Амфотерицин В липосомальный (Amphotericin B Liposomal)

Механизм действияАмфотерицин В является макроциклическим полиеновым противогрибковым антибиотиком, продуцируемымStreptomyces nodosus.Липосомы представляют собой цельные сферические пузырьки, образованные разнообразными амфифильными веществами, такими как фосфолипиды.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ При контакте с водными растворами фосфолипиды образуют бислойные мембраны.Наличие липофильной группы у молекулы амфотерицина B дает возможность препарату интегрировать в липидный бислой липосом.Амфотерицин В оказывает фунгицидное или фунгистатическое действие в зависимости от концентрации в биологических жидкостях и от чувствительности возбудителя. Связывается со стеролами (эргостеролами), находящимися в клеточной мембране чувствительного к препарату гриба. В результате нарушается проницаемость мембраны и происходит выход внутриклеточных компонентов во внеклеточное пространство и лизис гриба. Мембраны клеток млекопитающих также содержат стеролы, поэтому предполагается, что в основе действия амфотерицина B на клетки человека и клетки грибов лежит один и тот же механизм.МикробиологияАмфотерицин В, противогрибковый компонент препарата Амфотерицин В липосомальный, обладает высокой активностьюin vitroпротив многих видов грибов. Амфотерицин В ингибирует большинство штаммовHistoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Candida spp., Blastomyces dermatitidis, Rhodotorula spp., Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii, Mucor mucedoиAspergillus fumigatusв диапазоне концентраций 0,03 мкг/мл до 1,0 мкг/млin vitro. Воздействие амфотерицина B на бактерии и вирусы минимальное или отсутствует.Эффективность препарата Амфотерицин В липосомальный была продемонстрирована на моделях висцерального лейшманиоза у животных (вызываемогоLeishmania infantumиLeishmania donovani). При применении препарата Амфотерицин В липосомальный в дозе 3 мг/кг у мышей, инфицированныхLeishmania infantum, все режимы дозирования (3–7) доз приводили к более быстрому излечению мышей, чем при использовании натрия стибоглюконата; при этом проявлений токсичности не наблюдалось. Эффективность препарата Амфотерицин В липосомальный у мышей, инфицированныхLeishmania donovani, была более чем в 5 раз выше, а токсичность более чем в 25 раз ниже, чем у амфотерицина B. Фармакокинетический профиль липосомального амфотерицина B (в пересчете на совокупные концентрации амфотерицина B в плазме) определяли у пациентов со злокачественными опухолями и фебрильной нейтропенией, а также у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга, которые получали 1‑часовые инфузии липосомального амфотерицина B в дозе (1,0–7,5) мг/кг/сутки в течение (3–20) дней. Фармакокинетический профиль липосомального амфотерицина B значительно отличается от опубликованных в научной литературе общепринятых данных для амфотерицина B. Причем, в сравнении с обычной формой амфотерицина B после введения липосомального амфотерицина B отмечаются более высокие максимальные концентрации амфотерицина B в плазме (Cmax) и большая площадь под кривой концентрация–время (AUC0–24).После введения первой и последней дозы липосомального амфотерицина B фармакокинетические параметры (среднее значение ± стандартное отклонение) находились в следующем диапазоне:Cmax:                                              от 7,3 мкг/мл (± 3,8) до 83,7 мкг/мл (± 43,0);Период полувыведения (T1/2):    от 6,3 ч (± 2,0) до 10,7 ч (± 6,4);AUC0–24:                                        от 27 мкг × ч/мл (± 14) до 555 мкг × ч/мл (± 311);Клиренс (Cl):                               от 11 мл/ч/кг (± 6) до 51 мл/ч/кг (± 44);Объем распределения:                от 0,10 л/кг (± 0,07) до 0,44 л/кг (± 0,27).Минимальные и максимальные значения фармакокинетических параметров не всегда соответствуют низшей и высшей дозам. После введения липосомального амфотерицина B наблюдали быстрое достижение равновесного состояния (обычно в течение 4 дней от начала лечения).ВсасываниеФармакокинетика липосомального амфотерицина B после введения первой дозы носит нелинейный характер, так как рост значений концентрации амфотерицина B в сыворотке превышает таковой при прямо пропорциональной зависимости. Отмеченная диспропорциональность, вероятно, является следствием насыщения ретикулоэндотелиальной системы и, соответственно, угнетения клиренса. Не наблюдалось заметной кумуляции препарата в плазме после его повторных введений в дозе (1–7,5) мг/кг/сутки.РаспределениеЗначения объема распределения после первого введения по достижению равновесной концентрации препарата в крови предполагает экстенсивное распределение препарата по тканям.ВыведениеПосле повторного введения липосомального амфотерицина B период полувыведения (T1/2β) составил приблизительно 7 часов.Экскрецию липосомального амфотерицина B не изучали. Пути метаболизма амфотерицина B и препарата Амфотерицин B липосомальный неизвестны.Вследствие большого размера липосом клубочковая фильтрация и почечное выведение липосомального амфотерицина B отсутствуют, что позволяет избежать взаимодействия амфотерицина B с клетками дистальных канальцев и снизить риск нефротоксичности, наблюдаемой при применении обычной лекарственной формы амфотерицина B.Фармакокинетика у особых групп пациентовВлияние нарушения функций почек на фармакокинетику липосомального амфотерицина B не изучали. Данные свидетельствуют о том, что у пациентов, находящихся на гемодиализе или фильтрации, не требуется изменение дозы, однако во время процедуры следует избегать введения препарата Амфотерицин B липосомальный. Порошок или пористая масса желтого цвета. Допускается комкование.