Kapruvia 50 mikrogramov/ml Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: všetky ostatné liečivá, iné liečivá, ATC kód: V03AX04 Mechanizmus účinku Difelikefalín je selektívny agonista kappa opioidného receptora s nízkou penetráciou do centrálnej nervovej sústavy. Fyzikálno-chemické vlastnosti difelikefalínu (hydrofilný, syntetický D-aminokyselinový peptid s veľkou polárnou povrchovou oblasťou a nábojom pri fyziologickom pH) minimalizujú jeho pasívnu difúziu (permeabilitu) a aktívny transport cez membrány, čím obmedzujú penetráciu do centrálnej nervovej sústavy. Patofyziológia pruritu spojeného s chronickým ochorením obličiek sa považuje za viac faktorovú vrátane systémového zápalu a nerovnováhy endogénneho opioidného systému (t.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ j. nadmerná expresia mu opioidných receptorov a súčasná znížená regulácia kappa opioidných receptorov). Je známe, že opioidné receptory modulujú signály svrbenia a zápal, pričom aktivácia kappa opioidných receptorov znižuje svrbenie a má imunomodulačné účinky. Aktivácia kappa opioidných receptorov na periférnych senzorických neurónoch a imunitných bunkách difelikefalínom sa považuje za mechanicky zodpovednú za antipruritické a protizápalové účinky. Klinická účinnosť a bezpečnosť Placebom kontrolované štúdie V dvoch pivotných klinických štúdiách vo fáze 3 s podobným, dvojito zaslepeným, randomizovaným, placebom kontrolovaným dizajnom (KALM-1 a KALM-2) dostávali pacienti s chronickým ochorením obličiek na hemodialýze, ktorí mali stredne závažný až závažný pruritus, placebo alebo 0,5 mikrogramu/kg difelikefalínu intravenózne 3-krát týždenne po hemodialýze po dobu 12 týždňov. U pacientov podstupujúcich ďalšiu dialýzu počas daného týždňa boli povolené maximálne 4 dávky za týždeň. Primárnym koncovým ukazovateľom v oboch štúdiách bol percentuálny podiel pacientov, ktorí dosiahli zníženie od počiatočnej hodnoty škály číselného hodnotenia najhoršieho svrbenia (WI- NRS) o minimálne 3 body po 12 týždňoch. Hlavnými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi v oboch štúdiách boli percentuálne podiely pacientov so zlepšením vo WI-NRS o aspoň 4 body po 12 týždňoch a zmeny závažnosti svrbenia a kvality života (QoL) súvisiacej so svrbením podľa merania pomocou celkovej škály Skindex-10 a škály svrbenia 5-D. Bola zahrnutá aj analýza odpovedajúcich pacientov založená na celkovom dojme pacienta ohľadom zmeny. V pivotných štúdiách bolo zahrnutých celkovo 851 pacientov so stredne závažným až závažným pruritom (východisková hodnota WI-NRS > 4). Priemerný vek bol 59 rokov, pričom 33,1 % bolo vo veku 65 rokov a vyššom a 11,1 % bolo vo veku 75 rokov a vyššom, 60 % pacientov tvorili muži. Východiskové priemerné skóre WI-NRS bolo 7,18 v oboch skupinách, v skupine s difelikefalínom aj v skupine s placebom, východiskový medián skóre WI-NRS bol 7,13 (rozsah 4,2 až 10) v skupine s difelikefalínom a 7,13 (rozsah 4,1 až 10) v skupine s placebom. Ostatné charakteristiky ochorenia na začiatku boli v skupinách s difelikefalínom a placebom porovnateľné: čas od stanovenia diagnózy chronického ochorenia obličiek (8,22 roka oproti 8,54 roka), trvanie pruritu (3,20 roka oproti 3,31 roka) a používanie liekov určených na zmiernenie pruritu, ako sú antihistaminiká, kortikosteroidy, gabapentín alebo pregabalín (37,5 % oproti 38 %). Naprieč štúdiami difelikefalín za 12 týždňov významne znížil intenzitu svrbenia a zlepšil kvalitu života súvisiacu so svrbením, ako je to uvedené v tabuľke 2. Tabuľka 2: Súhrn primárnych a kľúčových sekundárnych výsledkov v štúdiách KALM-1 a KALM-2 v 12. týždni KALM-1 (n = 378) KALM-2 (n = 473) Koncový ukazovateľ do difelikefalín Placebo difelikefalín Placebo konca 12. týždňa (n = 189) (n = 189) (n = 237) (n = 236) Primárny koncový ukazovateľ WI-NRS Pacienti so zlepšením 51,0 % 27,6 % 54,0 % 42,2 % o ≥ 3 body (%) (p < 0,001) (p = 0,02) Sekundárne koncové ukazovatele WI-NRS Pacienti so zlepšením 38,9 % 18,0 % 41,2 % 28,4 % o ≥ 4 body (%) (p < 0,001) (p = 0,01) Skindex-10 Zmena od počiatočnej -17,2 -12,0 -16,6 -14,8 hodnoty (p < 0,001) (p = 0,171) [celkové skóre] Škála svrbenia 5-D Zmena od počiatočnej hodnoty -5,0(p < 0,001) -3,7 -4,9Neaplikovateľné 1 -3,8 [celkové skóre] 1 Nebolo testované na základe hierarchického poradia testovania. Obrázok 1 zobrazuje percentuálne priemerné skóre v štúdiách KALM-1 a KALM-2 s ≥ 3-bodovým zlepšením od počiatočnej hodnoty skóre WI-NRS podľa týždňa štúdie. Na základe pomeru šancí sa pozorovalo štatisticky významné zlepšenie svedčiace v prospech skupiny s difelikefalínom do 3. týždňa v štúdii KALM-1 a do 2. týždňa v štúdii KALM-2, ktoré pokračovalo počas každého nasledujúceho týždňa až do 12. týždňa v oboch štúdiách. Obrázok 1: Percentuálny podiel pacientov so zlepšením o ≥ 3 body vzhľadom na skóre WI-NRS podľa jednotlivých týždňov v štúdii KALM-1 a KALM-2 – (populácia s ITT) Sekvencia liečby Difelikefalín Placebo Počiatočná 1. týždeň 2. týždeň 3. týždeň 4. týždeň 5. týždeň 6. týždeň 7. týždeň 8. týždeň 9. týždeň 10. týždeň 11. týždeň 12. týždeň hodnota Návšteva Priemer LS percentuálneho podielu (95 % CI) KALM-1 Sekvencia liečby Difelikefalín Placebo Počiatočná 1. týždeň 2. týždeň 3. týždeň 4. týždeň 5. týždeň 6. týždeň 7. týždeň 8. týždeň 9. týždeň 10. týždeň 11. týždeň 12. týždeň hodnota Návšteva Priemer LS percentuálneho podielu (95 % CI) KALM-2 CI = interval spoľahlivosti, ITT = snaha liečiť, LS = najmenšie štvorce, WI-NRS = škála číselného hodnotenia najhoršieho svrbenia Otvorené predĺženia štúdií Účinok liečby difelikefalínom až do 52 týždňov sa hodnotil pomocou škály svrbenia 5-D, otvorených predĺženiach štúdií KALM-1 a KALM-2 s jednou skupinou zahŕňajúcich 712 pacientov. U pacientov prechádzajúcich z placeba na difelikefalín na konci dvojito zaslepenej fázy sa pozorovalo zlepšenie v skóre škály svrbenia 5-D po 4 týždňoch liečby s priemernou zmenou LS (SE) od počiatočnej hodnoty porovnateľnou s pacientmi dostávajúcimi difelikefalín od začiatku štúdie: -6,0 (0,22) oproti -5,7 (0,23). Zlepšenie skóre škály svrbenia 5-D sa udržalo v oboch skupinách liečby počas celej 52-týždňovej liečby. Pediatrická populácia Do otvorenej štúdie s jednou skupinou na vyhodnotenie farmakokinetiky jednorazovej dávky intravenózneho difelikefalínu bolo zahrnutých celkovo 8 dospievajúcich (12 až 17 rokov) na hemodialýze (HD). Preukázalo sa, že podanie jednorazovej dávky difelikefalínu 0,5 μg/kg na základe suchej telesnej hmotnosti poskytuje u dospievajúcich a dospelých na HD porovnateľnú expozíciu. Bezpečnostný profil difelikefalínu 0,5 μg/kg suchej telesnej hmotnosti podaného dospievajúcim v jednorazovej intravenóznej dávke bol v súlade so známym bezpečnostným profilom difelikefalínu u dospelých. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s difelikefalínom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe pruritu spojeného s chronickým ochorením obličiek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).