Exelon 13,3 mg/24 h Transdermálna náplasť

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptiká, anticholínesterázy, ATC kód: N06DA03 Rivastigmín je inhibítor acetyl- a butyrylcholínesterázy karbamátového typu, o ktorom sa predpokladá, že uľahčuje cholínergnú neurotransmisiu spomalením rozkladu acetylcholínu uvoľňovaného funkčne neporušenými cholínergnými neurónmi. Rivastigmín tak môže mať priaznivý účinok na cholínergne sprostredkované kognitívne poruchy pri demencii spojenej s Alzheimerovou chorobou. Interakcia rivastigmínu s jeho cieľovými enzýmami sa zakladá na tvorbe komplexu s kovalentnou väzbou, ktorý enzýmy dočasne inaktivuje. U zdravých mladých mužov dávka 3 mg podaná perorálne zníži aktivitu acetylcholínesterázy (AChE) v mozgovomiechovom moku (CSF) v priebehu prvej 1,5 hodiny po podaní asi o 40%. Aktivita enzýmu sa vráti na pôvodné hodnoty asi 9 hodín po dosiahnutí maximálneho inhibičného účinku. U pacientov s Alzheimerovou chorobou inhibícia AChE v CSF perorálne podaným rivastigmínom závisela od dávky až do 6 mg podávaných dvakrát denne, čo bola najvyššia skúšaná dávka. Inhibícia aktivity butyrylcholínesterázy v CSF 14 pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených perorálne podaným rivastigmínom bola podobná ako inhibícia aktivity AChE. Klinické skúšania pri Alzheimerovej demencii Účinnosť transdermálnych náplastí Exelon u pacientov s Alzheimerovou demenciou sa preukázala v základnom dvojito slepom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov a v jeho otvorenej extenzii a v dvojito slepom klinickom skúšaní kontrolovanom komparátorom trvajúcom 48 týždňov. Klinické skúšanie kontrolované placebom trvajúce 24 týždňov Pacienti, ktorí sa zúčastnili na klinickom skúšaní kontrolovanom placebom, mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10-20. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom nezávislých, pre danú oblasť špecifických spôsobov hodnotenia, ktoré sa vykonávalo v pravidelných intervaloch počas 24 týždňov trvania liečby. Patrí k nim ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone), ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, všeobecné celkové hodnotenie pacienta lekárom, ktoré zohľadňuje údaje poskytnuté opatrovateľom) a ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, opatrovateľom vykonané hodnotenie činností v každodennom živote vrátane osobnej hygieny, jedenia, obliekania sa, prác v domácnosti, napr. nakupovania, zachovania schopnosti orientovať sa v prostredí, ako aj podieľania sa na činnostiach súvisiacich s financiami). Výsledky troch spôsobov hodnotenia po 24 týždňoch sú zhrnuté v tabuľke 2. Tabuľka 2 ITT-LOCF populácia Exelon transdermálne náplasti 9,5 mg/24 hN = 251 Exelon kapsuly 12 mg/deňN = 256 PlaceboN = 282 ADAS-Cog (n=248) (n=253) (n=281) Priemerná východisková hodnota ± SD 27,0 ± 10,3 27,9 ± 9,4 28,6 ± 9,9 Priemerná zmena po 24 týždňoch ± SD -0,6 ± 6,4 -0,6 ± 6,2 1,0 ± 6,8 Hodnota p oproti placebu 0,005* 1 0,003* 1 ADCS-CGIC (n=248) (n=253) (n=278) Priemerné skóre ± SD 3,9 ± 1,20 3,9 ± 1,25 4,2 ± 1,26 Hodnota p oproti placebu 0,010* 2 0,009* 2 ADCS-ADL (n=247) (n=254) (n=281) Priemerná východisková hodnota ± SD 50,1 ± 16,3 49,3 ± 15,8 49,2 ± 16,0 Priemerná zmena po 24 týždňoch ± SD -0,1 ± 9,1 -0,5 ± 9,5 -2,3 ± 9,4 Hodnota p oproti placebu 0,013* 1 0,039* 1 * p≤0,05 oproti placebu ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); LOCF: posledné prenesené pozorovanie (Last Observation Carried Forward) 1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ako kovarianciou. Negatívne zmeny ADAS-Cog poukazujú na zlepšenie. Pozitívne zmeny ADCS-ADL poukazujú na zlepšenie. 2 Na základe testu CMH (van Elterenovho testu) s blokovaním krajiny. Skóre ADCS-CGIC <4 poukazujú na zlepšenie. Výsledky pacientov s klinicky významnou odpoveďou z klinického skúšania kontrolovaného placebom trvajúceho 24 týždňov sú uvedené v tabuľke 3. Klinicky významné zlepšenie sa a priori definovalo ako zlepšenie ADAS-Cog najmenej o 4 body, žiadne zhoršenie ADCS-CGIC a žiadne zhoršenie ADCS-ADL. Tabuľka 3 Pacienti s klinicky významnou odpoveďou (%) ITT-LOCF populácia Exelon transdermálne náplasti9,5 mg/24 hN = 251 Exelon kapsuly 12 mg/deňN = 256 PlaceboN = 282 Zlepšenie ADAS-Cog 17,4 19,0 10,5 najmenej o 4 body bez zhoršenia ADCS-CGIC a ADCS-ADL Hodnota p oproti placebu 0,037* 0,004* *p<0,05 oproti placebu Ako naznačilo kompartmentové modelovanie, pri transdermálnych náplastiach 9,5 mg/24 h sa preukázala podobná expozícia, aká sa dosiahla perorálnou dávkou 12 mg/deň. Klinické skúšanie kontrolované účinným komparátorom trvajúce 48 týždňov Pacienti, ktorí sa zúčastnili na klinickom skúšaní kontrolovanom účinným komparátorom, mali začiatočné východiskové skóre MMSE10-24. Klinické skúšanie bolo určené na porovnanie účinnosti transdermálnej náplasti 13,3 mg/24 h oproti transdermálnej náplasti 9,5 mg/24 h počas 48-týždňovej fázy dvojito slepej liečby u pacientov s Alzheimerovou chorobou, u ktorých sa preukázalo funkčné a kognitívne zhoršenie po 24-48 týždňoch začiatočnej fázy otvorenej liečby transdermálnymi náplasťami pri udržiavacej dávke 9,5 mg/24 h. Funkčné zhoršenie stanovil skúšajúci lekár a zhoršenie kognitívnych funkcií bolo definované ako pokles skóre MMSE ≥2 body oproti predchádzajúcej návšteve alebo pokles ≥3 body oproti východiskovej hodnote. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone) a ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living), čo je hodnotenie praktických činností, ku ktorým patrí spravovanie financií, príprava jedla, nakupovanie, schopnosť orientovať sa v prostredí, schopnosť byť ponechaný bez dohľadu. Výsledky oboch spôsobov hodnotenia počas 48 týždňov sú zhrnuté v tabuľke 4. Tabuľka 4 Populácia/Návšteva Exelon 15 cm 2 N = 265 Exelon 10 cm 2 N = 271 Exelon 15 cm 2 Exelon 10 cm 2 n Prie-mer n Prie-mer DLS M IS 95% Hodnota p ADAS-Cog LOCF Východis-ková hodnota 264 34,4 268 34,9 DS- Hodnota48. týždeň 264 38,5 268 39,7 Zmena 264 4,1 268 4,9 -0,8 (-2,1; 0,5) 0,227 ADCS-IADL LOCF Východis-ková hodnota 265 27,5 271 25,8 48. týždeň Hodnota 265 23,1 271 19,6 Zmena 265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8; 3,6) 0,002* IS – interval spoľahlivosti. DLSM – rozdiel metódou najmenších štvorcov (difference in least square means). LOCF – posledné prenesené pozorovanie (Last Observation Carried Forward). Skóre ADAS-Cog: Negatívny rozdiel DLSM ukazuje väčšie zlepšenie pri Exelone 15 cm 2 v porovnaní s Exelonom 10 cm 2 . Skóre ADCS-IADL: Pozitívny rozdiel DLSM ukazuje väčšie zlepšenie pri Exelone 15 cm 2 v porovnaní s Exelonom 10 cm 2 . N je počet pacientov s východiskovým hodnotením (posledné hodnotenie v začiatočnej fáze otvorenej liečby) a najmenej s 1 hodnotením po východiskovom hodnotení (pre LOCF). DLSM, IS 95% a hodnota p sú založené na modeli ANCOVA (analýza kovariancie) upravenom podľa krajiny a východiskového skóre ADAS-Cog. * p<0,05 Zdroj: Klinické skúšanie D2340 - tabuľka 11-6 a tabuľka 11-7 Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Exelonom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu Alzheimerovej demencie a liečbu demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).