимы к комбинированному режиму.Гиперчувствительность к даклатасвиру; применение в комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (уменьшение концентрации даклатасвира в крови может привести к снижению эффективности и потере вирусологического ответа), такими как противоэпилептические (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин), антибактериальные ЛС (рифампицин, рифабутин, рифапентин), системныеГКС(дексаметазон), растительные ЛС (на основе зверобоя продырявленного,Hypericum perforatum); беременность; кормление грудью; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).С осторожностью:устойчивый вирусологический ответ (УВО12) снижается у пациентов с циррозом печени, инфицированных генотипом 3 вируса гепатита С, получающих даклатасвир в сочетании с софосбувиром в течение 12 нед.Применение при беременности и кормлении грудьюОтсутствуют адекватные данные, чтобы определить, представляет ли даклатасвир риск для исхода беременности у людей. В исследованиях репродукции на крысах и кроликах не получено доказательств вреда для плода при добавлении даклатасвира в корм во время органогенеза в дозах, превышающих в 6 и 22 раза соответственно рекомендуемую дозу для человека (60 мг). Однако при дозах, токсичных для самки, которые превышали в 33 и 98 раз рекомендуемую дозу для человека, у крыс и кроликов наблюдалась эмбриофетальная токсичность. В исследованиях пре- и постнатального развития на крысах не наблюдалось токсичности для развития эмбрионов при системном воздействии (AUC) даклатасвира на самку-мать, примерно в 3,6 раза превышающем рекомендуемую дозу для человека.При одновременном применении даклатасвира и софосбувира в сочетании с рибавирином комбинированный режим противопоказан беременным женщинам и их партнерам. Для получения дополнительной информации о применении во время беременности следует обратиться к инструкции по медицинскому применению рибавирина.Неизвестно, присутствует ли даклатасвир в грудном молоке, влияет ли он на выработку грудного молока или оказывает влияние на грудного ребенка. Даклатасвир присутствовал в молоке кормящих крыс. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в даклатасвире и любые потенциальные побочные эффекты даклатасвира или основного состояния матери для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.При одновременном применении даклатасвира с рибавирином за информацией о возможности кормления грудью следует обратиться к инструкции по медицинскому применению рибавирина.Способ применения и дозыРекламаВнимание!Информация исключительно для работников здравоохранения.Являетесь ли Вы специалистом здравоохранения?ДаНетВнутрь, рекомендованная доза составляет 60 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи, в сочетании с другими ЛС комбинированной схемы. Продолжительность лечения составляет 24 нед.Побочные действияПри одновременном назначении даклатасвира и софосбувира совместно с рибавирином за информацией о побочных действиях рибавирина следует обратиться к инструкции по его медицинскому применению.Следущие тяжелые побочные реакции описаны также в следующих разделах описания:- тяжелая симптоматическая брадикардия при совместном применении с софосбувиром и амиодароном (см. «Меры предосторожности»).Опыт клинических исследованийТак как клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях ЛС, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.В клинических исследованиях принимали участие приблизительно 2400 пациентов с хроническим гепатитом С, получавших даклатасвир в рекомендованной дозе в комбинации с другими ЛС для лечения гепатита С. 679 пациентов получали даклатасвир в комбинации с софосбувиром. Ниже представлены результаты трех клинических исследований, в которых даклатасвир применяли совместно с софосбувиром и рибавирином или без него.Даклатасвир и софосбувирВ исследованииALLY-3152 пациента с инфекцией, вызванной вирусом гепатита С генотипа 3, ранее не подвергавшихся и подвергавшихся лечению, получали даклатасвир в дозе 60 мг 1 раз в день в сочетании с софосбувиром в течение 12 нед. Наиболее распространенными побочными реакциями (частота 10% и выше) были головная боль и повышенная утомляемость. Все побочные реакции были от легкой до умеренной степени выраженности. Отмена терапии из-за побочных реакций не производилась ни у одного пациента.В исследованииALLY-2153 пациента с коинфекцией, вызванной вирусом гепатита С/ВИЧ-1, ранее не получавшие и получавшие лечение, принимали даклатасвир в дозе 60 мг 1 раз в день (доза скорректирована для сопутствующего антиретровирусного применения) в сочетании с софосбувиром в течение 12 нед. Наиболее частой побочной реакцией (частота 10% и выше) была повышенная утомляемость. Большинство побочных реакций были легкой или средней степени тяжести. Ни один из пациентов не прекратил терапию из-за побочных эффектов. Побочные реакции, рассматривавшиеся по крайней мере как возможно связанные с лечением и возникавшие с частотой 5% или выше в исследованияхALLY-3илиALLY-2, представлены в таблице 1.Таблица 1Побочные реакции (все степени тяжести), отмечавшиеся с частотой ≥5% в исследованияхALLY-3иALLY-2Побочная реакцияИсследованиеALLY-3, n=152ИсследованиеALLY-2, n=153Головная боль14%8%Повышенная утомляемость14%15%Тошнота8%9%Диарея5%7%Даклатасвир, софосбувир и рибавиринВ исследованииALLY-1113 пациентов с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С, включая 60 пациентов с циррозом класса А, В или С по шкале Чайлд-Пью и 53 пациента с рецидивом вирусного гепатита С после трансплантации печени, получали даклатасвир в дозе 60 мг 1 раз в сутки в сочетании с софосбувиром и рибавирином в течение 12 нед. Наиболее частыми побочными реакциями (частота 10% или выше) у всех 113 пациентов были головная боль, анемия, повышенная утомляемость и тошнота. Большинство побочных реакций были легкой или средней степени тяжести. Из 15 (13%) пациентов, которые прекратили прием исследуемого ЛС из-за побочных эффектов, 13 (12%) прекратили прием только рибавирина, а 2 (2%) — всех исследуемых ЛС. Во время лечения 4 пациентам из когорты пациентов с циррозом была проведена трансплантация печени. Побочные реакции, рассматривавшиеся по крайней мере как возможно связанные с лечением и возникавшие с частотой 5% или выше в исследованииALLY-1, представлены в таблице 2.Таблица 2Побочные реакции (все степени тяжести), зарегистрированные с частотой ≥5% в любой группе лечения в исследованииALLY-1Побочная реакцияПациенты с циррозом класса А, В или С, n=60Пациенты с рецидивом вирусного гепатита С после трансплантации печени, n=53Головная боль12%20%Анемия20%19%Повышенная утомляемость15%17%Тошнота15%6%Сыпь8%2%Диарея3%6%Бессонница3%6%Головокружение06%Сонливость5%0Отклонения лабораторных показателейВ клинических исследованиях даклатасвира в сочетании с софосбувиром и рибавирином или без него наблюдались отдельные отклонения лабораторных показателей 3-й и 4-й степени, возникающие при лечении, которые представлены в таблице 3.Таблица 3Отдельные отклонения лабораторных показателей 3-й и 4-й степени, наблюдавшиеся в клинических исследованияхALLY-3,ALLY-2иALLY-1ПараметрОтклонения, %ALLY-3ALLY-2ALLY-1УровеньHb(≤8,9 г/дл)006Повышение уровняАЛТ(≥5,1×ВГН)002Повышение уровняАСТ(≥5,1×ВГН)003Повышение уровня общего билирубина (≥2,6×ВГН)0518Повышение уровня липазы (≥3,1×ВГН)2441В исследовании ALLY-2 повышение уровня общего билирубина 3-й и 4-й степени наблюдалось только у пациентов, получавших одновременно атазанавир.Пострегистрационный опытСообщалось о следующих побочных реакциях, отмеченных в период пострегистрационного применения. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить реальную связь с применением ЛС.Нарушения сердечной деятельности.У пациентов, получающих амиодарон, была отмечена тяжелая симптоматическая брадикардия в начале лечения с применением режимов, содержащих софосбувир (см. «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»).ВзаимодействиеВлияние других ЛС на даклатасвирДаклатасвир является субстратом CYP3A. Следовательно, умеренные или сильные индукторы CYP3A могут снижать плазменный уровень и терапевтическую эффективность даклатасвира. Сильные ингибиторы CYP3A (например кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, ритонавир) могут увеличивать уровень даклатасвира в плазме крови.Влияние даклатасвира на другие ЛСДаклатасвир является ингибиторомP-gp, OATP1B1 и 1B3 иBCRP. Применение даклатасвира может увеличить системную экспозицию ЛС, являющихся субстратамиP-gp, OATP1B1 или OATP1B3 илиBCRP, что может привести к пролонгации их терапевтического действия или побочных эффектов.Установленные или потенциально значимые лекарственные взаимодействия(см. табл. 4).Устранение инфекции, вызванной вирусом гепатита С, с помощью противовирусных ЛС прямого действия может привести к изменениям функции печени, что может повлиять на безопасность и эффективность применение сопутствующих ЛС. Например, в постмаркетинговых отчетах о случаях заболевания и опубликованных эпидемиологических исследованиях у пациентов с диабетом сообщалось об ухудшении контроля уровня глюкозы в крови, приводящем к развитию серьезной симптоматической гипогликемии. В этих случаях лечение гипогликемии требовало либо отмены, либо изменения дозы сопутствующих ЛС, используемых для лечения диабета.Для того чтобы обеспечить безопасное и эффективное одновременное применение, рекомендуется проводить частый мониторинг соответствующих лабораторных параметров (например,МНОу пациентов, принимающих варфарин, уровень глюкозы в крови у пациентов с диабетом) или концентрации сопутствующих ЛС, таких как субстраты CYP450 с узким терапевтическим индексом (например, определенные иммунодепрессанты). Может потребоваться корректировка дозы сопутствующих ЛС.Таблица 4Установленное и предполагаемое значительное взаимодействиеФармакотерапевтическая группа, название ЛСВлияние на концентрацию1Клинический комментарийПротивовирусные ЛС против ВИЧИнгибиторы протеаз (атазанавир с ритонавиром2, индинавир, нелфинавир, саквинавир)Даклатасвир ↑Уменьшить дозу даклатасвира до 30 мг 1 раз в суткиДругие антиретровирусные ЛС (схемы антиретровирусной терапии, содержащие кобицистат, например атазанавир/кобицистат, элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксил фумарат)Даклатасвир ↑Уменьшить дозу даклатасвира до 30 мг 1 раз в день за исключением применения дарунавира в сочетании с кобицистатомННИОТ (эфавиренз2, этравирин, невирапин)Даклатасвир ↓Увеличить дозу даклатасвира до 90 мг 1 раз в суткиСильные ингибиторы CYP3A (см. также противовирусные ЛС против ВИЧ)Например кларитромицин, итраконазол, кетоконазол2, нефазодон, позаконазол, телитромицин, вориконазолДаклатасвир ↑Уменьшить дозу даклатасвира до 30 мг 1 раз в день при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3AУмеренные индукторы CYP3A (см. также противовирусные ЛС против ВИЧ)Например бозентан, дексаметазон, модафинил, нафциллин, рифапентинДаклатасвир ↓Увеличить дозу даклатасвира до 90 мг 1 раз в день при одновременном применении с умеренными индукторами CYP3AАнтикоагулянтыДабигатрана этексилатДабигатран ↑Одновременное применение даклатасвира с дабигатрана этексилатом не рекомендуется при определенных типах почечной недостаточности в зависимости от показаний. Для получения конкретных рекомендаций следует смотреть информацию о назначении дабигатранаСердечно-сосудистые ЛСАмиодаронЭффекты неизвестныСовместное применение амиодарона и даклатасвира в сочетании с софосбувиром не рекомендуется, т.к. это может привести к развитию серьезной симптоматической брадикардии. Механизм этого эффекта неизвестен. При необходимости совместного применения, рекомендуется проводить сердечный мониторинг (см. «Меры предосторожности» и «Побочные действия»)ДигоксинДигоксин ↑Пациенты, уже получающие даклатасвир, в начале применения дигоксина: начать лечение с минимальной подходящей дозировки дигоксина. Контролировать концентрацию дигоксина, при необходимости корректировать дозу дигоксина и продолжать наблюдение.Пациенты, уже получающие дигоксин, до начала применения даклатасвира: измерить концентрацию дигоксина в сыворотке крови до начала приема даклатасвира. Уменьшить концентрацию дигоксина, снизив его дозу примерно на 15–30% или изменив частоту приема, и продолжать мониторингГиполипидемические ЛС — ингибиторыГМГ-КоА-редуктазыАторвастатинАторвастатин ↑Наблюдать за возможностью развития нежелательных явлений, связанных с применением ингибитораГМГ-КоА-редуктазы, такими как миопатияФлувастатинФлувастатин ↑ПитавастатинПитавастатин ↑ПравастатинПравастатин ↑Розувастатин2Розувастатин ↑СимвастатинСимвастатин ↑Наркотические анальгетики/лечение опиоидной зависимостиБупренорфин, бупренорфин/налоксонБупренорфин ↑Норбупренорфин ↑Для бупренорфина или бупренорфина/налоксона корректировка дозы не требуется, но рекомендуется клинический мониторинг побочных эффектов, связанных с бупренорфином1↑ — клинически значимое увеличение, ↓ — клинически значимое уменьшение.2Это взаимодействие было изучено.ЛС, для которых отсутствует клинически значимое взаимодействие с даклатасвиромПо результатам изучения взаимодействия ЛС, клинически значимые изменения в экспозиции не наблюдались для циклоспорина, дарунавира (с ритонавирами), долутегравира, эсциталопрама, этинилиэстрадиола/норгестимата, лопинавира (с ритонавиром), метадона, мидазолама, такролимуса или тенофовира при одновременном применении их с даклатасвиром. Не наблюдалось клинически значимого изменения экспозиции даклатасвира при одновременном применении циклоспорина, дарунавира (с ритонавиром), долутегравира, эсциталопрама, фамотидина, лопинавира (с ритонавиром), омепразола, софосбувира, такролимуса или тенофовира. Коррекция дозы даклатасвира не требуется при одновременном применении с дарунавиром/кобицистатом или умеренными ингибиторами CYP3A, включая атазанавир (неусиленный), фосампренавир, ципрофлоксацин, дилтиазем, эритромицин, флуконазол или верапамил.ПередозировкаНеизвестен антидот при передозировке даклатасвира. Лечение передозировки даклатасвира должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включая мониторинг жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Из-за высокого связывания с белками плазмы (>99%) маловероятно, что диализ существенно уменьшит плазменную концентрацию даклатасвира.Меры предосторожностиРиск реактивации вируса гепатита В у пациентов, инфицированных ВГС и вирусом гепатита В (ВГВ)Сообщалось о реактивации ВГВ у пациентов с коинфекцией ВГС, которые проходили или завершили лечение противовирусными ЛС прямого действия от ВГС и не получали противовирусную терапию ВГВ. Некоторые случаи закончились фульминантным гепатитом, печеночной недостаточностью и смертью. Такие случаи возникали у HBsAg-положительных пациентов, а также у пациентов с серологическими признаками разрешенной инфекции ВГВ (HBsAg-отрицательные и анти-HBc-положительные пациенты). Сообщалось также о реактивации ВГВ у пациентов, получавших определенные иммунодепрессанты или химиотерапевтические средства, риск реактивации ВГВ, связанный с лечением противовирусными ЛС прямого действия, у таких пациентов может быть повышен.Реактивация ВГВ характеризуется как резкое увеличение репликации ВГВ, проявляющееся в быстром повышении уровняДНКВГВ в сыворотке. У пациентов с разрешенной инфекцией ВГВ может произойти повторное появление HBsAg. Реактивация репликации ВГВ может сопровождаться гепатитом, т.е. повышением уровня аминотрансферазы, а в тяжелых случаях может произойти повышение уровня билирубина, печеночная недостаточность и смерть.Перед назначением даклатасвира необходимо проверять всех пациентов на наличие текущей или предшествующей инфекции ВГВ, измеряя концентрацию HBsAg и анти-HBc. У пациентов с серологическими признаками инфекции ВГВ следует контролировать клинические и лабораторные признаки обострения гепатита или реактивации ВГВ во время лечения вируса гепатита В с применением даклатасвира и во время последующего наблюдения после лечения. Ведение пациента с инфекцией ВГВ следует осуществлять в соответствии с клиническими показаниями.Риск побочных реакций или потери вирусологического ответа в результате лекарственных взаимодействийСочетанное применение даклатасвира и других ЛС может привести к известным или потенциально значимым лекарственным взаимодействиям, некоторые из которых могут привести к потере терапевтического эффекта даклатасвира и возможному развитию резистентности, необходимости корректировки дозы сопутствующих ЛС или даклатасвира, возможному развитию клинически значимых побочных реакций из-за увеличения экспозиции сопутствующих ЛС или даклатасвира (см. «Взаимодействие»).Серьезная симптоматическая брадикардия при одновременном применении софосбувира и амиодаронаНе рекомендуется одновременный прием амиодарона и даклатасвира в сочетании с софосбувиром. Необходимо предупредить пациентов, принимающих амиодарон, у которых нет альтернативных вариантов лечения и которым будут одновременно назначаться даклатасвир и софосбувир, о риске развития серьезной симптоматической брадикардии. Рекомендуется мониторинг сердечного ритма в стационаре в течение первых 48 ч совместного применения, после чего следует проводить амбулаторный или самостоятельный мониторингЧССежедневно в течение как минимум первых 2 нед лечения. Аналогичный кардиологический мониторинг необходим и у пациентов, принимающих софосбувир в сочетании с даклатасвиром, которым необходимо начать терапию амиодароном из-за отсутствия других альтернативных вариантов лечения. В связи с длительнымT1/2амиодарона пациенты, прекращающие его прием непосредственно перед началом применения софосбувира в сочетании с даклатасвиром, также должны проходить такой же кардиологический мониторинг, как указано выше.Пациентам, у которых развиваются признаки или симптомы брадикардии, следует немедленно обратиться к врачу. Симптомы могут включать в себя почти обморок или обморок, головокружение или дурноту, недомогание, слабость, чрезмерную усталость, одышку, боль в груди, спутанность сознания или проблемы с памятью (см. «Побочные действия» и «Взаимодействие»).Риски, связанные с совместным применением рибавиринаЕсли даклатасвир и софосбувир применяют совместно с рибавирином, предупреждения и меры предосторожности для рибавирина, в частности предупреждение о недопущении беременности, относятся и к этой комбинированной схеме. Для получения полной информации следует обратиться к инструкции по медицинскому применению рибавирина.Описание провереноЛобанова Елена Георгиевна(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)Опыт работы: более 31 лет