Kalydeco 13,4 mg Granulát vo vrecku

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá respiračného systému, ATC kód: R07AX02 Mechanizmus účinku Ivakaftor ako monoterapia Ivakaftor je potenciátor proteínu CFTR, t.j.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ in vitro zvyšuje otváranie kanálu CFTR pre zlepšenie transportu chloridov pri určitých mutáciách vrátkovania (vymenovaných v časti 4.1) so zmenšenou pravdepodobnosťou otvárania kanálu v porovnaní s normálnym CFTR. Ivakaftor tiež zosilňoval pravdepodobnosť otvárania kanálu R117H-CFTR, ktorý má súčasne nízku pravdepodobnosť otvárania kanálu (vrátkovanie), aj zníženú amplitúdu kanálového toku (vodivosť). Mutácia G970R spôsobuje defektný zostrih exónov, ktorý má za následok malé alebo nulové množstvo proteínu CFTR na bunkovom povrchu; to môže vysvetliť pozorované výsledky u subjektov s touto mutáciou v štúdii 770-111 (pozri Farmakodynamické účinky a Klinická účinnosť a bezpečnosť). In vitro reakcie pozorované v jednokanálových patch clamp experimentoch za použitia membránových náplastí z buniek hlodavcov s expresiou mutantných foriem CFTR nevyhnutne nekorešpondujú s in vivo farmakodynamickou odpoveďou (napr. chloridy v pote) alebo s klinickým prínosom. Presný mechanizmus, ktorý spôsobuje, že ivakaftor zosilňuje aktivitu otvárania normálnej a niektorej mutantnej formy CFTR v tomto systéme nebol úplne objasnený. Ivakaftor v kombinovanom režime s ivakaftorom/tezakaftorom/elexakaftorom Elexakaftor a tezakaftor sú korektory CFTR, ktoré sa viažu na rôzne miesta proteínu CFTR a majú aditívny účinok na uľahčenie bunkového spracovania a prenosu CFTR, čím sa zvýši množstvo proteínu CFTR dopraveného na povrch bunky, v porovnaní s ktoroukoľvek molekulou samostatne. Ak sa ivakaftor podáva v kombinácii s ivakaftorom/tezakaftorom/elexakaftorom, kombinovaným účinkom je zvýšenie množstva a funkcie CFTR na povrchu bunky, čo vedie k zvýšenej aktivite CFTR, meranej prostredníctvom transportu chloridov sprostredkovaného CFTR. Test transportu chloridov CFTR v bunkách štítnej žľazy potkanov kmeňa Fischer (FRT) exprimujúcich mutantný CFTR Odpoveď mutantného proteínu CFTR na ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor prostredníctvom transportu chloridov sa stanovila pomocou elektrofyziologických štúdií v Ussingovej komore s použitím panela bunkových línií FRT transfekovaných jednotlivými mutáciami CFTR. Ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor zvýšili transport chloridov v bunkách FRT exprimujúcich vybrané mutácie CFTR. Prahová hodnota odpovede CFTR podľa transportu chloridov in vitro sa stanovila ako čistý nárast najmenej o 10 % normálnej úrovne oproti východiskovej hodnote, pretože predikuje alebo sa odôvodnene očakáva, že predikuje klinickú odpoveď. Pri jednotlivých mutáciách rozsah čistej zmeny oproti východiskovej hodnote pri transporte chloridov sprostredkovanom CFTR in vitro nekoreluje s rozsahom klinickej odpovede. Pri CF prítomnosť jednej mutácie CFTR s odpoveďou na ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor na základe in vitro údajov v bunkách FRT pravdepodobne povedie ku klinickej odpovedi. Tabuľka 6 uvádza mutácie CFTR, ktoré odpovedajú na ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor. Výskyt mutácií CFTR uvedených v tejto tabuľke sa nesmie používať namiesto diagnózy cystickej fibrózy ani ako jediný určujúci faktor na účely predpisovania liekov. Tabuľka 6: Mutácie CFTR rozpoznané ako odpovedajúce na ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor na základe klinických a/alebo in vitro údajov 293A→G314del9 546insCTA 548insTAC 711+3A→G * 1140-1151dup1336K 1461insGAT 1507_1515del9 2055del9 2183A→G2789+5G→A * 2851A/G3007del63132T→G3141del9 3143del93272-26A→G *† 3331del63410T→C3523A→G3601A→C3761T→G3791C/T3849+10kbC→T *† 3850G→A3978G→C A46D A62P A107G A120T A141D A155P A234D A234V A238V A309D A349V A357T A455E *† A455V A457T A462P A534E A554E A566D A872E A1006E A1025D A1067P A1067T A1067V A1081V A1087PA1319E E217G E264V E282D E292K E384K E403D E474K E527G E588V E822K E831X E1104K E1104V E1126K E1221V E1228K E1409K E1433K F87L F191V F200IF311delF311LF312del F433LF508C;S1251 N ‡ F508del * F508del;R1438W ‡ F575YF587I F587L F693L(TTG) F932S F1016S F1052V F1074L F1078S F1099L F1107L G27EG27R G126D G178E G178R G194R G194V G213EG213E;R668C ‡ G213VG226R G239R G253R G314E G314RG424S H620Q H939RH939R;H949L ‡ H954P H1054D H1079P H1085P H1085R H1375N H1375PI86M I105N I125T I148L I148N I175V I331N I336L I444S I497S I502T I506L I506VI506V;D1168G ‡ I521SI530N I556V I586V I601F I618N I618T I980K I1023R I1139V I1203V I1234L I1234V I1269N I1366N I1366T K162E K464E K464N K522E K522Q K951E K1060T L15PL15P;L1253F ‡ L32PL88S L102R;F1016S ‡ L137PL159S L165S N900K N1088D N1195T N1303I N1303K * P5L † P67L * P111L P140S P205S P439S P499A P574H P750L P798S P988R P1013H P1013L P1021L P1021T P1372T Q30P Q98P Q98R Q151K Q179K Q237E Q237H Q237PQ359K;T360K ‡ Q359RQ372H Q493L Q493R Q552P Q1012P Q1209P Q1291H Q1291R Q1313K Q1352H R31L R74QR74Q;R297Q ‡ R74Q;V201M;D1270N ‡ R74WR74W;D1270N ‡ R74W;R1070W;D1270 N ‡ R74W;S945L ‡ R74W;V201M ‡ R74W;V201M;D1270N ‡ R74W;V201M;L997F ‡ R75LR75Q;L1065P ‡ S50P S108F S158N S182R S308P S341P S364P S434P S492F S519G S531P S549I S549N S549R * S557F S589I S589N S624R S686Y S737F S821G S898R S912LS912L;G1244V ‡ S912TS945L *† S955P S977FS977F;R1438W‡S1045Y S1118F S1159F S1159P S1188L S1251N S1255P T338I T351I T351ST351S;R851L ‡ T388M T465I T501A T582S T908N T990I T1036N * T1057R T1086A T1086I T1246I T1299IT1299K V11I A1374D A1466S C225R C491R C590Y C866Yc.1367_1369dupTTG D58HD58V D110E D110H D110N D192G D192N D373N D426N D443YD443Y;G576A;R668C ‡ D529GD565G D567N D579G D614G D651H D651N D806G D924N D979A D979V D985H D985Y D993A D993G D993Y D1152A D1152H *† D1270N * D1270Y D1312G D1377H D1445N E56K E60K E92K E116K E116Q E193K G437D G461R G461V G463V G480C G480D G480S G500D G545R G551A G551D * G551R G551SG576A;R668C ‡ G576A;S1359Y ‡ G622DG622V G628A G628RG85E *† G930E G970D G970S G970V G1047D G1047R G1061R G1069R G1123R G1173S G1237V G1244E G1244R G1247R G1249E G1249R G1265V G1298V G1349DG149R;G576A;R668C ‡ H139LH139R H146R H199Q H199Y H609L H620P L167R L206W *† L210P L293P L327P L333F L333H L346P L441P L453S L467F L558F L619S L633P L636P L927PL967F;L1096R ‡ L973FL1011S L1065R L1077P *† L1227S L1324P L1335P L1388P L1480P M150K M150R M152L M152V M265R M348K M394L M469V M498I M952I M952T M961L M1101K *† M1137R M1137V M1210K N186K N187K N396Y N418S R75Q;N1088D ‡ R75Q;S549N ‡ R117C † R117C;G576A;R668C ‡ R117G R117H * R117L R117L;L997F ‡ R117PR248K R258G R297Q R334L R334Q R334W R347H * R347L R347P R352Q R352W R516S R553Q R555G R600S R709Q R751L R792G R792Q R810G R851L R933G R1048G R1066C R1066G R1066H *† R1070P R1070Q R1070W R1162Q R1239S R1283G R1283M R1283S R1438W S13F S13P S18IS18N V93D V201M V232A V232D V317A V322M V392G V456A V456F V520IV562I;A1006E ‡ V562LV591A V603F V920L V920M V1008D V1010D V1153E V1240G V1293G V1293I V1415F W202C W361R W496R W1098C W1282G W1282R Y89C Y109H Y109N Y122C Y161C Y161D Y161S Y301C Y563N Y913S Y919C Y1014C Y1032C Y1032N Y1073C Y1092H Y1381H Existujú ľudia s CF, ktorí sú nosičmi dvoch zriedkavých mutácií nesúvisiacich s F508del, ktoré nie sú uvedenév tabuľke 6. Za predpokladu, že nie sú nosičmi dvoch mutácií triedy I (nulových mutácií, o ktorých je známe, že nevytvárajú proteín CFTR) (pozri časť 4.1 ), môžu na liečbu odpovedať. V takýchto prípadoch možno uvažovať o IVA v kombinácii s IVA/TEZ/ELX, ak sa lekár domnieva, že potenciálne prínosy prevažujú nad možnými rizikami, a to pod dôkladným lekárskym dohľadom.Individuálna diagnostika CF má vychádzať z diagnostických usmernení a klinického úsudku, keďže u pacientov s rovnakým genotypom existuje značná variabilita fenotypu.⁎ Mutácie podložené klinickými údajmi.† Mutácie podložené údajmi z reálnej praxe u ≥ 5 pacientov.‡ Komplexné/zlúčené mutácie, pri ktorých má jedna alela génu pre CFTR viaceré mutácie; takéto mutácie existujú nezávisle od prítomnosti mutácií na druhej alele.Neanotované mutácie sú zahrnuté na základe testu buniek FRT, v ktorom pozitívna odpoveď svedčí o klinickejodpovedi. Farmakodynamické účinky Ivakaftor ako monoterapia V štúdiách 770-102 a 770-103 u pacientov s mutáciou G551D jednej alely génu CFTR ivakaftor vyvolal rýchle (15 dní), výrazné (priemerná zmena chloridov v pote od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni bola -48 mmol/l [95 % IS -51, -45] a -54 mmol/l [95 % IS -62, -47] v uvedenom poradí) a pretrvávajúce (počas 48 týždňov) zníženia koncentrácie chloridov v pote. V časti 1 štúdie 770-111 u pacientov, ktorí mali mutáciu vrátkovania génu CFTR inú ako G551D, vyvolala liečba ivakaftorom rýchlu (15 dní) a výraznú priemernú zmenu chloridov v pote oproti východiskovej hodnote o -49 mmol/l (95 % IS -57, -41) do 8. týždňa liečby. Avšak u pacientov s mutáciou G970R génu CFTR priemerná (SD) absolútna zmena chloridov v pote v 8. týždni bola -6,25 (6,55) mmol/l. Podobné výsledky ako v časti 1 boli pozorované v časti 2 tejto štúdie. Na vyšetrení v 4. týždni (4 týždne po ukončení podávania ivakaftoru) sa priemerné hodnoty chloridov v pote v každej skupine blížili k hodnotám pred začiatkom liečby. V štúdii 770-110 u pacientov vo veku 6 rokov a starších s CF a mutáciou R117H génu CFTR bol rozdiel v liečbe v priemernej zmene chloridov v pote od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni -24 mmol/l (95 % IS -28, -20). V analýzach podskupín podľa veku bol u pacientov vo veku 18 rokov alebo starších rozdiel v liečbe -21,87 mmol/l (95 % IS: -26,46; -17,28) a u pacientov vo veku 6 až 11 rokov -27,63 mmol/l (95 % IS: -37,16; -18,10). Do tejto štúdie boli zaradení dvaja pacienti vo veku 12 až 17 rokov. V štúdii 770-108 u pacientov vo veku od 2 do menej ako 6 rokov s mutáciou vrátkovania na minimálne jednej alele génu CFTR, ktorým bolo podávané buď 50 mg alebo 75 mg ivakaftoru dvakrát denne, bola stredná absolútna zmena od východiskovej hodnoty chloridov v pote -47 mmol/l (95 % IS -58, -36) v 24. týždni. V štúdii 770-124 u pacientov s CF vo veku 1 mesiac až menej ako 24 mesiacov bola v 24. týždni priemerná absolútna zmena chloridov v pote od východiskovej hodnoty -62,0 mmol/l (95 % IS -71,6; -52,4). Výsledky boli konzistentné pre skupiny pacientov vo veku 12 mesiacov až menej ako 24 mesiacov, vo veku 6 mesiacov až menej ako 12 mesiacov aj vo veku 4 mesiace až menej ako 6 mesiacov. Ivakaftor v kombinovanom režime s ivakaftorom/tezakaftorom/elexakaftorom V štúdii 445-111 u pacientov vo veku od 2 do menej ako 6 rokov, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie F508del alebo heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie s minimálnou funkciou, bola priemerná absolútna zmena chloridov v pote v 24. týždni -57,9 mmol/l (95 % IS: -61,3; -54,6). V štúdii 445-124 (pacienti vo veku od 6 rokov so zaraďujúcou mutáciou CFTR nesúvisiacou s F508del, ktorá odpovedá na ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor), bola priemerná absolútna zmena v koncentrácii chloridov v pote v 24. týždni oproti východiskovej hodnote v porovnaní s placebom -28,3 mmol/l (95 % IS: -32,1; -24,5 mmol/l; P < 0,0001). Klinická účinnosť a bezpečnosť Ivakaftor ako monoterapia Štúdie 770-102 a 770-103: štúdie u pacientov s CF s mutáciou vrátkovania G551D Účinnosť ivakaftoru sa hodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, multicentrických štúdiách fázy 3 s klinicky stabilnými pacientmi s CF, ktorí mali mutáciu G551D génu CFTR na minimálne jednej alele a mali predpokladaný FEV 1 ≥ 40 %. Pacienti v oboch štúdiách boli randomizovaní v pomere 1:1 a dostávali buď 150 mg ivakaftoru alebo placebo každých 12 hodín s jedlom obsahujúcim tuky počas 48 týždňov okrem svojich predpísaných terapií CF (napr. tobramycín, dornáza alfa). Používanie inhalačného hypertonického chloridu sodného nebolo povolené. Štúdia 770-102 hodnotila 161 pacientov vo veku 12 rokov alebo starších; 122 (75,8 %) pacientov malo mutáciu F508del druhej alely. Na začiatku štúdie užívali pacienti v placebovej skupine niektoré lieky s vyššou frekvenciou ako v skupine s ivakaftorom. Tieto lieky zahŕňali dornázu alfa (73,1 % oproti 65,1 %), salbutamol (53,8 % oproti 42,2 %), tobramycín (44,9 % oproti 33,7 %) a salmeterol/flutikazón (41,0 % oproti 27,7 %). Na začiatku bol priemerný predpokladaný FEV 1 63,6 % (rozmedzie: 31,6 % až 98,2 %) a priemerný vek 26 rokov (rozmedzie: 12 až 53 rokov). Štúdia 770-103 hodnotila 52 pacientov vo veku 6 až 11 rokov v čase skríningu; priemerná (SD) telesná hmotnosť bola 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) pacientov malo mutáciu F508del druhej alely. Na začiatku bol priemerný predpokladaný FEV 1 84,2 % (rozmedzie: 44,0 % až 133,8 %) a priemerný vek 9 rokov (rozmedzie: 6 až 12 rokov); 8 (30,8 %) pacientov v placebovej skupine a 4 (15,4 %) pacienti v skupine s ivakaftorom mali FEV 1 menej ako 70 % predpokladanej východiskovej hodnoty. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v obidvoch štúdiách bola priemerná absolútna zmena predpokladaného FEV 1 od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni liečby v percentách. Rozdiel v liečbe medzi ivakaftorom a placebom čo sa týka priemernej absolútnej zmeny (95 % IS) predpokladaného FEV 1 od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni v percentách bol 10,6 percentuálnych bodov (8,6; 12,6) v štúdii 770-102 a 12,5 percentuálnych bodov (6,6; 18,3) v štúdii 770-103. Rozdiel v liečbe medzi ivakaftorom a placebom čo sa týka priemernej relatívnej zmeny (95 % IS) predpokladaného FEV 1 od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni v percentách bol 17,1 % (13,9; 20,2) v štúdii 770-102 a 15,8 % (8,4; 23,2) v štúdii 770-103. Priemerná zmena FEV 1 (l) od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni bola 0,37 l v skupine s ivakaftorom a 0,01 l v placebovej skupine v štúdii 770-102 a 0,30 l v skupine s ivakaftorom a 0,07 l v placebovej skupine v štúdii 770-103. V oboch štúdiách mali zlepšenia FEV 1 rýchly nástup (15 dní) a pretrvávali počas 48 týždňov. Rozdiel v liečbe medzi ivakaftorom a placebom čo sa týka priemernej absolútnej zmeny (95 % IS) predpokladaného FEV 1 od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni v percentách u pacientov vo veku 12 až 17 rokov v štúdii 770-102 bol 11,9 percentuálnych bodov (5,9; 17,9). Rozdiel v liečbe medzi ivakaftorom a placebom čo sa týka priemernej absolútnej zmeny (95 % IS) predpokladaného FEV 1 od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni v percentách u pacientov s východiskovou predpokladanou hodnotou FEV 1 väčšou ako 90 % bol 6,9 percentuálnych bodov (-3,8; 17,6) v štúdii 770-103. Výsledky klinicky významných sekundárnych koncových ukazovateľov sú uvedené v tabuľke 7. Tabuľka 7: Účinok ivakaftoru na iné koncové ukazovatele účinnosti v štúdiách 770-102 a 770-103 Štúdia 770-102 Štúdia 770-103 Koncový ukazovateľ Rozdiel v liečbe a (95 % IS) P hodnota Rozdiel v liečbe a (95 % IS) P hodnota Priemerná absolútna zmena v skóre CFQ-R b respiračnej domény oproti východiskovej hodnote (body) c do 24. týždňa 8,1(4,7; 11,4) < 0,0001 6,1(-1,4; 13,5) 0,1092 do 48. týždňa 8,6(5,3; 11,9) < 0,0001 5,1(-1,6; 11,8) 0,1354 Relatívne riziko pľúcnej exacerbácie do 24. týždňa 0,40 d 0,0016 NA NA do 48. týždňa 0,46 d 0,0012 NA NA Štúdia 770-102 Štúdia 770-103 Koncový ukazovateľ Rozdiel v liečbe a (95 % IS) P hodnota Rozdiel v liečbe a (95 % IS) P hodnota Priemerná absolútna zmena telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote (kg) v 24. týždni 2,8(1,8; 3,7) < 0,0001 1,9(0,9; 2,9) 0,0004 v 48. týždni 2,7(1,3; 4,1) 0,0001 2,8(1,3; 4,2) 0,0002 Priemerná absolútna zmena BMI oproti východiskovej hodnote (kg/m 2 ) v 24. týždni 0,94(0,62; 1,26) < 0,0001 0,81(0,34; 1,28) 0,0008 v 48. týždni 0,93(0,48; 1,38) < 0,0001 1,09(0,51; 1,67) 0,0003 Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote v z-skóre z-skóre hmotnosti vzhľadom na vek v 48. týždni 0,33(0,04; 0,62) 0,0260 0,39(0,24; 0,53) < 0,0001 z-skóre BMI vzhľadomna vek v 48. týždni 0,33(0,002; 0,65) 0,0490 0,45(0,26; 0,65) < 0,0001 IS: interval spoľahlivosti; NA: neanalyzovateľné z dôvodu nízkej incidencie príhod a Rozdiel v liečbe = účinok ivakaftoru – účinok placeba b CFQ-R: Revidovaný dotazník cystickej fibrózy je meradlo kvality života súvisiacej so zdravím pre CF, špecifický pre ochorenie c Údaje štúdie 770-102 boli združené z CFO-R pre dospelých/dospievajúcich a CFO-R pre deti vo veku 12 až 13 rokov; údaje štúdie 770-103 boli získané z CFO-R pre deti vo veku 6 až 11 rokov. d Hazard ratio do prvej pľúcnej exacerbácie e U osôb vo veku do 20 rokov (CDC rastové grafy) Štúdia 770-111: štúdia u pacientov s CF s mutáciami vrátkovania inými ako G551D Štúdia 770-111 bola dvojdielna, randomizovaná, dvojito-zaslepená, placebom kontrolovaná, skrížená štúdia (časť 1) fázy 3, nasledovaná 16-týždňovým, otvoreným predĺžením (časť 2) na posúdenie účinnosti a bezpečnosti ivakaftoru u pacientov s CF vo veku 6 rokov a starších, ktorí majú mutáciu G970R alebo mutáciu vrátkovania génu CFTR inú ako G551D (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P alebo G1349D). V časti 1 boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1 na užívanie buď 150 mg ivakaftoru alebo placeba každých 12 hodín spolu s jedlom obsahujúcim tuk 8 týždňov navyše k ich predpísanej terapii CF a prešli na ďalšiu liečbu ďalších 8 týždňov po 4-8 týždňoch obdobia bez lieku. Použitie inhalačného hypertonického soľného roztoku nebolo povolené. V časti 2 všetci pacienti dostávali ivakaftor ako je uvedené v časti 1, počas ďalších 16 týždňov. Trvanie nepretržitej liečby ivakaftorom bolo 24 týždňov u pacientov randomizovaných do liečebnej sekvencie časti 1 placebo/ivakaftor a 16 týždňov u pacientov randomizovaných do liečebnej sekvencie časti 1 ivakaftor/placebo. Bolo zaradených tridsaťdeväť pacientov (priemerný vek 23 rokov) s východiskovou hodnotou predpokladaného FEV 1 ≥ 40 % (priemerný predpokladaný FEV 1 78 % [rozmedzie: 43 % až 119 %]). 62 % z nich (24/39) nieslo mutáciu F508del génu CFTR v druhej alele. Do časti 2 pokračovalo celkom 36 pacientov (18 na každú liečebnú sekvenciu). V časti 1 štúdie 770-111 bolo priemerné percento predpokladaného FEV 1 na začiatku liečby u pacientov liečených placebom 79,3 %, kým u pacientov liečených ivakaftorom bola táto hodnota 76,4 %. Priemerné celkové po-východiskové hodnoty boli 76,0 % resp. 83,7 %. Priemerná absolútna zmena predpokladaného FEV 1 (primárny koncový ukazovateľ) od východiskovej hodnoty do 8. týždňa v percentách bola 7,5 % v období ivakaftoru a -3,2 % v období placeba. Zistený rozdiel liečby (95 % IS) medzi ivakaftorom a placebom bol 10,7 % (7,3; 14,1) (P < 0,0001). Vplyv ivakaftoru na celkovú populáciu štúdie 770-111 (vrátane sekundárnych koncových ukazovateľov absolútnej zmeny v BMI v 8. týždni liečby a absolútnej zmeny skóre respiračnej domény CFQ-R do 8. týždňa liečby) a individuálnej mutácie (absolútna zmena chloridov v pote a v percentách predpokladaného FEV 1 v 8. týždni) je uvedený v tabuľke 8. Na základe klinickej (percento predpokladaného FEV 1 ) a farmakodynamickej (chloridy v pote) odpovede na ivakaftor, účinnosť u pacientov s mutáciou G970R nemohla byť stanovená. Tabuľka 8: Vplyv ivakaftoru na premenné účinnosti v celkovej populácii a pre špecifické mutácie CFTR Absolútna zmenav percentách predpokladaného FEV 1 BMI(kg/m 2 ) CFQ- R skóre respiračnej domény (body) do 8. týždňa v 8. týždni do 8. týždňa Všetci pacienti (N = 39)Výsledky uvedené ako priemerná (95 % IS) zmena oproti východiskovej hodnote u pacientovliečených ivakaftorom vs liečených placebom: 10,7 (7,3; 14,1) 0,66 (0,34; 0,99) 9,6 (4,5;14,7) Pacienti zoskupení podľa typov mutácie (n)Výsledky uvedené ako priemerná (minimálna, maximálna) zmena oproti východiskovej hodnote u pacientov liečených ivakaftorom v 8. týždni * : Mutácia (n) Absolútna zmena chloridov v pote(mmol/l) Absolútna zmena v percentách predpokladaného FEV 1 (percentuálne body) v 8. týždni v 8. týždni G1244E (5) -55 (-75, -34) 8 (-1, 18) G1349D (2) -80 (-82, -79) 20 (3, 36) G178R (5)G551S (2) -53 (-65, -35)-68 † 8 (-1, 18)3† G970R # (4) -6 (-16, -2) 3 (-1, 5) S1251N (8) -54 (-84, -7) 9 (-20, 21) S1255P (2) -78 (-82, -74) 3 (-1, 8) S549N (6) -74 (-93, -53) 11 (-2, 20) S549R (4) -61 †† (-71, -54) 5 (-3, 13) * Štatistické testovanie nebolo vykonané z dôvodu malého počtu jednotlivých mutácií. † Odráža výsledky od jediného pacienta s mutáciou G551S s údajmi v 8. týždni. †† n = 3 pre analýzu absolútnej zmeny chloridov v pote # Spôsobuje defektný zostrih exónov, ktorý má za následok malé alebo nulové množstvo proteínu CFTR na bunkovom povrchu. V časti 2 štúdie 770-111, priemer (SD) absolútnej zmeny v percentách predpokladaného FEV 1 po 16 týždňoch (u pacientov randomizovaných do liečebnej sekvencie ivakaftor/placebo v časti 1) kontinuálnej liečby ivakaftorom bol 10,4 % (13,2 %). Na nasledujúcom vyšetrení, 4 týždne po skončení podávania ivakaftoru, stredná (SD) absolútna zmena v percentách predpokladaného FEV 1 z časti 2 v 16. týždni bola 5,9 % (9,4 %). U pacientov randomizovaných do liečebnej sekvencie placebo/ivakaftor v časti 1 došlo k ďalšej zmene priemeru (SD) v percentách 3,3 % (9,9 %) predpokladaného FEV 1 po ďalších 16 týždňoch liečby ivakaftorom. Na nasledujúcom vyšetrení, 4 týždne po skončení podávania ivakaftoru, stredná (SD) absolútna zmena v percentách predpokladaného FEV 1 z časti 2 v 16. týždni bola -7,4 % (5,5 %). Štúdia 770-104: štúdia u pacientov s CF s mutáciou F508del génu CFTR Štúdia 770-104 (časť A) bola 16-týždňová, 4:1 randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 2 s paralelnou skupinou s ivakaftorom (150 mg každých 12 hodín) u 140 pacientov s CF vo veku 12 rokov a starších, ktorí boli homozygotní pre mutáciu F508del génu CFTR a ktorí mali predpokladaný FEV 1 ≥ 40 %. Priemerná absolútna zmena predpokladaného FEV 1 (primárny koncový ukazovateľ účinnosti) od východiskovej hodnoty po 16. týždeň v percentách bola 1,5 percentuálnych bodov v skupine s ivakaftorom a -0,2 percentuálnych bodov v placebovej skupine. Odhadovaný rozdiel v liečbe pre ivakaftor oproti placebu bol 1,7 percentuálnych bodov (95 % IS -0,6; 4,1); tento rozdiel nebol štatisticky významný (P = 0,15). Štúdia 770-105: otvorené predĺženie štúdie V štúdii 770-105 sa pacienti, ktorí riadne ukončili liečbu v štúdii 770-102 a 770-103 placebom, nastavili na liečbu ivakaftorom, zatiaľ čo pacienti liečení v štúdii 1 a 2 ivakaftorom pokračovali v tejto liečbe počas minimálne 96 týždňov, t.j. dĺžka liečby ivakaftorom bola najmenej 96 týždňov u pacientov v skupine placebo/ivakaftor a najmenej 144 týždňov u pacientov v skupine ivakaftor/ivakaftor. Stoštyridsaťštyri (144) pacientov zo štúdie 770-102 bolo zaradených do štúdie 770-105, 67 do skupiny placebo/ivakaftor a 77 do skupiny ivakaftor/ivakaftor. Štyridsaťosem (48) pacientov zo štúdie 770-103 bolo zaradených do štúdie 770-105, 22 do skupiny placebo/ivakaftor a 26 do skupiny ivakaftor/ivakaftor. Tabuľka 9 ukazuje výsledok priemernej (SD) absolútnej zmeny v percentách predpokladaného FEV 1 pre obe skupiny pacientov. Pre pacientov v skupine placebo/ivakaftor je východiskové percento predpokladaného FEV 1 ako v štúdii 770-105, kým pre pacientov v skupine ivakaftor/ivakaftor je východisková hodnota ako v štúdii 770-102 a 770-103. Tabuľka 9: Vplyv ivakaftoru na predpokladanú hodnotu FEV 1 vyjadrenú v percentách v štúdii 770-105 Pôvodná skupina a liečebná skupina Dĺžka liečby ivakaftorom (týždne) Absolútna zmena v percentách predpokladaného FEV 1 (percentuálne body) od východiskovej hodnoty N Priemerná (SD) Štúdia 770-102 Ivakaftor 48* 77 9,4 (8,3) 144 72 9,4 (10,8) Placebo 0* 67 -1,2 (7,8) † 96 55 9,5 (11,2) Štúdia 770-103 Ivakaftor 48* 26 10,2 (15,7) 144 25 10,3 (12,4) Placebo 0* 22 -0,6 (10,1) † 96 21 10,5 (11,5) * Liečba uskutočnená počas fázy 3 zaslepenej kontrolovanej 48-týždňovej štúdie. † Zmena oproti východiskovej hodnote predchádzajúcej štúdie po 48 týždňoch liečby placebom. Keď je priemerná (SD) absolútna zmena v percentách predpokladaného FEV 1 porovnávaná s východiskovou hodnotou zo štúdie 770-105 pre pacientov v skupine ivakaftor/ivakaftor (n = 72) zaradených zo štúdie 770-102, priemerná (SD) absolútna zmena v percentách predpokladaného FEV 1 bola 0,0 % (9,05), kým pre pacientov v skupine ivakaftor/ivakaftor (n = 25) zaradených zo štúdie 770-103 bola táto hodnota 0,6 % (9,1). To poukazuje na to, že pacienti v skupine ivakaftor/ivakaftor si udržali zlepšenie pozorované v 48. týždni počiatočnej štúdie (0. deň až 48. týždeň) v percentách predpokladaného FEV 1 až do 144. týždňa. K žiadnemu ďalšiemu zlepšeniu v štúdii 770-105 nedošlo (počas 48. týždňa až 144. týždňa). Pre pacientov v skupine placebo/ivakaftor zo štúdie 770-102, bola ročná miera pľúcnej exacerbácie vyššia v počiatočnej štúdii, kedy pacienti užívali placebo (1,34 prípadov/rok) ako počas následnej štúdie 770-105, kedy boli pacienti prestavení na ivakaftor (0,48 prípadov/rok počas 1. dňa až 48. týždňa, a 0,67 prípadov/rok počas 48. až 96. týždňa). Pre pacientov v skupine ivakaftor/ivakaftor zo štúdie 770-102, bola ročná miera pľúcnej exacerbácie 0,57 prípadov/rok počas 1. dňa až 48. týždňa, kedy pacienti užívali ivakaftor. Keď boli pacienti zaradení do štúdie 770-105, ročná miera pľúcnej exacerbácie bola 0,91 prípadov/rok počas 1. dňa až 48. týždňa a 0,77 prípadov/rok počas 48. až 96. týždňa. Pre pacientov zaradených zo štúdie 770-103 bol počet prípadov celkovo nízky. Štúdia 770-110: štúdia u pacientov s CF s mutáciou R117H génu CFTR V štúdii 770-110 sa hodnotilo 69 pacientov vo veku 6 rokov alebo starších; 53 (76,8 %) pacientov malo mutáciu F508del na druhej alele. Potvrdené poly-T varianty R117H boli 5T u 38 pacientov a 7T u 16 pacientov. Východiskový priemerný predpokladaný FEV 1 bol 73 % (rozmedzie:32,5 % až 105,5 %) a priemerný vek bol 31 rokov (rozmedzie: 6 až 68 rokov). Priemerná absolútna zmena od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni v percentách predpokladaného FEV 1 (primárny koncový ukazovateľ účinnosti) bol 2,57 percentuálnych bodov v skupine s ivakaftorom a 0,46 percentuálnych bodov v skupine s placebom. Odhadovaný rozdiel v liečbe pre ivakaftor oproti placebu bol 2,1 percentuálnych bodov (95 % IS: -1,1; 5,4). Vopred plánovaná analýza podskupín sa uskutočnila u pacientov vo veku 18 rokov a starších (26 pacientov na placebe a 24 pacientov na ivakaftore). Liečba ivakaftorom mala za následok priemernú absolútnu zmenu v percentách predpokladaného FEV 1 , od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni 4,5 percentuálneho bodu v skupine na ivakaftore oproti −0,46 percentuálneho bodu v placebovej skupine. Odhadovaný rozdiel v liečbe pre ivakaftor oproti placebu bol 5,0 percentuálnych bodov (95 % IS: 1,1; 8,8). V analýze podskupín u pacientov s potvrdeným genetickým variantom R117H-5T bol rozdiel v priemernej absolútnej zmene od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni v percente predpokladaného FEV 1 medzi ivakaftorom a placebom 5,3 % (95 % IS 1,3; 9,3). U pacientov s potvrdeným genetickým variantom R117H-7T bol rozdiel v liečbe pre ivakaftor oproti placebu 0,2 % (95 % IS: −8,1; 8,5). Čo sa týka premenných sekundárnej účinnosti, nepozorovali sa žiadne rozdiely v liečbe pri ivakaftore oproti placebu v absolútnej zmene BMI od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni liečby alebo v čase do prvej pľúcnej exacerbácie. Rozdiely v liečbe sa pozorovali v absolútnej zmene v skóre CFQ-R respiračnej domény v 24. týždni liečby (rozdiel v liečbe ivakaftoru oproti placebu bol 8,4 [95 % IS: 2,2; 14,6] bodov) a v priemernej zmene chloridov v pote od východiskovej hodnoty (pozri Farmakodynamické účinky). Štúdia 770-108: štúdia u pediatrických pacientov s CF vo veku od 2 do menej ako 6 rokov s G551D alebo inou mutáciou vrátkovania Farmakokinetický profil, bezpečnosť a účinnosť ivakaftoru u 34 pacientov vo veku od 2 do menej ako 6 rokov s CF, ktorí mali mutácie G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N alebo S549R v géne CFTR boli hodnotené v 24 týždňovej, nekontrolovanej štúdii s ivakaftorom (pacienti s hmotnosťou nižšou ako 14 kg dostávali ivakaftor 50 mg a pacienti s hmotnosťou 14 kg alebo viac dostávali ivakaftor 75 mg). Ivakaftor bol podávaný perorálne každých 12 hodín s jedlom obsahujúcim tuk, navyše k ich predpísaným CF terapiám. Pacienti v štúdii 770-108 boli vo veku 2 až menej ako 6 rokov (priemerný vek 3 roky). Dvadsaťšesť pacientov z 34 zúčastnených (76,5%) malo CFTR genotyp G551D/F508del s iba 2 pacientmi s mutáciou inou ako G551D (S549N). Priemerná hodnota (SD) chloridov v pote na začiatku štúdie (n = 25) bola 97,88 mmol/l (14,00). Priemerná hodnota (SD) fekálnej elastázy 1 na začiatku štúdie (n = 27) bola 28 µg/g (95). Primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti bol vyhodnotený až do 24. týždňa (pozri časť 4.8 ). Sekundárne a prieskumné cieľové ukazovatele účinnosti boli hodnotené ako absolútna zmena od východiskovej hodnoty chloridov v pote počas 24 týždňov liečby, absolútna zmena od východiskových hodnôt hmotnosti, indexu telesnej hmotnosti (BMI) a postavy (podporené z-skóre hmotnosti, BMI a postavy) po 24 týždňoch liečby a merania pankreatickej funkcie, ako napríklad fekálnej elastázy 1. Údaje o percentách predpokladaného FEV 1 (prieskumný koncový ukazovateľ) boli k dispozícii u 3 pacientov v skupine na 50 mg ivakaftoru a u 17 pacientov v skupine s dávkovaním 75 mg. Priemerná (SD) celková (pre obe dávkovacie skupiny ivakaftoru spolu) absolútna zmena od východiskovej hodnoty BMI v 24. týždni bola 0,32 kg/m 2 (0,54) a priemerná (SD) celková zmena BMI pre vekové z-skóre bola 0,37 (0,42). Priemerná (SD) celková zmena z-skóre postavy vzhľadom na vek bola –0,01 (0,33). Priemerná (SD) celková zmena od východiskovej hodnoty fekálnej elastázy 1 (n = 27) bola 99,8 µg/g (138,4). Šesť pacientov s východiskovou hodnotou pod 200 µg/g dosiahlo v 24. týždni hodnotu ≥ 200 µg/g. Priemerná (SD) celková zmena v percentách predpokladaného FEV 1 od východiskovej hodnoty v 24. týždni (prieskumný koncový ukazovateľ) bola 1,8 (17,81). Štúdia 770-124: štúdia u pediatrických pacientov s CF vo veku menej ako 24 mesiacov Farmakokinetika a bezpečnosť ivakaftoru u pacientov s CF vo veku od 1 mesiaca do menej ako 24 mesiacov sa hodnotili v otvorenej klinickej štúdii s jedným ramenom v trvaní 24 týždňov (len časť B), do ktorej bolo zaradených 19 pacientov vo veku od 12 mesiacov do menej ako 24 mesiacov (priemerný vek pri zaradení 15,2 mesiaca), 11 pacientov vo veku od 6 mesiacov do menej ako 12 mesiacov, 6 pacientov vo veku od 4 mesiacov do menej ako 6 mesiacov a 7 pacientov (časť A/B) vo veku od 1 mesiaca do menej ako 4 mesiace a liečili sa ivakaftorom podľa veku a telesnej hmotnosti. Priemerný vek pri zaradení bol pre každú kohortu (v uvedenom poradí) 15,2 mesiaca, 9,0 mesiaca, 4,5 mesiaca a 1,9 mesiaca. Primárny koncový ukazovateľ v časti B a časti A/B bola bezpečnosť počas 24 týždňov. Sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli farmakokinetika a absolútna zmena chloridov v pote od východiskovej hodnoty počas 24 týždňov (pozri Farmakodynamické účinky). Terciárne koncové ukazovatele zahŕňali meranie účinnosti, napr. stanovenie hodnôt fekálnej elastázy 1 a parametrov rastu. U pacientov vo veku od 1 mesiaca do menej ako 24 mesiacov, u ktorých boli dostupné obidve hodnoty, pri zaradení a v 24. týždni, boli priemerné (SD) z-skóre hmotnosti vzhľadom na vek, dĺžky vzhľadom na vek a hmotnosti vzhľadom na dĺžku uvedené v tabuľke 10. Tabuľka 10: Účinok ivakaftoru na rastové parametre u pacientov vo veku od 1 mesiaca do menej ako 24 mesiacov s hodnotami pri zaradení a v 24. týždni Parameter Početpacientov Hodnoty pri zaradení Absolútna zmenav 24. týždni Priemer(SD) Medián(min, max) Priemer(SD) Medián(min, max) Z-skóre hmotnosti vzhľadom na vek 41 0,00(0,94) 0,07[-1,93; 1,79] 0,45(0,64) 0,30[-0,54; 2,66] Z-skóre dĺžky vzhľadom navek 40 -0,03(1,11) -0,03[-1,99; 2,79] 0,44(0,92) 0,52[-1,81; 3,38] Z-skóre hmotnosti vzhľadom na dĺžku 40 0,07(1,02) 0,14[-1,72; 2,16] 0,32(0,99) 0,32[-2,04; 2,22] U pacientov vo veku 1 mesiac až menej ako 24 mesiacov malo 14 z 24 pacientov, ktorí mali funkciu pankreasu pri zaradení nedostatočnú (definovanú ako hodnoty fekálnej elastázy-1 < 200 µg/g), v 24. týždni hodnoty fekálnej elastázy-1 vyššie ako 200 µg/g. V celkovej populácii časti B a časti A/B bol medián (min., max.) hodnoty fekálnej elastázy-1 (μg/g) pri zaradení 55,5 (7,5; 500,0). Medián (min., max.) absolútnej zmeny fekálnej elastázy-1 od zaradenia (n = 40) do 24. týždňa (n = 33) bol 126,0 (-23,0; 423,5). Ivakaftor v kombinovanom režime s ivakaftorom/tezakaftorom/elexakaftorom Účinnosť a bezpečnosť ivakaftoru v kombinovanom režime s tabletami ivakaftoru/tezakaftoru/elexakaftoru u pacientov vo veku 12 rokov a starších bola preukázaná v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3 (pacienti, ktorí boli heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie s minimálnou funkciou na druhej alele, n = 403) a v štúdii s aktívnym komparátorom (pacienti, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie F508del, n = 107 alebo heterozygotní nosiči mutácie F508del alebo mutácie s poruchou vrátkovania alebo mutácie s reziduálnou CFTR aktivitou na druhej alele, n = 258), v trvaní 24 (štúdia 445-102), 4 (štúdia 445- 103) a 8 týždňov (štúdia 445-104), v uvedenom poradí. Pacienti zo všetkých štúdií boli spôsobilí prestúpiť do otvorených, dlhodobých pokračovacích štúdií (štúdia 445-105 alebo štúdia 445-110). Účinnosť a bezpečnosť ivokaftoru v kombinovanom režime s tabletami ivakaftoru/tezakaftoru/elexakaftoru u pacientov vo veku od 6 rokov s mutáciami CFTR nesúvisiacimi s F508del, ktoré odpovedajú na ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor, bola preukázaná v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 (n = 307) a v observačnej retrospektívnej štúdii (CFD-016, n = 422) klinických výsledkov z reálnej praxe. Ďalšie údaje pozri v súhrne charakteristických vlastností kombinácie ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor. Pediatrická populácia Ivakaftor v kombinovanom režime s ivakaftorom/tezakaftorom/elexakaftorom Farmakokinetika a bezpečnosť u pacientov vo veku od 6 do menej ako 12 rokov (n = 66) a u pacientov od 2 do menej ako 6 rokov (n = 75), ktorí mali najmenej jednu mutáciu F508del boli hodnotené v dvoch 24-týždňových, otvorených štúdiách (štúdia 445-106 a štúdia 445-111). Ďalšie údaje nájdete v súhrne charakteristických vlastností kombinácie ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Kalydecom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s cystickou fibrózou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).