GRAZAX 75 000 SQ-T Sublingválny lyofilizát

Farmakoterapeutická skupina: Extrakty alergénov, trávový peľ, ATC kód: V01AA02. Mechanizmus účinku Grazax predstavuje alergénovú imunoterapiu.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Alergénová imunoterapia liekmi obsahujúcimi alergény je opakované podávanie alergénov alergickým pacientom s cieľom modifikovať imunologickú odpoveď na alergén a dosiahnuť trvalé zmiernenie príznakov, zníženú potrebu liekov a zlepšenie kvality života počas následnej prirodzenej expozície alergénom. Liečba liekom Grazax modifikuje ochorenie pacientov s rinitídou a rinokonjuktivitídou vyvolanou trávovým peľom s klinicky významnými príznakmi. Modifikácia ochorenia u dospelých a detí sa preukázala pretrvávajúcimi postliečebnými účinkami na rinokonjuktivitídu pozorovanými po dobu 2 rokov po ukončení 3 ročnej liečby liekom Grazax. Cieľom farmakodynamického účinku je imunitný systém. Zámerom je vyvolať imunitnú reakciu proti alergénom, ktorými je liečený pacient. Úplný a presný mechanizmus účinku vzhľadom na klinický účinok špecifickej imunoterapie nie je úplne objasnený a zadokumentovaný. Ukázalo sa, že liečba liekom Grazax indukuje systémovú kompetitívnu protilátkovú odpoveď na trávový peľ, čo indukovalo zvýšenie špecifického IgG4 počas 3 rokov liečby. Zvýšenie špecifického IgG4 pretrvávalo ešte 2 roky po ukončení liečby liekom Grazax. Klinický význam týchto nálezov nebol potvrdený. Klinická účinnosť a bezpečnosť u dospelých Účinnosť lieku Grazax podávaného jedenkrát denne na rinokonjunktivitídu sa vyhodnocovala v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multinárodnej štúdii (GT08), do ktorej bolo zahrnutých 634 dospelých pacientov s rinokonjunktivitídou vyvolanou trávovým peľom. 72 % pacientov malo pozitívne kožné prick testy na jeden alebo viacero alergénov než trávový peľ. Účinnosť bola hodnotená na základe priemerného denného skóre príznakov rinokonjunktivitídy a skóre medikácie počas jednej sezóny trávového peľu. Liečba sa začala najmenej 16 týždňov pred predpokladaným začiatkom prvej sezóny trávového peľu a pokračovala počas celého roka. Denné podávanie lieku Grazax dospelým pacientom po dobu troch rokov viedlo k modifikácii ochorenia, čo sa preukázalo pretrvávajúcim účinkom po ukončení terapie (účinok bol preukázaný po 1 a 2 rokoch následného sledovania). Stupeň účinku v priebehu 5 sezón sa menil s vrcholom v sezóne 2 a možnou tendenciou k postupnému znižovaniu od sezóny 3 k sezóne 5 (1 dodatočná liečebná sezóna + 2 sezóny následného sledovania). Zmena v liečebnom účinku nasledovala zmenu v expozícii trávovým peľom. V súčasnosti sa však nedá určiť, či pokles expozície trávového peľu je jediným vysvetlením pre možnú tendenciu k postupnému znižovaniu účinku terapie, zaznamenaného v sezóne 3-5. Účinnosť a bezpečnosť lieku Grazax sa počas sezóny trávového peľu nezisťovala u pacientov s významnými alergickými príznakmi spôsobenými inými alergénmi než trávový peľ. Výsledky 3-ročnej dennej liečby liekom Grazax (prvý až tretí rok) a 2-ročného obdobia následného sledovania (štvrtý až piaty rok) u dospelých sú uvedené v tabuľke č. 2 a tabuľke č. 3. Tabuľka č. 2: Primárne cieľové parametre účinnosti u dospelých, 1. – 5. rok Liečba1. rok Liečba2. rok Liečba3. rok Poliečebnésledovanie4. rok Poliečebnésledovanie5. rok Počet jedincov v celom analyzovanom súbore A Grazax 282 172 160 142 137 Placebo 286 144 127 115 104 Skóre príznakov rinokonjunktivitídy B Grazax: priemer (medián) 2,85 (2,6) 2,40 (1,94) 2,56 (2,04) 2,68 (2,27) 2.56 (2.18) Placebo: priemer (medián) 4,14 (3,8) 3,76 (3,45) 3,59 (3,23) 3,63 (3,27) 3.40 (3.15) Rozdiel v priemeroch Absolútny 1,29 1,36 1,04 0,95 0,84 [CI 95%] [0,90; 1,68] [0,86; 1,86] [0,52;1,56] [0,40; 1,50] [0,28; 1,41] Relatívny ku placebu (%) 31 % 36 % 29 % 26 % 25 % [CI 95%] [22 %; 41 %] [23 %; 49 %] [14 %; 43 %] [11 %; 41 %] [9 %; 37 %] p-hodnota ANOVA < 0,0001 < 0,0001 0,0001 0,0007 0,0037 Rozdiel v mediánoch Absolútny 1,2 1,51 1,19 1,00 0.97 Relatívny ku placebu (%) 32 % 44 % 37 % 31 % 31 % Rinokonjunktivitída - skóre medikácie C Grazax: priemer (medián) 1,65 (1,0) 1,74 (0,46) 1,82 (0,82) 2,32 (1,23) 2.42 (1.62) Placebo: priemer (medián) 2,68 (2,2) 3,19 (1,71) 3,04 (2,07) 3,25 (2,58) 3.04 (2.06) Rozdiel v priemeroch Absolútny 1,03 1,45 1,22 0,93 0.62 [CI 95 %] [0,63; 1,44] [0,75; 2,16] [0,52;1,92] [0,14; 1,72] [-0,15; 1,38] Relatívny ku placebu (%) 39 % 46 % 40 % 29 % 20 % [CI 95 %] [24 %; 54 %] [24 %; 68 %] [17 %; 63 %] [4 %; 53 %] [-8 %; 40 %] p-hodnota ANOVA < 0,0001 < 0,0001 0,0007 0,0215 0,1136 Rozdiel v mediánoch Absolútny 1,2 1,25 1,25 1,35 0.44 Relatívny ku placebu (%) 55 % 73 % 60 % 52 % 21 % A Štúdia bola pôvodne plánovaná ako jednoročná. Z pôvodne zaradených 634 jedincov bolo v prvom roku ukončených 546. Štúdia bola predĺžená o dva roky liečby a dva roky sledovania po ukončení štúdie. Pri rozšírení bolo zaradených do štúdie 351 jedincov (74 do štúdie zaradení neboli, nakoľko boli už centrá uzavreté), a títo predstavovali reprezentatívnu podskupinu pôvodných 634 jedincov. Počet subjektov v analýzach sú všetci pacienti, ktorí vyplnili denník počas peľovej sezóny. B Skóre príznaku: Stredné skóre denných príznakov rinokonjuktivitídy pre každého jedinca v sezóne trávového peľu. Príznaky rinokonjunktivitídy zahŕňajú výtok z nosa, upchatý nos, kýchanie, svrbivý nos, pocit rezania v oku/červené/svrbivé oči a slzavé oči. Skóre bolo hodnotené v rozsahu 0-18, vysoká hodnota znamenala predĺžené závažné symptómy vo všetkých kategóriách. 95 % všetkých záznamov v štúdii malo hodnotu 9 alebo nižšiu. C Skóre medikácie: Stredné skóre medikácie rinokonjuktivitídy pre každého jedinca v sezóne trávového peľu. Na medikáciu bol použitý loratadín (6 bodov za tabletu), olopatidín očná instilácia (1,5 bodu za kvapku) (iba v rokoch 2-5), budezonid nosový sprej (1 bod za vstreknutie) a prednizón 5 mg (1,6 bodu za tabletu). Skóre medikácie rinokonjunktivitídy bolo hodnotené v rozsahu 0-36, vysoká hodnota znamenala dlhodobú potrebu vysokých dávok všetkých liekov. 95 % všetkých záznamov v štúdii malo hodnotu 11 alebo nižšiu. Tabuľka č. 3: Sekundárne cieľové parametre účinnosti u dospelých, 1. – 5. rok GrazaxPriemer (Medián) PlaceboPriemer (Medián) Absol. rozdiel Priemer[CI 95 %] Relat. rozdiel* [CI 95 %] p-hodnota ANOVA liečba 1.rok Počet subjektov A 282 286 Skóre kvality života B 1,03 1,40 0,37 26 % <0,0001 (0,9) (1,4) [0,23; 0,50] [16 %; 36 %] Celkové hodnotenie C 82 % 55 % 27 % 49 % <0,0001 [20 %; 34 %] [36 %; 63 %] Dobré dni D 45 % 33 % 12 % 38 % <0,0001 (40 %) (22 %) [8 %; 17 %] [23 %; 53 %] Percento pacientov s 40 % 24 % 16 % 66 % <0,0001 viac ako 50 % [8 %; 24 %] [34 %; 98 %] dobrých dní D liečba 2.rok Počet subjektov A 172 144 Skóre kvality života B 0,85 1,26 0,41 33 % <0,0001 (0,63) (1,05) [0,23; 0,59] [18 %; 49 %] Dobré dni D 49,6 % 33,4 % 16,2 % 48 % <0,0001 (47,5 %) (26,5 %) [9,4 % - [28 %; 69 %] 22,9 %] Percento pacientov s 47,1 % 28,5 % 18,6 % 65 % 0,0008 viac ako 50 % dobrých [7,5; 29,7] [26 %; 104 %] dní D Dni bez symptómov a 45,8 % 31,7 % 14,2 % 45 % <0,0001 medikácie F (42,6 %) (24,1 %) [6,0 %; 20,5 %] [19 %; 65 %] liečba 3.rok Počet subjektov A 160 127 Skóre kvality života B 0,78 1,01 0,23 23 % 0,0058 (0,60) (0,92) [0,07; 0,40] [7 %; 40 %] Dobré dni D 43,0 % 30,4 % 12,6 % 41 % 0,0004 (41,0 %) (22,0 %) [5,6 %; 19,7 %] [18 %; 65 %] Percento pacientov s viac ako 50 % dobrých dní DE 43 % 24 % 19 %(pomer pravdepo-dobností ¤ 2,4 [1,4; 4,0]) 79 % 0,0011 # Dni bez symptómov a medikácie F 34,1 %(26,6 %) 24,1 %(14,8 %) 10,0 %[3,3 %; 16,7 %] 41,7 %[14 %; 69 %] 0,0035 poliečebné sledovanie v 4. roku Počet subjektov A 142 115 Skóre kvality života B 0,82(0,64) 1,07(0,97) 0,25[0,08;0,41] 23 %[7 %; 38 %] 0,0041 Dobré dni D 50,0 %(51,9 %) 38,1 %(31,6 %) 11,9 %[4,4 %;19,4 %] 31 %[12 %; 50 %] 0,0020 Percento pacientov s viac ako 50 % dobrých dní DE 53,1 % 34,0 % 19,1 %(pomer pravdepodob. ¤ 2,2 [1,3; 3,7]) 56 % 0,0031 # Dni bez symptómov a medikácie F 35,2 %(25,7 %) 27,6 %(17,2 %) 7,6 %[0,41-14,77] 27 %[1 %-54 %] 0,0384 poliečebné sledovanie v 5. roku Počet subjektov A 137 104 Skóre kvality života B 0,69(0,56) 0,85(0,85) 0,16[-0,01; 0,33] 19 %[-2 %; 38 %] 0,0587 Dobré dni D 49,7 %(51,1 %) 40,0 %(32,9 %) 9,74 %[1,5 %; 17,9 %] 24 %[3 %; 52 %] 0,0203 Percento pacientov s viac ako 50 % dobrých dní DE 49,5 % 35,0 % 14,5 %(pomer pravdepodob. ¤ 1,8 [1,1; 3,1]) 41 % 0,0280 # Dni bez symptómov a medikácie F 33,5 %(25,9 %) 28,0 %(18,2 %) 5,5 %[-2,4 %;13,4 %] 20 %[-8 %; 57 %] 0,1737 * Relatívny rozdiel = absolútny rozdiel / placebo; ¤ pomer pravdepodobnosti vynikajúcej kontroly; # p-hodnota pomeru pravdepodobnostíA Štúdia bola pôvodne plánovaná ako jednoročná. Z pôvodne zaradených 634 jedincov bolov prvom roku ukončených 546. Štúdia bola predĺžená o dva roky liečby a dva roky sledovania po ukončení štúdie. Pri rozšírení bolo zaradených do štúdie 351 jedincov (74 do štúdie zaradení neboli, nakoľko boli už centrá uzavreté), a títo predstavovali reprezentatívnupodskupinu pôvodných 634 jedincov. Počet jedincov v analýzach sú všetci pacienti, ktorí vyplnili denník počas peľovej sezóny.B Kvalita života sa posudzovala podľa dotazníka kvality života s rinokonjunktivitídou, ktorý zahŕňal 28 položiek v oblastiach obmedzenia činnosti, problémy so spaním, príznaky nosové, očné, nie-nosové/očné, praktické problémy a emocionálne funkcie. Vyššie skóre odráža horšiu kvalitu života. Rozsah hodnôt dotazníka kvality života s rinokonjunktivitídou bol 0-6, vysoká hodnota indikuje predĺžené a závažné ovplyvnenie. 95 % všetkých záznamov v štúdii malohodnotu 4 alebo nižšiu. C Celkové vyhodnotenie: percentuálny podiel jedincov so zlepšením príznakov rinokonjunktivitídy počas liečebnej sezóny v porovnaní s predchádzajúcimi sezónami. D Zdravé dni: percentuálny podiel dní, keď jedinci nepoužili žiadnu núdzovú medikáciu a ich skóre príznakov nebolo vyššie ako 2. E Počas tretieho roka a v 2 nasledujúcich rokoch, analyzované pomocou pomeru pravdepodobností, že počas zodpovedajúcej peľovej sezóny máte viac ako 50 % dní s dobrým zdravotným stavom. F Dni bez symptómov a medikácie: percento dní, kedy jedinci nemali žiadne príznaky a neužívali žiadnu záchrannú medikáciu. Štatisticky významný účinok bol dokázaný pre každý hodnotený prejav rinokonjunktivitídy (výtok z nosa, upchatý nos, kýchanie, svrbivý nos, pocit rezania v oku/červené/svrbivé oči a slzavé oči). V štúdiách s kratšou liečbou pred sezónou sa zistilo menšie zníženie príznakov a skóre medikácie; liečba liekom Grazax približne 2 mesiace pred a počas sezóny trávového peľu mala za následok redukciu skóre príznakov o 16 % (p=0,071) a redukciu skóre medikácie o 28 % (p=0,047) (celý analyzovaný súbor). Pediatrická populácia V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (GT-12), do ktorej bolo zahrnutých 238 detí vo veku 5-16 rokov s rinokonjuktivitídou vyvolanou trávovým peľom s astmou/bez astmy sa sledovala krátkodobá účinnosť lieku Grazax na rinokonjunktivitídu. Pacienti boli liečení pred sezónou trávového peľu a počas celej sezóny (tabuľka č. 4). Dlhodobá účinnosť lieku Grazax sa sledovala v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej medzinárodnej štúdii (GT-21), do ktorej bolo zahrnutých 812 detí vo veku 5-12 rokov s klinicky významnou anamnézou rinokonjunktivitídy vyvolanou trávovým peľom a bez lekárskej anamnézy astmy. Denná liečba liekom Grazax po dobu 3 rokov viedla k trvalému účinku po liečbe príznakov rinokonjunktivitídy. Účinok na príznaky rinokonjunktivitídy bol zrejmý počas celého 5-ročného obdobia štúdie, počas 2-ročného následného sledovania po ukončení liečby a na konci štúdie. Údaje o klinickej účinnosti sú uvedené v tabuľke č. 4. Tabuľka č. 4: Účinnosť lieku Grazax na rinokonjunktivitídu u detí GRAZAX Placebo Absolútny rozdiel[CI 95 %] Relatívny rozdiel* (%)[CI 95 %] p-hodnota GT-12 Počet jedincov v celom analyzovanom súbore 117 121 Primárne cieľové parametre Skóre príznakov rinokonjunktivitídy A 2,18 2,80 0,62 22 % 0,0215 [0,10; 1,15] [4 %; 38 %] Skóre medikácie rinokonjunktivitídy B 0,78 1,19 0,41 34 % 0,0156 Základné sekundárne cieľové parametre Skóre príznakov rinokonjunktivitídy A , 2,84 3,91 1,07 27 % 0,0059 vrchol sezóny trávového [0,32; 1,18] [9 %; 43 %] peľu Skóre medikácie rinokonjunktivitídy B , vrchol sezóny trávovéhopeľu 0,87 2,40 1,53 64 % 0,0013 Dobré dni C 52 % 42 % 9 % 22 % 0,0225 [1 %; 17 %] [3 %; 45 %] GT-21 Počet jedincov v súborecelkovej analýzy 398 414 Sekundárny cieľový parameter: Ročné príznaky rinokonjunktivitídy D počas sezóny trávového peľu 1. rok liečby 19,4 25,5 6,1[2,7; 9,4] 24 % < 0,001 2. rok liečby 20,3 28,8 8,4[5,0; 11,9] 29 % < 0,001 3. rok liečby 21,9 31,1 9,23[5,7; 12,8] 30 % < 0,001 Poliečebné sledovanie, rok 4 23,5 30,3 6,7[3,1; 10,3] 22 % < 0,001 Poliečebné sledovanie,rok 5 19,6 25,5 5,8[2,2; 9,4] 23 % 0,002 Sekundárny cieľový parameter: Denné príznaky rinokonjunktivitídy E počas sezóny trávového peľu Poliečebné sledovanie,rok 5 15,2 19,5 4,4[1,35; 7,40] 22 % 0,005 Sekundárny cieľový parameter: Denné skóre medikácie rinokonjuktivitídy F počas sezóny trávového peľu Poliečebné sledovanie,rok 5 4,9 6,7 1,8[0,9; 2,7] 2 % < 0,001 * Relatívny rozdiel = |Absolútny rozdiel| / Placebo. A Skóre príznakov: Stredné skóre denných príznakov rinokonjunktivitídy každého jednotlivca v období sezóny trávového peľu. Príznaky rinokonjunktivitídy zahŕňali výtok z nosa, upchaný nos, kýchanie, svrbenie v nose, pocit piesku v očiach, začervenanie/svrbenie očí a slzenie. Parametrická analýza (druhou odmocninou transformované údaje), relatívny rozdiel spätne transformovaných upravených priemerov. B Skóre liečby: stredné denné skóre liečby každého jednotlivca v období sezóny trávového peľu. Použitými liekmi boli loratadín tablety, levokabastín očná instilácia, budezonid nosový sprej a prednison tablety. Neparametrická analýza, relatívny rozdiel stredných hodnôt. C Dobré dni: percento dní, keď jednotlivci neužili žiadnu núdzovú medikáciu a skóre príznakov nebolo vyššie ako 2. Parametrická analýza (netransformované údaje), relatívny rozdiel upravených priemerov. D Príznaky vyjadrené pomocou ročného skóre na vizuálnej analógovej stupnici: Skóre na vizuálnej analógovej stupnici popisujúce „aká bola senná nádcha u daného jedinca v poslednom týždni“, stupnica má rozsah 100 mm v rozmedzí od žiadnych po závažné príznaky počas 14-dňového obdobia. Parametrická analýza (druhou odmocninou transformované údaje), relatívny rozdiel spätne transformovaných upravených priemerov. F Skóre medikácie: Priemerné denné skóre medikácie rinokonjunktivitídy počas 14-dňového obdobia. Parametrická analýza (druhou odmocninou transformované údaje), relatívny rozdiel spätne transformovaných upravených priemerov.