ABASAGLAR 100 jednotiek/ml injekčný roztok v náhradnej náplni

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, inzulíny a analógy na injekciu, pôsobiace dlhodobo.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ ATC kód: A10A E04. ABASAGLAR je biologicky podobný liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu. Mechanizmus účinku Inzulín-glargín je ľudský inzulínový analóg vyvinutý tak, aby mal nízku rozpustnosť v neutrálnom pH. Je úplne rozpustný v injekčnom roztoku ABASAGLARU s kyslým pH (pH 4). Po injekcii do podkožného tkaniva sa kyslý roztok neutralizuje, následkom čoho sa tvoria mikroprecipitáty, z ktorých sa priebežne uvoľňuje v malých množstvách inzulín-glargín, čím sa zaisťuje hladký a predvídateľný profil priebehu koncentrácie v závislosti od času bez vrcholov s predĺženým trvaním účinku. Inzulín-glargín sa metabolizuje na 2 aktívne metabolity M1 a M2 (pozri časť 5.2 ). Väzba na inzulínový receptor In vitro štúdie uvádzajú, že afinita inzulínu glargínu a jeho metabolitov M1 a M2 k ľudskému inzulínovému receptoru sa podobá ľudskému inzulínu. Väzba na receptor IGF-1: Afinita inzulínu glargínu k ľudskému IGF-1 receptoru je približne 5 až 8-násobne vyššia ako ľudského inzulínu (ale približne 70 až 80-násobne nižšia ako u IGF-1), zatiaľ čo M1 a M2 sa viaže na IGF-1 receptor s mierne nižšou afinitou v porovnaní s ľudským inzulínom. Celková terapeutická koncentrácia inzulínu (inzulínu glargínu a jeho metabolitov) zistená u pacientov s diabetom 1. typu bola výrazne nižšia ako by bolo potrebné pre maximálne polovičné obsadenie IGF-1 receptora a následnú aktiváciu mitogénno-proliferatívnej cesty iniciovanej IGF-1 receptorom. Fyziologické koncentrácie endogénneho IGF-1 môžu aktivovať mitogénno-proliferatívnu cestu, avšak terapeutické koncentrácie zistené pri inzulínovej liečbe vrátane liečby ABASAGLAROM sú podstatne nižšie ako farmakologické koncentrácie potrebné na aktiváciu cesty IGF-1. Farmakodynamické účinky Primárny účinok inzulínov, vrátane inzulínu glargínu, je regulácia glukózového metabolizmu. Inzulín a jeho analógy znižujú hladinu glukózy v krvi stimuláciou periférneho vychytávania glukózy, najmä kostrovým svalstvom a tukom a inhibíciou tvorby glukózy v pečeni. Inzulín inhibuje lipolýzu v adipocytoch, inhibuje proteolýzu a zvyšuje syntézu proteínov. V klinických farmakologických štúdiách sa ukázalo, že intravenózny inzulín-glargín a ľudský inzulín sú pri rovnakých dávkach rovnocenné. Telesná aktivita a iné premenné môžu ovplyvňovať časový priebeh účinku inzulínu glargínu rovnako ako pri všetkých inzulínoch. V euglykemických uzatvorených štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi alebo pacientmi s diabetom 1. typu, bol nástup účinku subkutánneho inzulínu glargínu pomalší ako u ľudského NPH inzulínu, jeho profil účinku bol hladký, bez vrcholov a s predĺženým trvaním účinku. Nasledujúci graf zobrazuje výsledky štúdie u pacientov: Miera spotreby glukózy* (mg/kg/min) Graf č. 1: Profil účinku u pacientov s diabetom typu I inzulín-glargín NPH inzulín ------ Ukončenie pozorovania Čas (hod.) po s.c. injekcii ∗ udáva sa ako množstvo infúziou podanej glukózy na udržanie konštantných plazmatických hladín glukózy (priemerné hodinové hodnoty). Dlhšie trvanie účinku podkožne podaného inzulínu glargínu priamo súvisí s jeho nižšou absorpčnou rýchlosťou a umožňuje podávanie raz denne. Časový priebeh účinku inzulínu a inzulínových analógov, akým je inzulín-glargín, sa môže značne líšiť u rôznych jedincov alebo u toho istého jedinca. Príznaky hypoglykémie alebo hormonálnych odpovedí kontraregulácie boli v klinickej štúdii podobné po intravenóznom podaní inzulínu glargínu a ľudského inzulínu u zdravých dobrovoľníkov aj u pacientov s diabetom 1. typu. Klinická bezpečnosť a účinnosť V klinických štúdiách sa pozorovali protilátky, ktoré krížovo reagujú s ľudským inzulínom a inzulínom-glargínom, s rovnakou frekvenciou v skupine liečenej NPH-inzulínom a inzulínom-glargínom. Účinky inzulínu glargínu (podávaného jedenkrát denne) na diabetickú retinopatiu sa vyhodnocovali v otvorenej 5 -ročnej štúdii kontrolovanej NPH (NPH podávaný dvakrát denne) u 1024 pacientov s diabetom 2. typu, u ktorých bola zistená progresia retinopatie o 3 stupne a viac na základe vyhodnocovania snímky očného pozadia podľa škály Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS). Pri porovnaní inzulínu glargínu s NPH inzulínom sa nepozoroval žiadny významný rozdiel v progresii diabetickej retinopatie. Klinické skúšanie ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) bolo multicentrické, randomizované klinické skúšanie s 2x2 faktoriálnym dizajnom, v ktorom bolo zahrnutých12 537 pacientov s vysokým kardiovaskulárnym (CV) rizikom, s hraničnou glykémiou nalačno (IFG), s poruchou glukózovej tolerancie (IGT) (12% subjektov) alebo s diabetom 2. typu liečených ≤1 antidiabetickým perorálnym liekom (88% subjektov). Pacienti boli randomizovaní (1:1) do skupiny s liečbou inzulínom-glargínom (n = 6 264), titrovaným tak, aby sa dosiahla koncentrácia FPG ≤95 mg/dl (5,3 mmol/l) alebo do skupiny so štandardnou liečbou (n = 6 273). Prvý kompozitný ukazovateľ týkajúci sa účinnosti bol čas do prvého výskytu úmrtia z CV príčin, nefatálneho infarktu myokardu (MI) alebo nefatálnej mozgovej príhody a druhý kompozitný ukazovateľ týkajúci sa účinnosti bol čas do prvého výskytu ktorejkoľvek udalosti zahrnutej v prvom kompozitnom ukazovateli alebo čas do revaskularizačného výkonu, (koronárne tepny, karotídy alebo periférne cievy,) alebo do hospitalizácie z dôvodu zlyhania srdca. Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali mortalitu z akejkoľvek príčiny a kompozitné mikrovaskulárne ukazovatele. Inzulín-glargín nezhoršoval relatívne riziko CV ochorenia a CV mortality v porovnaní so štandardnou liečbou. V prvých dvoch kompozitných ukazovateľoch neboli zistené žiadne rozdiely medzi inzulínom-glargínom a štandardnou liečbou v akejkoľvek čiastkovej zložke zahŕňajúcej primárne ukazovatele; pre úmrtie z akejkoľvek príčiny alebo pre kompozitné mikrovaskulárne ukazovatele. Priemerná dávka inzulínu glargínu bola na konci štúdie 0,42 jednotiek/kg. Na začiatku mali účastníci medián hodnoty HbA1c 6,4 %. Medián hodnoty HbA1c sa počas liečby pohyboval v rozmedzí 5,9-6,4 % v skupine s inzulínom-glargínom a 6,2 až 6,6 % v skupine so štandardnou liečbou počas následného sledovania (follow-up).Výskyt ťažkej hypoglykémie (počet postihnutých účastníkov na 100 liečených osôb počas 1 roka) bol 1,05 v skupine s inzulínom-glargínom a 0,30 v skupine so štandardnou liečbou a výskyt potvrdenej nezávažnej hypoglykémie bol 7,71 v skupine s inzulínom-glargínom a 2,44 v skupine so štandardnou liečbou. Počas celého trvania tejto 6-ročnej štúdie sa nevyskytla hypoglykémia u 42% účastníkov v skupine s inzulínom-glargínom. Pri poslednej návšteve lekára v rámci štúdie bol zistený priemerný nárast telesnej hmotnosti z východiskovej hodnoty o 1,4 kg v skupine s inzulínom-glargínom a priemerný pokles o 0,8 kg v skupine so štandardnou liečbou. Pediatrická populácia V randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdii boli pediatrickí pacienti (vo veku od 6 do 15 rokov) s diabetom 1. typu (n=349) liečení po dobu 28 týždňov v inzulínovom režime bazál-bolus, kde bol použitý regulárny ľudský inzulín pred každým jedlom. Inzulín-glargín sa podával jedenkrát denne pred spaním a NPH ľudský inzulín sa podával jedenkrát alebo dvakrát denne. V obidvoch liečených skupinách sa pozorovali podobné účinky na glykovaný hemoglobín a výskyt symptomatickej hypoglykémie, avšak hladina plazmatickej glukózy nalačno klesla z východiskovej hodnoty viac v skupine s inzulínom-glargínom ako v skupine s NPH. V skupine s inzulínom-glargínom bol taktiež menej častý výskyt ťažkej hypoglykémie. Stoštyridsaťtri pacientov liečených inzulínom-glargínom v tejto štúdii pokračovalo v liečbe inzulínom-glargínom v nekontrolovanom predĺžení štúdie, pričom sledovanie trvalo priemerne 2 roky. Počas tejto predĺženej liečby inzulínom-glargínom sa nezaznamenali žiadne nové signály týkajúce sa bezpečnosti. Taktiež sa uskutočnila „crossover“ štúdia (so skríženým dizajnom) porovnávajúca liečbu inzulínom-glargínom plus inzulínom lispro s liečbou inzulínom NPH plus regulárny ľudský inzulín (každá liečba sa podávala 16 týždňov v náhodnom poradí) u 26 dospievajúcich vo veku 12 až 18 rokov s diabetom 1. typu. Rovnako ako vo vyššie uvedenej pediatrickej štúdii pokles hladiny plazmatickej glukózy nalačno z východiskovej hodnoty bol väčší v skupine s inzulínom-glargínom ako v skupine s NPH. Zmeny HbA1c z východiskovej hodnoty boli v obidvoch liečených skupinách podobné; hodnoty hladiny glukózy v krvi zaznamenané počas noci boli významne vyššie v skupine inzulínom-glargínom / lispro ako v skupine NPH/ regulárny ľudský inzulín, s priemernou najnižšou hodnotou (nadir) 5,4 mmol/l oproti 4,1 mmol/l. Tomu zodpovedal výskyt nočnej hypoglykémie, ktorý bol 32 % v skupine s inzulínom-glargínom / lisprom oproti 52 % v skupine NPH/regulárny ľudský inzulín. Bola vykonaná štúdia trvajúca 24 týždňov s paralelnými skupinami u 125 detí vo veku od 2 do 6 rokov s diabetom 1. typu porovnávajúca inzulín-glargín podávaný raz denne ráno s NPH inzulínom podávaným raz alebo dvakrát denne ako bazálny inzulín. Obidve skupiny dostávali bolusový inzulín pred jedlom. Primárny cieľ preukázať non-inferioritu inzulínu glargínu v porovnaní s NPH inzulínom vo všetkých hypoglykémiách nebol dosiahnutý a pri inzulíne glargíne bol trend narastania hypoglykemických príhod [inzulín-glargín: NPH pomer výskytu (95% CI) = 1,18 (0,97-1,44)]. Hodnota glykovaného hemoglobínu a variabilita glukózy bola porovnateľná v obidvoch liečebných skupinách. V tejto štúdii sa nepozorovali žiadne nové bezpečnostné signály.