Kyntheum 210 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory interleukínov, ATC kód: L04AC12 Mechanizmus účinku Brodalumab je rekombinantná plne ľudská monoklonálna imunoglobulínová protilátka IgG2, ktorá sa s vysokou afinitou viaže na ľudský interleukín IL-17RA a blokuje biologické aktivity prozápalových cytokínov IL-17A, IL-17F, IL-17A/F heterodiméru, IL-17C a IL-17E (tiež známy ako IL-25), čím inhibuje zápal a klinické príznaky spojené so psoriázou.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ IL-17RA je proteín exprimovaný na povrchu bunky a je nevyhnutnou súčasťou receptorových komplexov využívaných viacerými cytokínmi z rodiny IL-17. U pacientov so psoriázou boli hlásené zvýšené hladiny cytokínov z rodiny IL-17. Cytokíny IL-17A, IL-17F a IL-17A/F heterodimér vykazujú pleiotropné aktivity vrátane indukcie prozápalových mediátorov, ako sú IL-6, GROα a G-CSF, z epiteliálnych buniek, endoteliálnych buniek a fibroblastov podporujúcich zápal v tkanivách. Ukázalo sa, že IL-17C indukuje v keratínocytoch podobné odpovede ako IL-17A a IL-17F. Blokovanie interleukínu IL-17RA inhibuje odpovede vyvolané cytokínom IL-17, čo vedie k normalizácii zápalu v koži. Farmakodynamické účinky V psoriatických ložiskách bola zistená zvýšená expresia génov pre cytokíny IL-17A, IL-17C a IL-17F. V psoriatických ložiskách bola tiež zistená zvýšená expresia génov pre IL-12B a IL-23A, čo sú dve podjednotky IL-23, aktivátora „upstream“ expresie IL-17A a IL-17F. U pacientov so psoriázou liečených brodalumabom bol pozorovaný pokles koncentrácií interleukínu IL-17A a markerov bunkovej proliferácie a zníženie hrúbky epidermy pri biopsii kožných lézií na hodnoty pozorované pri biopsii kože bez lézií a to až po dobu 12 týždňov po liečbe. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť brodalumabu bola hodnotená u 4 373 dospelých pacientov s ložiskovou psoriázou v troch medzinárodných, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 (AMAGINE-1, AMAGINE-2 a AMAGINE-3). Skúšania AMAGINE-2 a AMAGINE-3 boli kontrolované aj aktívnou referenčnou vzorkou (ustekinumabom). Všetky tri skúšania zahŕňali 12-týždňovú placebom kontrolovanú indukčnú fázu, 52-týždňovú dvojito zaslepenú fázu a dlhodobú otvorenú pokračovaciu fázu. Zaradení pacienti boli vhodní na systémovú liečbu vrátane fototerapie, biologickej a nebiologickej systémovej liečby. Približne 21 % pacientov malo v anamnéze výskyt psoriatickej artritídy. Približne 30 % pacientov dostávalo v minulosti biologickú liečbu a u 13 % pacientov došlo k zlyhaniu biologickej liečby. Prevažná väčšina pacientov boli muži (70 %), bielej rasy (91 %), v priemernom veku 45 rokov (18 až 86 rokov), z ktorých 6,4 % bolo vo veku ≥ 65 rokov a 0,3 % starších ako 75 rokov. V liečebných skupinách bolo východiskové skóre indexu plochy postihnutia a závažnosti psoriázy PASI (Psoriasis Area Severity Index) v rozsahu od 9,4 do 72 (medián: 17,4) a východisková hodnota postihnutej plochy povrchu tela BSA (body surface area) bola v rozsahu od 10 do 97 (medián: 21). Východiskové skóre sPGA (static Physician Global Assessment) bolo v rozsahu od „3 (stredne závažné)“ (58 %) do „5 (veľmi závažné)” (5 %). V skúšaní AMAGINE-1 sa zúčastnilo 661 pacientov. Zahŕňalo 12-týždňovú dvojito zaslepenú, placebom kontrolovanú indukčnú fázu a následnú dvojito zaslepenú fázu ukončenia a opätovného začatia liečby v trvaní až do 52 týždňov. Pacienti randomizovaní do skupiny s brodalumabom dostávali dávky 210 mg alebo 140 mg v 0. týždni (deň 1), 1. týždni a 2. týždni a následne im bola podávaná rovnaká dávka každé 2 týždne. V 12. týždni boli pacienti, ktorí boli pôvodne randomizovaní do skupiny s brodalumabom a ktorí dosiahli štatické skóre celkového hodnotenia lekárom sPGA (0 alebo 1), opätovne randomizovaní do skupiny s placebom alebo do skupiny pokračujúcej v liečbe brodalumabom v indukčnej dávke. Pacienti pôvodne randomizovaní do skupiny s placebom a pacienti, ktorí nesplnili kritéria na opätovnú randomizáciu, dostávali brodalumab v dávke 210 mg každé dva týždne od 12. týždňa. Opakovaná liečba bola k dispozícii od 16. týždňa pre pacientov s recidívou choroby a záchranná liečba bola k dispozícii po 12 týždňoch opakovanej liečby. Skúšania AMAGINE-2 a AMAGINE-3 boli identické placebom a ustekinumabom kontrolované skúšania. V skúšaní AMAGINE-2 sa zúčastnilo 1 831 pacientov a v skúšaní AMAGINE-3 1 881 pacientov. Obe skúšania zahŕňali 12-týždňovú dvojito zaslepenú, placebom a ustekinumabom kontrolovanú indukčnú fázu a následnú dvojito zaslepenú udržiavaciu fázu v trvaní až 52 týždňov. Pacienti randomizovaní do skupiny s brodalumabom dostávali v indukčnej fáze dávky 210 mg alebo 140 mg v 0. týždni (deň 1), 1. týždni a 2. týždni a následne im bola podávaná rovnaká dávka každé 2 týždne. Pacienti randomizovaní do skupiny s ustekinumabom dostávali dávky 45 mg (pacienti s hmotnosťou ≤ 100 kg) a 90 mg (pacienti s hmotnosťou > 100 kg) v 0. týždni, 4. týždni a 16. týždni a následne im bola podávaná rovnaká dávka každých 12 týždňov. V 12. týždni boli pacienti pôvodne randomizovaní do skupiny s brodalumabom opäť randomizovaní do skupín pacientov dostávajúcich buď 210 mg každé 2 týždne, alebo 140 mg každé 2 týždne, alebo 140 mg každé 4 týždne, alebo 140 mg každých 8 týždňov počas udržiavacej fázy. Pacienti pôvodne randomizovaní do skupiny s placebom začali od 12. týždňa dostávať brodalumab v dávke 210 mg každé 2 týždne. Pacienti v skupine s ustekinumabom v 12. týždni ďalej dostávali ustekinumab a potom v 52. týždni prešli na brodalumab v dávke 210 mg každé 2. týždne. Pre pacientov s nedostatočnou odpoveďou podľa jediného hodnotenia sPGA ≥ 3 alebo pretrvávajúceho hodnotenia sPGA so skóre 2 po dobu minimálne 4 týždňov bola od 16. týždňa k dispozícii záchranná liečba. Tabuľka 2: Prehľad hlavných výsledkov účinnosti AMAGINE-1 AMAGINE-2 a AMAGINE-3 Placebo Brodalumab 210 mg Q2W Placebo Brodalumab 210 mgQ2W Ustekinumab n-randomizovaní 220 222 624 1 236 613 n-dokončili 12. týždeň 209 212 601 1 205 594 n-v udržiavacej fáze 84 83 Nevzťahuje sa 339 590 n-dokončili 52. týždeň 2 74 Nevzťahuje sa 236 300 PASI PASIVýchodiskové skóre (priemer±SD) 19,7 ±7,7 19,4 ±6,6 20,2 ±8,4 20,3 ±8,3 20,0 ±8,4 PASI 75 12. týždeň (%) 3 83* 7 86* 70* PASI 75 52. týždeň (%) 0 87* Nevzťahuje sa 65 48 sPGA (%) sPGA 0 alebo 1 12. týždeň 1 76* 4 79* 59* sPGA 0 alebo 1 52. týždeň 0 83* Nevzťahuje sa 65 45 PSI PSIVýchodiskové skóre (priemer±SD) 19,0 ±6,7 18,9 ±6,7 18,8 ±6,9 18,7 ±7,0 18,8 ±6,9 PSIrespondér 12. týždeň (%) 4 61* 7 64* 54* Q2W = každé 2 týždnePSI = Psoriasis Symptom Inventory. Respondér podľa PSI: celkové skóre ≤ 8 so žiadnou položkou zo skóre > 1; SD: štandardná odchýlka.Hodnota NRI (Non-responder imputation) sa používa na prisúdenie chýbajúcich údajov.Z dôvodu opätovnej randomizácie do skupín s inými skúmanými dávkovacími režimami je skupina n-v udržiavacej fáze v niekoľkých skupinách výrazne menšia ako skupina n-randomizovaní. Udržiavacia fáza v skúšaniach AMAGINE -2 a -3 nezahŕňala placebo.* p-hodnota verzus zodpovedajúce placebo, prispôsobené pre stratifikačné faktory < 0,001 Skóre PASI 75 po 2 týždňoch bolo v rozsahu medzi 20 % a 25 % v skúšaniach vo fáze 3 v porovnaní s placebom (0 % až 0,6 %) a ustekinumabom (3 % až 3,5 %). Graf 1: PASI 100 počas indukčnej a udržiavacej fázy pre brodalumab a ustekinumab (súhrn údajov z AMAGINE-2 a AMAGINE-3) N = počet pacientov na začiatku, v 12. a 52. týždni. Q2W = každé 2 týždne *Pacientom bol podávaný ustekinumab v indukčnej fáze a pokračovali v jeho užívaní aj v udržiavacej fáze. **Pacientom bol podávaný brodalumab 210 mg každé 2 týždne v indukčnej fáze a následne boli opätovne randomizovaní do skupiny s brodalumabom v dávke 210 mg každé 2 týždne v udržiavacej fáze. NRI= Non-responder imputation , Vo všetkých troch klinických skúšaniach sa nepreukázali žiadne rozdiely v odpovedi na brodalumab, a to v žiadnom z kľúčových cieľových ukazovateľoch [PASI 75, PASI 100, úspešnosť podľa sPGA (0 alebo 1) a sPGA čisté (0)] v podskupinách podľa veku, pohlavia, rasy, predchádzajúceho užívania systémovej liečby alebo fototerapie, predchádzajúceho užívania biologických liekov a zlyhania biologickej liečby. Spolu s primárnymi cieľovými ukazovateľmi účinnosti boli tiež pozorované klinicky dôležité zlepšenia v indexe závažnosti psoriázy skalpu (Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI) v 12. týždni (AMAGINE-1) a v indexe závažnosti psoriázy nechtov (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) v 12. a 52. týždni (AMAGINE-1,-2 a -3). Kvalita života / pacientom hlásené výsledky Podiel pacientov, ktorí dosiahli v 12. týždni skóre v dotazníku príznakov psoriázy Psoriasis Symptom Inventory (PSI) 0 (čisté) alebo 1 (mierne) pre každý bod (svrbenie, pálenie, štípanie, bolesť, sčervenenie, šupinatosť, praskanie a odlupovanie), je uvedený v Tabuľke 2. Percentuálny podiel pacientov, ktorí dosiahli v 12. týždni skóre DLQI (Dermatology Life Quality Index) 0 alebo 1, bol 56 %, 61 %, 59 % v skupine s 210 mg brodalumabu a 5 %, 5 %, 7 % v skupine s placebom v skúšaní AMAGINE-1, -2 a -3 v uvedenom poradí (upravená p-hodnota < 0,001) a 44 % v skupinách s ustekinumabom (AMAGINE-2 a -3). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s brodalumabom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu ložiskovej psoriázy (informácie o použití v pediatrickej populácii nájdete v časti 4.2).