Kuvan 100 mg Prášok na perorálny roztok

Farmakoterapeutická skupina: iné liečivá ovplyvňujúce tráviaci trakt a metabolizmus, rôzne liečivá ovplyvňujúce tráviaci trakt a metabolizmus, ATC kód: A16AX07 Mechanizmus účinku Hyperfenylalaninémia (HPA) sa diagnostikuje ako abnormálne zvýšenie krvných hladín fenylalanínu a zvyčajne je spôsobená autozomálne recesívnymi mutáciami génov kódujúcich enzým fenylalanínhydroxylázu (v prípade fenylketonúrie, FKU) alebo enzýmy zapojené do biosyntézy alebo regenerácie 6R-tetrahydrobiopterínu (6R-BH4) (v prípade nedostatku BH4).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Nedostatok BH4 je skupina ochorení, ktoré vyplývajú z mutácií alebo delécií génov kódujúcich jeden z piatich enzýmov zapojených do biosyntézy alebo recyklácie BH4. V obidvoch prípadoch sa fenylalanín nemôže účinne transformovať na aminokyselinu tyrozín, čo vedie k zvýšeniu hladín fenylalanínu v krvi. Sapropterín je syntetická verzia prirodzene sa vyskytujúceho 6R-BH4, ktorý je kofaktorom hydroxyláz fenylalanínu, tyrozínu a tryptofánu. Dôvodom podávania Kuvanu u pacientov s FKU, ktorá reaguje na BH4, je zvýšenie aktivity chybnej fenylalanínhydroxylázy a tým zvýšenie alebo obnovenie oxidatívneho metabolizmu fenylalanínu dostatočné na zníženie alebo udržanie krvných hladín fenylalanínu, na prevenciu alebo zníženie ďalšej kumulácie fenylalanínu a zvýšenie tolerancie prijímania fenylalanínu v strave. Dôvodom podávania Kuvanu u pacientov s nedostatkom BH4 je nahradenie nedostatočných hladín BH4 a tým obnovenie aktivity fenylalanínhydroxylázy. Klinická účinnosť Fáza III klinického rozvojového programu pre Kuvan zahŕňala 2 randomizované, placebom kontrolované štúdie u pacientov s FKU. Výsledky týchto štúdií preukázali účinnosť Kuvanu pri znižovaní krvných hladín fenylalanínu a zvyšovaní tolerancie fenylalanínu v strave. U 88 osôb so slabou kontrolou FKU, ktoré vykazovali zvýšené krvné hladiny fenylalanínu v skríningu, dihydrochlorid sapropterínu v dávke 10 mg/kg/deň signifikantne znižoval krvné hladiny fenylalanínu v porovnaní s placebom. Východiskové krvné hladiny fenylalanínu pre skupinu liečenú Kuvanom aj placebovú skupinu boli rovnaké, s priemernými ± SD východiskovými krvnými hladinami fenylalanínu 843 ± 300 µmol/l a 888 ± 323 µmol/l. Priemerné ± SD zníženie z východiskových krvných hladín fenylalanínu na konci šesťtýždňovej štúdie bolo 236 ± 257 µmol/l pre skupinu liečenú sapropterínom (n=41) v porovnaní so zvýšením 2,9 ± 240 µmol/l pre placebovú skupinu (n=47) (p < 0,001). V skupine pacientov s východiskovými krvnými hladinami fenylalanínu ≥ 600 µmol/l malo 41,9% (13/31) pacientov liečených sapropterínom a 13,2% (5/38) pacientov liečených placebom krvné hladiny fenylalanínu < 600 µmol/l na konci šesťtýždňovej štúdie (p=0,012). V samostatnej 10 týždňovej, placebom kontrolovanej štúdii bolo 45 pacientov s FKU s krvnými hladinami fenylalanínu kontrolovanými stabilnou diétou s obmedzeným príjmom fenylalanínu (fenylalanín v krvi ≤ 480 µmol/l pri vstupe) randomizovaných v pomere 3:1 na liečbu dihydrochloridom sapropterínu v dávke 20 mg/kg/deň (n=33) alebo placebom (n=12). Po 3 týždňoch liečby dihydrochloridom sapropterínu v dávke 20 mg/kg/deň sa krvné hladiny fenylalanínu signifikantne znížili; priemerné ± SD zníženie z východiskovej krvnej hladiny fenylalanínu v rámci tejto skupiny bolo 149 ± 134 µmol/l (p < 0,001). Po 3 týždňoch pokračovali pacienti z obidvoch sapropterínovej aj placebovej liečebnej skupiny v diéte s obmedzeným príjmom fenylalanínu a príjem fenylalanínu sa zvýšil alebo znížil použitím štandardizovaných fenylalanínových doplnkov s cieľom udržať krvné hladiny fenylalanínu na úrovni < 360 µmol/l. V skupine liečenej sapropterínom bol signifikantný rozdiel v tolerancii fenylalanínu v strave v porovnaní s placebovou skupinou. Priemerné ± SD zvýšenie tolerancie fenylalanínu v strave bolo 17,5 ± 13,3 mg/kg/deň v skupine liečenej dihydrochloridom sapropterínu v dávke 20 mg/kg/deň v porovnaní s 3,3 ± 5,3 mg/kg/deň pre placebovú skupinu (p=0,006). Pre skupinu liečenú dihydrochloridom sapropterínu bola priemerná ± SD celková tolerancia fenylalanínu v strave 38,4 ± 21,6 mg/kg/deň počas liečby dihydrochloridom sapropterínu v dávke 20 mg/kg/deň v porovnaní s 15,7 ± 7,2 mg/kg/deň pred liečbou. Pediatrická populácia Bezpečnosť, účinnosť a populačná farmakokinetika Kuvanu u pediatrických pacientov vo veku < 7 rokov sa skúmali v dvoch otvorených štúdiách. Prvou štúdiou bola multicentrická, otvorená, randomizovaná, kontrolovaná štúdia u detí vo veku < 4 roky s potvrdenou diagnózou FKU. 56 pediatrických pacientov s FKU vo veku <4 roky bolo randomizovaných v pomere 1:1 na liečbu buď Kuvanom s dávkou 10 mg/kg/deň spolu s diétou s obmedzeným príjmom fenylalanínu (n = 27), alebo iba diétou s obmedzeným príjmom fenylalanínu (n = 29), počas 26-týždňovej doby štúdie. Cieľom bolo udržiavať u všetkých pacientov krvné hladiny fenylalanínu v rozsahu 120 až 360 µmol/l (definované ako ≥120 až <360 µmol/l) prostredníctvom kontrolovaného diétneho príjmu počas 26-týždňovej doby štúdie. Ak sa po približne 4 týždňoch nezvýšila u pacienta tolerancia fenylalanínu o >20 % v porovnaní s východiskovou hodnotou, dávka Kuvanu sa zvýšila v jednom kroku na 20 mg/kg/deň. Výsledky tejto štúdie ukázali, že podávanie denných dávok Kuvanu na úrovni 10 alebo 20 mg/kg/deň spolu s diétou s obmedzeným príjmom fenylalanínu viedlo ku štatisticky významným zlepšeniam tolerancie fenylalanínu v strave v porovnaní so samotným obmedzením príjmu fenylalanínu v strave pri zachovaní krvných hladín fenylalanínu v cieľovom rozsahu (≥120 až <360 µmol/l). Upravená priemerná tolerancia fenylalanínu v strave v skupine s Kuvanom spolu s diétou s obmedzeným príjmom fenylalanínu bola na úrovni 80,6 mg/kg/deň a bola štatisticky výrazne vyššia (p<0,001) než upravená priemerná tolerancia fenylalanínu v strave v skupine so samotnou liečbou diétou s obmedzeným príjmom fenylalanínu v strave (50,1 mg/kg/deň). V období rozšíreného klinického skúšania si pacienti počas liečby Kuvanom spolu s diétou s obmedzeným príjmom fenylalanínu udržali toleranciu fenylalanínu v strave s nepretržitým prínosom po dobu viac než 3,5 roka. Druhou štúdiou bola multicentrická, nekontrolovaná, otvorená štúdia navrhnutá na hodnotenie bezpečnosti Kuvanu 20 mg/kg/deň a jeho účinku na zachovanie neurokognitívnej funkcie v kombinácii s diétou s obmedzeným príjmom fenylalanínu u detí s FKU, ktoré mali pri vstupe do štúdie menej ako 7 rokov. V 1. časti štúdie (4 týždne) sa hodnotila odpoveď pacientov na Kuvan. V 2. časti štúdie (následné sledovanie po dobu do 7 rokov) sa vekom primeranými metódami hodnotila neurokognitívna funkcia a monitorovala sa dlhodobá bezpečnosť u pacientov s odpoveďou na Kuvan. Pacienti s už existujúcou neurokognitívnou poruchou (IQ < 80) boli vylúčení zo štúdie. Deväťdesiattri pacientov bolo zaradených do 1. časti a 65 pacientov bolo zaradených do 2. časti. 49 z týchto (75 %) pacientov štúdiu ukončilo a 27 (42 %) pacientov poskytlo v 7. roku plný rozsah údajov spojených s IQ (Full Scale IQ, FSIQ). Priemerné ukazovatele kontroly stravy sa u všetkých vekových skupín vo všetkých časových bodoch udržiavali v rozmedzí od 133 μmol/l do 375 μmol/l fenylalanínu v krvi. Na začiatku bolo priemerné skóre Bayley-III (102, SD = 9,1, n = 27), skóre WPPSI-III (101, SD = 11, n = 34) a skóre WISC-IV (113, SD = 9,8, n = 4) v rámci priemerného rozsahu pre normatívnu populáciu. U 62 pacientov s minimálne dvoma hodnoteniami FSIQ bola dolná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti priemernej zmeny počas obdobia v priemere 2 rokov -1,6 bodu, v rámci klinicky očakávanej odchýlky ±5 bodov. Pri dlhodobom užívaní Kuvanu s priemerným trvaním 6,5 roka u detí vo veku do 7 rokov pri vstupe do štúdie sa nezistili žiadne ďalšie nežiaduce reakcie. U pacientov vo veku do 4 rokov s nedostatkom BH4 sa uskutočnili obmedzené štúdie použitím inej liekovej formy rovnakého liečiva (sapropterín) alebo neregistrovaného prípravku BH4.