Juluca 50 mg/25 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, antivirotiká na liečbu HIV infekcií, kombinácie.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ ATC kód: J05AR21 Mechanizmus účinku Dolutegravir inhibuje HIV integrázu naviazaním sa na aktívne miesto integrázy a blokovaním fázy transferu vlákien pri integrácii retrovírusovej kyseliny deoxyribonukleovej (DNA), ktorá je nevyhnutná pre replikačný cyklus HIV. Rilpivirín je diarylpyrimidínový nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI) vírusu HIV-1. Pôsobenie rilpivirínu je sprostredkované nekompetitívnou inhibíciou reverznej transkriptázy (reverse transcriptase, RT) HIV-1. Rilpivirín neinhibuje ľudské bunkové DNA polymerázy α, β a γ. Farmakodynamické účinky Antivírusová aktivita v bunkovej kultúre Hodnota inhibičnej koncentrácie IC50 dolutegraviru v rôznych laboratórnych kmeňoch pri použití mononukleárnych buniek periférnej krvi (periferal blood mononuclear cells, PBMC) bola 0,5 nmol/l a pri použití MT-4 buniek sa pohybovala v rozmedzí od 0,7 do 2 nmol/l. Podobné hodnoty IC50 sa pozorovali pre klinické izoláty bez akéhokoľvek významného rozdielu medzi podtypmi; v skupine 24 HIV-1 izolátov podtypov (clades) A, B, C, D, E, F a G a skupiny O bola priemerná hodnota IC50 0,2 nmol/l (rozmedzie 0,02 - 2,14). Priemerná hodnota IC50 pre 3 HIV-2 izoláty bola 0,18 nmol/l (rozmedzie 0,09 - 0,61). Rilpivirín vykazoval aktivitu proti laboratórnym kmeňom divokého typu vírusu HIV-1 v akútne infikovanej T-bunkovej línii s mediánom hodnoty IC50 pre HIV-1/IIIB rovným 0,73 nmol/l (0,27 ng/ml). V podmienkach in vitro vykazoval rilpivirín obmedzenú aktivitu proti vírusu HIV-2 s hodnotami IC 50 v rozmedzí od 2 510 do 10 830 nmol/l. Rilpivirín tiež vykazoval antivírusovú aktivitu proti širokému spektru primárnych izolátov HIV-1 skupiny M (podtypy A, B, C, D, F, G, H) s hodnotami IC50 v rozmedzí od 0,07 do 1,01 nmol/l a primárnych izolátov skupiny O s hodnotami EC50 v rozmedzí od 2,88 do 8,45 nmol/l. Vplyv ľudského séra a sérových bielkovín V 100 % ľudskom sére bol priemerný posun v účinnosti v dôsledku väzby na bielkoviny 75-násobný, čo viedlo k hodnote IC90 upravenej vzhľadom na bielkoviny rovnajúcej sa 0,064 μg/ml. Zníženie antivírusovej aktivity rilpivirínu sa pozorovalo pri prítomnosti alfa-1-kyslého glykoproteínu v koncentrácii 1 mg/ml, ľudského sérového albumínu v koncentrácii 45 mg/ml a 50 % ľudského séra, čo sa preukázalo pomocou mediánu hodnoty IC50 1,8; 39,2 a 18,5 v uvedenom poradí. Rezistencia Rezistencia v podmienkach in vitro Na sledovanie vývoja rezistencie v podmienkach in vitro sa používa sériové pasážovanie. V prípade dolutegraviru sa pri použití laboratórneho kmeňa HIV-1 IIIB počas pasážovania trvajúceho 112 dní vyselektované mutácie objavovali pomaly, so substitúciami na pozíciách S153Y a F; tieto mutácie neboli vyselektované u pacientov liečených dolutegravirom v klinických štúdiách. Pri použití kmeňa NL432 boli vyselektované mutácie v integráze E92Q (násobná zmena hodnoty IC 50 (fold change, FC) 3) a G193E (FC 3). Tieto mutácie boli vyselektované u pacientov s už existujúcou rezistenciou na raltegravir, ktorí boli následne liečení dolutegravirom (sú uvedené ako sekundárne mutácie súvisiace s dolutegravirom). V ďalších selekčných experimentoch s použitím klinických izolátov podtypu B sa pozorovala mutácia R263K vo všetkých piatich izolátoch (po 20 týždňoch a neskôr). V izolátoch podtypu C (n = 2) a podtypu A/G (n = 2) bola vyselektovaná substitúcia v integráze R263K v jednom izoláte a G118R v dvoch izolátoch. V programe klinických štúdií fázy III s osobami po predchádzajúcej antiretrovírusovej liečbe (antiretroviral therapy, ART) a bez predchádzajúcej liečby inhibítorom integrázy (integrase inhibitor, INI) bola substitúcia R263K hlásená u dvoch individuálnych pacientov s podtypom B a podtypom C, ale bez vplyvu na citlivosť na dolutegravir v podmienkach in vitro. Substitúcia G118R znižuje citlivosť na dolutegravir pri miestne cielených mutantoch (t. j. pri mutantoch vytvorených metódami miestne cielenej mutagenézy) (FC 10), ale nezistila sa u pacientov liečených dolutegravirom v programe klinických štúdií fázy III. Primárne mutácie súvisiace s raltegravirom/elvitegravirom (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) neovplyvňujú citlivosť na dolutegravir v podmienkach in vitro, keď sú prítomné ako jednotlivé mutácie. Keď sa mutácie uvádzané ako sekundárne mutácie súvisiace s inhibítormi integrázy (súvisiace s raltegravirom/elvitegravirom) pridajú k týmto primárnym mutáciám (s výnimkou mutácií na pozícii Q148) v experimentoch s miestne cielenými mutantmi, citlivosť na dolutegravir zostáva na úrovni alebo blízko úrovne dosiahnutej pri divokom type vírusu. V prípade vírusov prechovávajúcich mutácie Q148 sa pozoruje zvyšujúca sa násobná zmena (FC) hodnoty IC 50 dolutegraviru pri zvyšujúcom sa počte sekundárnych mutácií. Vplyv mutácií vznikajúcich na pozícii Q148 (H/R/K) bol rovnaký aj v in vitro experimentoch s pasážovaním s miestne cielenými mutantmi. V sériovom pasážovaní s miestne cielenými mutantmi vytvorenými s použitím kmeňa NL432, ktoré prechovávali mutáciu N155H alebo E92Q, sa nepozorovala žiadna ďalšia selekcia rezistencie (FC okolo 1 zostala nezmenená). Naopak, keď sa sériové pasážovanie začalo s mutantmi prechovávajúcimi mutáciu Q148H (FC 1), kumulovali sa rôzne sekundárne mutácie súvisiace s raltegravirom s následným zvýšením FC na hodnoty > 10. Klinicky relevantná fenotypová hraničná hodnota (FC v porovnaní s divokým typom vírusu) sa nestanovila; genotypová rezistencia bola lepším predpovedným faktorom výsledku. Kmene rezistentné na rilpivirín boli vyselektované v bunkovej kultúre, pričom sa začalo s divokým typom vírusu HIV-1 rozličného pôvodu a podtypov ako aj s vírusom HIV-1 rezistentným na NNRTI. Najčastejšie pozorované substitúcie aminokyselín, ktoré sa objavili, zahŕňali: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C a M230I. Rezistencia na rilpivirín bola prítomná, keď FC hodnota EC50 prevyšovala biologickú hraničnú hodnotu (biological cut-off, BCO) testu. Rezistencia v podmienkach in vivo Komparatívne údaje zo súhrnne hodnotených štúdií SWORD-1 (201636) a SWORD-2 (201637) ukázali, že do 48. týždňa sa u dvoch osôb liečených dolutegravirom plus rilpivirínom a u dvoch osôb, ktoré pokračovali v ich vtedajšom antiretrovírusovom režime (current antiretroviral regimen, CAR), vyskytlo potvrdené virologické zlyhanie spĺňajúce kritériá pre predčasné ukončenie účasti na štúdii (confirmed virologic withdrawal, CVW). Do 148. týždňa sa CVW vyskytlo celkovo u jedenástich osôb, ktoré boli liečené dolutegravirom plus rilpivirínom, pozri tabuľku 3. V čase predčasného ukončenia účasti na štúdii boli zistené substitúcie súvisiace s rezistenciou na NNRTI, konkrétne E138E/A a M230M/L u troch a dvoch osôb v uvedenom poradí. Tabuľka 3: Súhrn údajov o rezistencii podľa liekovej skupiny u osôb s potvrdeným virologickým zlyhaním vo fáze so skorou zmenou liečby („Early Switch Phase“) a vo fáze s neskorou zmenou liečby („Late Switch Phase“) v štúdiách SWORD Režim / expozícia liečbe (týždne) * HIV-1 RNA (kópie/ml) (časový bod) Mutácia podľa liekovej skupiny;mutácia (FC) *** INI NNRTI SVW CVW** BL VW BL VW DTG+RPV / 36 88(24. týždeň) 466 (UNSv 24. týždni) G193E G193E (1,02) žiadna žiadna DTG+RPV / 47 1 059 771(36. týždeň) 1018 (UNSv 36. týždni) žiadna žiadna žiadna K101K/E (0,75) DTG+RPV / 21 162(64. týždeň) 217(76. týždeň) L74I NR V108I NR DTG+RPV / 17 833(64. týždeň) 1174 (UNSv 64. týždni) N155N/ HG163G/ R V151V/I (NR) žiadna žiadna DTG+RPV / 88 278(76. týždeň) 2571(88. týždeň) žiadna žiadna žiadna E138E/A (1,61) DTG+RPV / 92 147(88. týždeň) 289 (UNSv 88. týždni) ND žiadna NR K103N (5,24) DTG+RPV / 105 280(88. týždeň) 225(100. týždeň) žiadna žiadna žiadna žiadna DTG+RPV / 105 651(100. týždeň) 1 105 (UNSv 100. týždni) G193E NR K101E, E138A K101E, E138A, M230M/ L(31) DTG+RPV / 120 118(112. týždeň) 230 (UNSv 112. týždni) E157Q G193E, T97T/A E157Q, G193E (1,47) žiadna M230M/ L(2) DTG+RPV / 101 4 294(136. týždeň) 7 247 (UNSv 136. týždni) NR NR NR E138A, L100L/I (4,14) Režim / expozícia liečbe (týždne) * HIV-1 RNA (kópie/ml) (časový bod) Mutácia podľa liekovej skupiny;mutácia (FC) *** INI NNRTI SVW CVW** BL VW BL VW * Testovanie rezistencie v čase virologického zlyhania nebolo úspešné u jednej osoby, preto podrobnosti nie sú zahrnuté v tejto tabuľke.** Pre CVW bolo potrebné, aby bola po 1. dni dvakrát po sebe zistená vírusovázáťaž ≥ 50 kópií/ml, pričom druhýkrát musela byť > 200 kópií/ml.*** Test vykonaný pri zaradení do štúdie poskytuje iba genotypové údaje a nie fenotypové údaje.CAR = vtedajší antiretrovírusový režim (current antiretroviral regimen); DTG+RPV = dolutegravir plus rilpivirínSVW = podozrenie na virologické zlyhanie spĺňajúce kritériá pre predčasné ukončenie účasti na štúdii (suspected virologic withdrawal criteria); CVW = potvrdené virologické zlyhanie spĺňajúce kritériá pre predčasné ukončenie účasti na štúdii (confirmatory virologic withdrawal criteria); BL = výsledky testovania rezistencie pri zaradení do štúdie (baseline resistance testing results); VW = výsledky testovania rezistencie po splnení kritérií CVW; UNS = neplánovaná návšteva (unscheduled visit); “ND”: testovanie pri zaradení do štúdie nebolo vykonané, pretože neboli odobraté vzorky PBMC/plnej krvi; “žiadna” znamená, že nebola pozorovaná žiadnarezistencia; "NR" znamená, že údaje nie sú uvedené z dôvodu zlyhania testu alebo nedostupnosti vzorky. U predtým neliečených pacientov, ktorým bol podávaný dolutegravir + 2 nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) v štúdiách fázy IIb a fázy III, sa nepozoroval žiadny vývoj rezistencie na inhibítory integrázy ani na NRTI (n = 876, sledovanie trvajúce 48 - 96 týždňov). U pacientov, u ktorých došlo k zlyhaniu predchádzajúcich terapií, ale ktorí predtým neboli liečení inhibítorom integrázy (štúdia SAILING), sa pozorovali substitúcie súvisiace s inhibítormi integrázy u 4/354 pacientov (sledovanie trvajúce 48 týždňov) liečených dolutegravirom, ktorý sa podával v kombinácii so základným režimom (backround regimen, BR) zvoleným skúšajúcim lekárom. Dve z týchto štyroch osôb mali jedinečnú substitúciu v integráze R263K, s maximálnou FC 1,93, jedna osoba mala polymorfnú substitúciu v integráze V151V/I, s maximálnou FC 0,92, a jedna osoba mala už existujúce mutácie v integráze a predpokladá sa, že predtým bola liečená inhibítorom integrázy alebo bola infikovaná vírusom rezistentným na inhibítory integrázy prostredníctvom prenosu vírusu. Mutácia R263K bola vyselektovaná aj v podmienkach in vitro (pozri vyššie). Podľa analýzy súhrnných údajov o rezistencii z klinických štúdií fázy III s rilpivirínom, vykonanej v 48. týždni u predtým neliečených pacientov, boli v 62 (z celkovo 72) prípadoch virologického zlyhania v skupine s rilpivirínom dostupné údaje o rezistencii pri zaradení do štúdie a v čase zlyhania. Podľa tejto analýzy boli mutácie súvisiace s rezistenciou (resistance-associated mutations, RAM), ktoré vznikli v súvislosti s rezistenciou na NNRTI, aspoň v 2 prípadoch virologického zlyhania v skupine s rilpivirínom, takéto: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y a F227C. V týchto klinických štúdiách nemali mutácie V90I a V189I, prítomné pri zaradení do štúdie, vplyv na odpoveď na liečbu. Počas liečby rilpivirínom sa najčastejšie objavovala substitúcia E138K, často v kombinácii so substitúciou M184I. Podľa analýzy vykonanej v 48. týždni boli v 31 zo 62 prípadov virologického zlyhania v skupine s rilpivirínom súbežne prítomné mutácie súvisiace s rezistenciou (RAM) na NNRTI aj NRTI; v 17 z týchto 31 prípadov sa zistila kombinácia E138K a M184I. Najčastejšie mutácie zistené v analýze v 48. týždni a v analýze v 96. týždni boli rovnaké. V analýze pokrývajúcej obdobie od 48. týždňa do 96. týždňa sa v skupine s rilpivirínom a v skupine s efavirenzom, v uvedenom poradí, vyskytlo 24 (3,5 %) a 14 (2,1 %) ďalších prípadov virologického zlyhania. Skrížená rezistencia Miestne cielené mutanty vírusu rezistentné na INI Aktivita dolutegraviru bola stanovená v skupine 60 miestne cielených mutantov vírusu HIV-1 rezistentných na INI (28 mutantov s jednotlivými substitúciami a 32 mutantov s 2 alebo viacerými substitúciami). Jednotlivé substitúcie súvisiace s rezistenciou na INI, T66K, I151L a S153Y, spôsobili viac ako 2-násobné zníženie citlivosti na dolutegravir (rozmedzie: 2,3-násobné až 3,6-násobné zníženie citlivosti v porovnaní s referenčným kmeňom vírusu). Pri kombináciách viacerých substitúcií T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R alebo K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 a pri substitúciách na pozíciách E138/G140/Q148 sa preukázalo viac ako 2-násobné zníženie citlivosti na dolutegravir (rozmedzie: 2,5-násobné až 21-násobné zníženie citlivosti v porovnaní s referenčným kmeňom vírusu). Miestne cielené mutanty vírusu rezistentné na NNRTI V skupine 67 rekombinantných laboratórnych kmeňov vírusu HIV-1 s jednou substitúciou aminokyseliny na pozíciách reverznej transkriptázy (RT) spájaných s rezistenciou na NNRTI, vrátane najčastejšie zistených substitúcií K103N a Y181C, vykazoval rilpivirín antivírusovú aktivitu (FC ≤ BCO) proti 64 (96 %) z týchto kmeňov. Jednotlivé substitúcie aminokyselín súvisiace so stratou citlivosti na rilpivirín boli: K101P, Y181I a Y181V. Substitúcia K103N sama o sebe neviedla k zníženej citlivosti na rilpivirín, ale kombinácia K103N a L100I viedla k 7-násobnému zníženiu citlivosti na rilpivirín. Keď sa zohľadnia všetky dostupné údaje získané v in vitro a in vivo podmienkach, nasledujúce substitúcie aminokyselín, keď sú prítomné na začiatku liečby, pravdepodobne ovplyvnia aktivitu rilpivirínu: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I alebo M230L. Rekombinantné klinické izoláty Sedemstopäť izolátov rezistentných na raltegravir získaných od pacientov predtým liečených raltegravirom bolo analyzovaných na citlivosť na dolutegravir. Dolutegravir má FC < 10 proti 94 % zo 705 klinických izolátov. Citlivosť na rilpivirín sa udržala (FC ≤ BCO) v 62 % zo 4 786 rekombinantných klinických izolátov HIV-1 rezistentných na efavirenz a/alebo nevirapín. Predtým neliečení dospelí pacienti infikovaní HIV-1 V súhrnnej analýze prípadov virologického zlyhania vykonanej v 96. týždni sa zistilo, že osoby s východiskovou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml a s rezistenciou na rilpivirín (n = 5) mali skríženú rezistenciu na efavirenz (n = 3), etravirín (n = 4) a nevirapín (n = 1). Účinky na elektrokardiogram Vplyv rilpivirínu podávaného v odporúčanej dávke 25 mg jedenkrát denne na QTcF interval sa hodnotil v randomizovanej, placebom a aktívnym komparátorom (moxifloxacín 400 mg jedenkrát denne) kontrolovanej štúdii so skríženým dizajnom (crossover) u 60 zdravých dospelých, v ktorej sa vykonalo 13 meraní počas 24 hodín po dosiahnutí rovnovážneho stavu. Rilpivirín podávaný v odporúčanej dávke 25 mg jedenkrát denne nie je spájaný s klinicky významným vplyvom na QTc. Keď sa u zdravých dospelých skúmalo podávanie rilpivirínu v supraterapeutických dávkach 75 mg jedenkrát denne a 300 mg jedenkrát denne, maximálne priemerné časovo zhodné (horná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti) rozdiely v hodnote QTcF intervalu v porovnaní s placebom a po úprave vzhľadom na východiskovú hodnotu boli 10,7 (15,3) ms pri 75 mg dávke a 23,3 (28,4) ms pri 300 mg dávke. Podávanie rilpivirínu v dávke 75 mg jedenkrát denne a 300 mg jedenkrát denne po dosiahnutí rovnovážneho stavu spôsobilo, že priemerná Cmax bola približne 2,6-násobne (pri 75 mg dávke) a 6,7-násobne (pri 300 mg dávke) vyššia ako priemerná rovnovážna Cmax pozorovaná pri podávaní rilpivirínu v odporúčanej dávke 25 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.4 ). Pri dávkach dolutegraviru približne 3-násobne prekračujúcich klinickú dávku sa nepozorovali významné účinky na QTc interval. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť zmeny liečby („switch“) z antiretrovírusového režimu (obsahujúceho 2 NRTI plus buď INI, NNRTI, alebo inhibítor proteázy (protease inhibitor, PI)) na režim s dvojkombináciou dolutegravir 50 mg a rilpivirín 25 mg sa hodnotili v 2 identických 48-týždňových, randomizovaných, otvorených, multicentrických štúdiách noninferiority s paralelným usporiadaním skupín nazvaných SWORD-1 (201636) a SWORD-2 (201637). Osoby boli zaradené, ak dostávali prvý alebo druhý antiretrovírusový režim, v anamnéze nemali virologické zlyhanie, nemali suspektnú alebo preukázanú rezistenciu na akékoľvek antiretrovirotikum a dosiahli stabilnú virologickú supresiu (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) pretrvávajúcu aspoň 6 mesiacov pred skríningom. Osoby boli randomizované v pomere 1:1 buď na pokračovanie v ich vtedajšom antiretrovírusovom režime (current antiretroviral regimen, CAR), alebo na zmenu liečby na režim s dvojkombináciou dolutegravir a rilpivirín podávanou jedenkrát denne. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti v štúdiách SWORD bol percentuálny podiel osôb s plazmatickou HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni („snapshot“ algoritmus pe ITT-E populáciu). Podľa analýzy súhrnných údajov boli pri zaradení do štúdií charakteristiky medzi liečebnými skupinami podobné, pričom medián veku osôb bol 43 rokov (28 % bolo vo veku 50 rokov alebo viac; 3 % boli vo veku 65 rokov alebo viac), 22 % bolo žien, 20 % bolo inej ako belošskej rasy a 77 % malo infekciu HIV v štádiu A podľa CDC. Medián počtu CD+ buniek bol 600 buniek na mm 3 , pričom 11 % malo počet CD4+ buniek nižší ako 350 buniek na mm 3 . Podľa analýzy súhrnných údajov dostávalo 54 %, 26 % a 20 % osôb NNRTI, PI alebo INI (v uvedenom poradí) ako liekovú skupinu tretieho lieku základného režimu pred randomizáciou. Primárna analýza súhrnných údajov preukázala, že kombinácia dolutegravir a rilpivirín je noninferiórna oproti CAR, pričom 95 % osôb v obidvoch skupinách dosiahlo primárny cieľový ukazovateľ, plazmatickú HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni, na základe „snapshot“ algoritmu (tabuľka 4). Primárny cieľový ukazovateľ a ďalšie výsledky (vrátane výsledkov podľa kľúčových východiskových kovariantov) v súhrnne hodnotených štúdiách SWORD-1 a SWORD-2 sú zobrazené v tabuľke 4. Tabuľka 4: Virologické výsledky randomizovanej liečby v 48. týždni („snapshot“ algoritmus) Súhrnné údaje*** zo štúdiíSWORD-1 a SWORD-2 DTG + RPV N = 513n (%) CARN = 511 n (%) HIV-1 RNA < 50 kópií/ml 486 (95 %) 485 (95 %) Rozdiel medzi liečbami* -0,2 (-3,0; 2,5) Neprítomnosť virologickej odpovede** 3 (< 1 %) 6 (1 %) Dôvody Výsledky v hodnotenom období neboli< 50 kópií/ml 0 2 (< 1 %) Ukončenie liečby z dôvodu nedostatočnejúčinnosti 2 (< 1 %) 2 (< 1 %) Ukončenie liečby z iných dôvodov v čase, keďvýsledky neboli < 50 kópií/ml 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) Zmena ART 0 1 (< 1 %) Žiadne virologické údaje pre analýzu v 48. týždni 24 (5 %) 20 (4 %) Dôvody Ukončenie účasti na štúdii/užívania skúšanej látky z dôvodu nežiaducej udalosti alebo smrti 17 (3 %) 3 (< 1 %) Ukončenie účasti na štúdii/užívania skúšanej látky 7 (1 %) 16 (3 %) Súhrnné údaje*** zo štúdiíSWORD-1 a SWORD-2 DTG + RPV N = 513n (%) CAR N = 511 n (%) z iných dôvodov 0 1 (< 1 %) Chýbajúce údaje počas tohto obdobia, alepokračujúca účasť na štúdii HIV-1 RNA < 50 kópií/ml podľa východiskových kovariantov n/N (%) n/N (%) Východiskový počet CD4+ (bunky/mm 3 ) < 350 51 / 58 (88 %) 46 / 52 (88 %) ≥ 350 435 / 455 (96 %) 439 / 459 (96 %) Lieková skupina tretieho lieku základnéhorežimu INI 99 / 105 (94 %) 92 / 97 (95 %) NNRTI 263 / 275 (96 %) 265 / 278 (95 %) PI 124 / 133 (93 %) 128 / 136 (94 %) Pohlavie Mužské 375 / 393 (95 %) 387 / 403 (96 %) Ženské 111 / 120 (93 %) 98 / 108 (91 %) Rasa Belošská 395 / 421 (94 %) 380 / 400 (95 %) Afroamerický/africký pôvod/iné 91 / 92 (99 %) 105 / 111 (95 %) Vek (roky) < 50 350 / 366 (96 %) 348 / 369 (94 %) ≥ 50 136 / 147 (93 %) 137 / 142 (96 %) * Upravené vzhľadom na východiskové stratifikačné faktory a hodnotené pomocou hranice noninferiority rovnej -8 %.** Noninferiorita dolutegraviru plus rilpivirínu oproti CAR, u percentuálneho podielu osôb klasifikovaných ako virologickí nonrespondéri (t. j. osoby, ktoré nedosiahli virologickú odpoveď), bola preukázaná pomocou hranice noninferiority rovnej 4 %. Upravený rozdiel (95 % IS) -0,6 (-1,7; 0,6).*** Výsledky analýzy súhrnných údajov sú v zhode s výsledkami jednotlivých štúdií,v ktorých sa rozdiel v percentuálnych podieloch osôb spĺňajúcich primárny cieľový ukazovateľ,plazmatickú HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni (na základe „snapshot“ algoritmu), pre DTG+RPV oproti CAR rovnal -0,6 (95 % IS: -4,3; 3,0) v štúdii SWORD-1a 0,2 (95 % IS: -3,9; 4,2) v štúdii SWORD-2, a to pri vopred určenej hranici noninferiorityrovnej -10 %.N = počet osôb v každej liečebnej skupineCAR = vtedajší antiretrovírusový režim (current antiretroviral regimen); DTG+RPV = dolutegravir plus rilpivirín;INI = inhibítor integrázy; NNRTI = nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy;PI = inhibítor proteázy V súhrnne hodnotených štúdiách SWORD-1 a SWORD-2 malo 84 % osôb, ktoré boli liečené dolutegravirom plus rilpivirínom od začiatku štúdie, plazmatickú HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 148. týždni, na základe „Snapshot“ algoritmu. U osôb, ktoré najprv pokračovali v ich CAR a v 52. týždni prešli na liečbu dolutegravirom plus rilpivirínom, malo 90 % osôb plazmatickú HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 148. týždni, na základe „Snapshot“ algoritmu, čo bolo porovnateľné s mierou odpovedí na liečbu (89 %) pozorovanou v 100. týždni (podobná dĺžka trvania expozície) u osôb, ktoré boli liečené dolutegravirom plus rilpivirínom od začiatku liečby. Vplyv na kosti V podštúdii DEXA bola priemerná denzita kostného minerálu (bone mineral density, BMD) v 48. týždni zvýšená v porovnaní s východiskovým BMD u osôb, u ktorých sa pristúpilo k zmene liečby na dolutegravir plus rilpivirín (o 1,34 % v celej bedrovej oblasti a o 1,46 % v driekovej chrbtici) v porovnaní s osobami, ktoré pokračovali v liečbe antiretrovírusovým režimom obsahujúcim tenofovir dizoproxylfumarát (tenofovir disoproxil fumarate, TDF) (o 0,05 % v celej bedrovej oblasti a o 0,15 % v driekovej chrbtici). Priaznivý vplyv na výskyt zlomenín sa neskúmal. Gravidita K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinnosti a bezpečnosti kombinácie dolutegravir a rilpivirín v období gravidity. Rilpivirín v kombinácii so základným režimom sa hodnotil v klinickej štúdii u 19 gravidných žien počas druhého a tretieho trimestra a v období po pôrode. Farmakokinetické údaje preukazujú, že celková expozícia (AUC) rilpivirínu ako súčasti antiretrovírusového režimu bola počas gravidity približne o 30 % nižšia v porovnaní s obdobím po pôrode (6 - 12 týždňov). U 10 z 12 osôb, ktoré dokončili štúdiu, pretrvávala virologická supresia na konci štúdie; u ďalších 2 osôb sa pozorovalo zvýšenie vírusovej záťaže v období po pôrode, pričom u jednej osoby bolo podozrenie na suboptimálnu adherenciu k liečbe. U žiadneho z 10 dojčiat narodených matkám, ktoré dokončili klinickú štúdiu a pre ktoré boli dostupné údaje o stave HIV, nedošlo k prenosu HIV z matky na dieťa. Nezistili sa žiadne nové údaje týkajúce sa bezpečnosti v porovnaní so známym bezpečnostným profilom rilpivirínu u dospelých infikovaných HIV-1. V obmedzených údajoch od malého počtu žien, ktoré užívali dolutegravir v dávke 50 mg jedenkrát denne v kombinácii so základným režimom, bola celková expozícia (AUC) dolutegraviru o 37 % nižšia v 2. trimestri gravidity a o 29 % nižšia v 3. trimestri gravidity, v porovnaní s obdobím po pôrode (6 - 12 týždňov). U 27 z 29 osôb, ktoré dokončili štúdiu, pretrvávala virologická supresia na konci štúdie. Nezistil sa žiadny prenos HIV z matky na dieťa. Kým u 24 dojčiat sa potvrdilo, že nie sú infikované, u 5 to nebolo možné určiť kvôli neúplnému testovaniu, pozri časť 5.2 . Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Julucou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe infekcie HIV (pre informácie o pediatrickom použití pozri časť 4.2 ).