Korjuny 10 mikrogramov Koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, iné monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, ATC kód: L01FX03 Mechanizmus účinku Katumaxomab je trifunkčná monoklonálna hybridná protilátka z potkana a myši, ktorá je špecificky nasmerovaná proti epiteliálnej bunkovej adhéznej molekule (EpCAM) a antigénu CD3. Antigén EpCAM je exprimovaný vo väčšine druhov nádorových ochorení, najmä v karcinómoch. CD3 je exprimovaný v zrelých T-bunkách ako súčasť receptora T-buniek.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Tretie miesto funkčnej väzby v Fc-regióne katumaxomabu umožňuje interakciu s dodatočnými imunitnými bunkami prostredníctvom receptorov Fc-gama. Vzhľadom na väzbové vlastnosti katumaxomabu sa nádorové bunky, T-bunky a dodatočné imunitné bunky dostávajú do tesnej blízkosti. Vzniká tak koordinovaná imunoreakcia proti nádorovým bunkám, ktorá zahŕňa rôzne mechanizmy účinku, ako je napríklad aktivácia T-buniek, zabíjanieT-bunkami prostredníctvom systému granzým/perforín, bunková cytotoxicita závislá od protilátky (ADCC, antibody-dependent cell- mediated cytotoxicity), cytotoxicita závislá od komplementu (CDC, complement-dependent cytotoxicity) a fagocytóza. To vedie k zničeniu nádorových buniek v peritoneálnej dutine, čím sa eliminuje hlavná príčina malígneho ascitu. Farmakodynamické účinky Protinádorová aktivita katumaxomabu bola preukázaná in vitro a in vivo. Účinné zabíjanie nádorových buniek prostredníctvom katumaxomabu in vitro bolo pozorované u cieľových buniek s nízkou a vysokou expresiou antigénu EpCAM, nezávisle od typu primárneho tumoru. Protinádorová aktivita katumaxomabu in vivo bola potvrdená v imunologicky oslabenom modeli karcinómu vaječníkov u myší, kde sa vývoj nádoru spomalil intraperitoneálnou liečbou katumaxomabom a mononukleárnymi bunkami ľudskej periférnej krvi. Klinická účinnosť Účinnosť katumaxomabu sa hodnotila v jednej klinickej štúdii fázy II/III. Pacienti inej ako bielej rasy neboli zaradení do tejto klinickej štúdie. IP-REM-AC-01 Pivotná, dvojskupinová, randomizovaná, otvorená, klinická štúdia fázy II/III u 258 pacientov so symptomatickým malígnym ascitom spôsobeným EpCAM pozitívnymi karcinómami, z ktorých 170 bolo randomizovaných na liečbu katumaxomabom. Prítomnosť EpCAM pozitívnych buniek v tekutine ascitu sa stanovila pomocou imunohistochemického (IHC) testu. Pacienti boli do štúdie zaradení, ak tekutina ascitu obsahovala ≥ 400 EpCAM pozitívnych buniek/10 6 analyzovaných buniek ascitu. V tejto štúdii sa porovnávala paracentéza a katumaxomab v porovnaní so samotnou paracentézou (kontrolná skupina). Katumaxomab sa aplikoval u pacientov, u ktorých štandardná terapia nebola dostupná alebo už nebola uskutočniteľná a ktorí vykazovali výkonnostné skóre podľa Karnofského najmenej 60. Katumaxomab sa podával vo forme štyroch intraperitoneálnych infúzií so zvýšenými dávkami 10, 20, 50 a 150 mikrogramov na 0., 3., 7. a 10. deň. Počas dní infúzie (0., 3., 7., 10. deň) pacienti boli hospitalizovaní najmenej 24 hodín (pozri časť 4.2 ). Medzi randomizovanými pacientmi (n = 258) bolo 79 % žien (100 % v skupine s karcinómom vaječníkov, 59 % v skupine s iným karcinómom ako karcinómom vaječníkov). Priemerný vek bol 58,5 roka v skupine s karcinómom vaječníkov a 58,8 roka v skupine s iným karcinómom ako karcinómom vaječníkov. Celkovo 99 % pacientov tvorili belosi. Najčastejšie druhy nádorového ochorenia v skupine s iným karcinómom ako karcinómom vaječníkov bol karcinóm žalúdka (51 %) a následne karcinóm prsníka (10 %). Ďalšie druhy nádorového ochorenia (hrubé črevo, pankreas, pľúca, endometrium, iné) boli individuálne prítomné u < 10 % pacientov v skupine s iným karcinómom ako karcinómom vaječníkov. V tejto štúdii bolo primárnym parametrom účinnosti prežitie bez punkcie v randomizovanom kontrolovanom období hlavnej štúdie, čo bol zložený koncový ukazovateľ definovaný ako čas do prvej potreby terapeutickej punkcie ascitu alebo úmrtia, podľa toho, čo sa stalo skôr. Výsledky týkajúce sa prežitia bez punkcie sú uvedené v tabuľke 3. Kaplana-Meierove odhady pre prežitie bez punkcie sú uvedené na obrázku 1. Tabuľka 3 Výsledky účinnosti (prežitie bez punkcie) zo štúdie IP-REM-AC-01 Karcinóm vaječníkov Karcinóm iný ako karcinóm vaječníkov Katumaxomab Kontrolná skupina Katumaxomab Kontrolná skupina Pacienti, n 85 44 85 44 Pacienti s udalosťou, n (%) 58 (68,2) 42 (95,5) 73 (85,9) 40 (90,9) PuFS [dni], medián 48 11 30 14 95 % IS 37, 59 9, 20 20, 45 8, 17 p-hodnota (test log rank) < 0,0001 < 0,0001 HR (95 % IS) Nevypočítané Nevypočítané Pacienti, ktorí dokončili štúdiu v plánovanom termíne ukončenia štúdie bez terapeutickej punkcie, boli k dátumu ukončenia plánovanej štúdie cenzurovaní. Pacienti, ktorí prerušili štúdiu po randomizácii, ale pred koncovým ukazovateľom punkcie alebo úmrtia, boli cenzurovaní v deň predčasného ukončenia liečby. HR: Pomer rizika, PuFS: prežitie bez punkcie Čas (dni) do udalosti Liečba: Čas (dni) do udalosti Liečba: Katumaxomab (N = 85) Kontrolná skupina (N = 44) Katumaxomab (N = 85) Kontrolná skupina (N = 44) Odhadovaná pravdepodobnosť prežitia bez punkcie (%) Odhadovaná pravdepodobnosť prežitia bez punkcie (%) Obrázok 1 Kaplan-Meierove odhady prežitia bez punkcie v štúdii IP-REM-AC-01 Karcinóm vaječníko v Karcinóm iný ako karcinómvaječníko v V porovnaní so samotnou paracentézou (kontrolná skupina) sa liečbou paracentézou a katumaxomabom u pacientok s malígnym ascitom spôsobeným EpCAM-pozitívnymi karcinómami predĺžilo prežitie bez punkcie z 11 na 48 dní u pacientok s karcinómom vaječníkov a zo 14 na 30 dní u pacientok s iným karcinómom ako karcinómom vaječníkov. Po skončení obdobia hlavnej štúdie boli pacienti ďalej sledovaní až do konca ich života, aby bolo možné posúdiť celkové prežitie. Pacienti, ktorí boli liečení paracentézou (kontrolná skupina), mohli po ukončení obdobia hlavnej štúdie prejsť na paracentézu a katumaxomab; títo pacienti sa napriek preradeniu považovali za kontrolných pacientov. U pacientov, ktorí boli liečení paracentézou a katumaxomabom, nedošlo k zhoršeniu celkového prežitia v porovnaní s pacientmi, ktorí podstúpili paracentézu (tabuľka 4). Tabuľka 4 Celkové prežitie v štúdii IP-REM-AC-01 Paracentéza + katumaxomab (N=170) Paracentéza (kontrolnáskupina) 1 (N=88) Pomer rizika (HR) 0,798 95 % IS v prípade HR [0,606; 1,051] Miera prežitia 6 mesiacov 27,5 % 17,1 % Miera prežitia 1 rok 11,4 % 2,6 % Medián celkového prežívania (dni) 72 71 1 Preradení pacienti sa započítali ako kontrolní pacienti napriek prechodu na liečbu paracentézou a katumaxomabom, čo bolo 45 z 88 (51 %) pacientov v kontrolnej skupine. Imunogenicita Indukcia protilátok proti katumaxomabu je prirodzeným účinkom myšacích monoklonálnych protilátok. Z údajov o katumaxomabe odvodených z hlavnej štúdie vyplýva, že < 10 % pacientov malo pred 4. infúziou protilátky proti katumaxomabu. Mesiac po poslednej infúzii katumaxomabu boli protilátky proti katumaxomabu prítomné u 95 % pacientov. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Korjuny vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe malígneho ascitu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).