Бивалирудин Дж (Bivalirudin J.)

Бивалирудин — избирательный, обратимый и прямой ингибитор тромбина, который связывается с каталитическим участком тромбина, а также с анион-связывающим участком как свободного, так и связанного с фибрином тромбина.Тромбин играет центральную роль в процессе тромбообразования, расщепляя фибриноген с образованием мономеров фибрина и активируя фактор свертывания XIII с образованием активного фактора свертывания ХIIIа, который способствует образованию ковалентных поперечных связей между молекулами фибрина, что приводит к образованию устойчивого тромба.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Тромбин также активирует факторы свертывания V и VIII, способствуя дальнейшему образованию тромбина, и активирует тромбоциты, стимулируя их агрегацию и высвобождение гранул. Бивалирудин ингибирует каждый из этих эффектов тромбина.Связывание бивалирудина с тромбином, а, следовательно, подавление активности последнего, является обратимым, поскольку тромбин медленно расщепляет бивалирудин, Apr3-Про4 связь, что приводит к восстановлению функции активного участка тромбина. Поэтому первоначально бивалирудин действует как полный неконкурентный ингибитор тромбина, но с течением становится конкурентным ингибитором, способным первоначально ингибировать взаимодействие молекул тромбина с другими субстратами сгустка и при необходимости ингибировать процесс коагуляции.Бивалирудин увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), тромбиновое время (ТВ) и протромбиновое время (ПВ) нормальной человеческой плазмыin vitroв зависимости от концентрации. Бивалирудин не вызывает агрегацию тромбоцитов в отличие от сыворотки, полученной от пациента с синдромом гепарин-индуцированной тромбоцитопении/тромбозом в анамнезе.У здоровых добровольцев и пациентов бивалирудин проявляет антикоагулянтную активность, зависящую от дозы и концентрации, что подтверждается увеличением активированного времени свертывания (ABC), аЧТВ, ПВ/Международного нормализованного отношения (МНО) и ТВ. Внутривенное введение бивалирудина вызывает измеряемый антикоагулянтный эффект уже через несколько минут.Бивалирудин эффективен у пациентов при проведении чрескожного транслюминального коронарного вмешательства (ЧТКВ) и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС).Фармакодинамические эффекты бивалирудина могут быть оценены измерением противосвертывающего действия, включая ABC. Величина ABC положительно коррелирует с дозой и концентрацией бивалирудина в плазме крови. ABC остается без изменений при лечении в сочетании с ингибитором гликопротеина GPIIb/IIIa.Имеются ограниченные данные о применении бивалирудина у пациентов с гепарин‑индуцированной тромбоцитопенией и синдромом гепарин-индуцированной тромбоцитопении с тромботическим синдромом. Фармакокинетические параметры носят линейный характер.АбсорбцияБиодоступность бивалирудина при внутривенном введении полная и немедленная. Средняя равновесная концентрация бивалирудина после постоянной внутривенной инфузии со скоростью 2,5 мг/кг/ч составляет 12,4 мкг/мл.РаспределениеБивалирудин быстро распределяется между плазмой и внеклеточной жидкостью. Равновесный объем распределения составляет 0,1 л/кг. Бивалирудин не связывается с белками плазмы крови (за исключением тромбина) или с эритроцитами.МетаболизмПредполагается, что бивалирудин, как пептид, подвергается катаболизму до аминокислот, входящих в его состав, с последующей утилизацией аминокислот в организме. Бивалирудин метаболизируется под действием протеаз, включая тромбин. Основной метаболит, образующийся в результате расщепления связи Apr3-Про4 N-концевой последовательности под действием тромбина, не является активным из-за потери сродства к каталитическому активному участку тромбина. Около 20% бивалирудина выводится в неизмененном виде почками.ВыведениеЗависимость концентрации от времени при внутривенном введении хорошо описывается двухкамерной моделью. Выведение является процессом первого порядка с конечным периодом выведения 25 ± 12 минут у пациентов с нормальной функцией почек. Соответствующий клиренс составляет 3,4 ± 0,5 мл/мин/кг.Фармакокинетика у особых групп пациентовНарушение функции печениФармакокинетика бивалирудина у пациентов с нарушенной функцией печени не изучалась, но предполагается, что она не изменяется, поскольку бивалирудин не метаболизируется при участии «печеночных» ферментов, например, изоферментов системы цитохрома Р450.Нарушение функции почекСистемный клиренс бивалирудина снижается в зависимости от скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Клиренс бивалирудина у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести одинаков. Клиренс снижается приблизительно на 20% у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, и на 80% у пациентов, находящихся на диализе (Таблица 1).Таблица 1.Фармакокинетические параметры бивалирудина у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почекПочечная функция (СКФ)Клиренс (мл/мин/кг)Период полувыведения (минуты)Нормальная функция почек (≥90 мл/мин)3,425Нарушение функции почек легкой степени тяжести (60–89 мл/мин)3,422Нарушение функции почек умеренной степени тяжести (30–59 мл/мин)2,734Нарушения функции почек тяжелой степени тяжести (10–29 мл/мин)2,857Пациенты, находящиеся на диализе (без диализа)1,03,5 часаУ пациентов с почечной недостаточностью при терапии препаратом Бивалирудин Дж необходимо контролировать параметры коагуляции, например, ABC.Пожилые пациентыФармакокинетика бивалирудина у пожилых пациентов была оценена как часть исследования фармакокинетики в зависимости от функции почек. Для этой возрастной группы пациентов необходимо проводить коррекцию дозы в зависимости от нарушений функции почек.Масса тела: доза бивалирудина подбирается в зависимости от массы тела в мг/кг.Пол и расовая принадлежность: зависимость фармакокинетики бивалирудина от пола и расовой принадлежности не изучалась. Пористая уплотненная масса в виде таблетки от белого до почти белого цвета. Восстановленный раствор: прозрачный или слегка опалесцирующий бесцветный или светло-желтого цвета раствор.