Vectibix 20 mg/ml Infúzny koncentrát

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, ATC kód: L01FE02 Mechanizmus účinku Panitumumab je rekombinantná, plne humánna IgG2 monoklonálna protilátka, ktorá sa viaže s vysokou afinitou a špecifickosťou na ľudský EGFR.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ EGFR je transmembránový glykoproteín, ktorý patrí do podskupiny tyrozínkinázových receptorov typu I vrátane EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 a HER4. EGFR podporuje rast buniek v normálnych epitelových tkanivách vrátane kože a vlasových folikulov a nachádza sa v rôznych nádorových bunkách. Panitumumab sa viaže na doménu EGFR viažucu ligand a inhibuje receptorovú autofosforyláciu indukovanú všetkými známymi ligandami EGFR. Naviazanie panitumumabu na EGFR spôsobí internalizáciu receptora, inhibíciu bunkového rastu, indukciu apoptózy a zníženie produkcie interleukínu 8 a vaskulárneho endotelového rastového faktora. KRAS a NRAS gény sú veľmi príbuzní členovia skupiny onkogénov RAS. Gény KRAS a NRAS kódujú malé proteíny viažuce GTP, ktorý je zapojený do signálnej transdukcie. Rôzne podnety vrátane podnetu z EGFR aktivujú gény KRAS a NRAS, ktoré postupne stimulujú ďalšie intracelulárne proteíny, aby podporovali bunkovú proliferáciu, prežívanie buniek a angiogenézu. Aktivujúce mutácie v génoch RAS sa vyskytujú často v rôznych nádoroch u ľudí a sú zapojené do onkogenézy i nádorovej progresie. Farmakodynamické účinky Hodnotenia štúdií na zvieratách in vitro a in vivo preukázali, že panitumumab inhibuje rast a prežívanie nádorových buniek s expresiou EGFR. Žiadne protinádorové účinky panitumumabu sa nepozorovali pri ľudských nádorových xenoimplantátoch bez expresie EGFR. Pridanie panitumumabu k ožarovaniu, chemoterapii alebo iným cieleným terapeutickým postupom viedlo v štúdiách na zvieratách k zvýšeniu protinádorových účinkov v porovnaní so samotným ožarovaním, chemoterapiou alebo cieleným terapeutickým postupom. O dermatologických reakciách (vrátane účinkov na nechty) pozorovaných u pacientov liečených Vectibixom alebo inými inhibítormi EGFR je známe, že súvisia s farmakologickými účinkami liečby (pozri časť 4.2 a 4.8 ). Imunogenicita Podobne ako pri všetkých terapeutických proteínoch, aj tu existuje možnosť imunogenicity. Údaje o rozvoji anti-panitumumabových protilátok boli hodnotené s použitím dvoch rôznych skríningových imunologických testov na detekciu väzby anti-panitumumabových protilátok (ELISA, ktorý zisťuje protilátky s vysokou afinitou, a Biosensor Immunoassay, ktorý zisťuje protilátky s vysokou i nízkou afinitou). U pacientov, ktorých sérum bolo testované ako pozitívne v niektorom skríningovom imunologickom teste, sa uskutočnilo in vitro biologické hodnotenie na detekciu neutralizujúcich protilátok. Ako monoterapia: Incidencia viažucich protilátok (s výnimkou pacientov pozitívnych pred podaním dávky a prechodne pozitívnych pacientov) bola < 1 % detegovaná disociáciou kyseliny ELISA a 3,8 % detegovaná hodnotením Biacore; Incidencia neutralizujúcich protilátok (s výnimkou pacientov pozitívnych pred podaním dávky a prechodne pozitívnych pacientov) bola < 1 %; Porovnaním s pacientmi, u ktorých sa nevytvorili protilátky, sa nepozoroval žiadny vzťah medzi prítomnosťou anti-panitumumabových protilátok a farmakokinetikou, účinnosťou a bezpečnosťou. V kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou irinotekan alebo oxaliplatinu: Incidencia viažucich protilátok (s výnimkou pacientov pozitívnych pred podaním dávky) bola 1 % detegovaná disociáciou kyseliny ELISA a < 1 % detegovaná hodnotením Biacore; Incidencia neutralizujúcich protilátok (s výnimkou pacientov pozitívnych pred podaním dávky) bola < 1 %; U pacientov, ktorí mali pozitívny výsledok pri testovaní na protilátky proti Vectibixu, sa nezistil žiadny dôkaz o zmene profilu bezpečnosti. Zisťovanie tvorby protilátok závisí od senzitivity a špecifickosti hodnotenia. Pozorovaný výskyt prítomnosti protilátok v hodnotení môže ovplyvňovať niekoľko faktorov vrátane metodológie hodnotenia, odberu vzoriek, času zhromažďovania vzoriek, súbežného podávania iných liekov a iného prítomného ochorenia, preto porovnávanie výskytu protilátok s inými liekmi môže byť zavádzajúce. Klinická účinnosť pri monoterapii Účinnosť Vectibixu pri monoterapii u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom (mKRK) s progresiou ochorenia počas chemoterapie alebo po nej bola skúmaná v otvorených štúdiách s jednou skupinou (585 pacientov) a v dvoch randomizovaných kontrolovaných štúdiách oproti najlepšej podpornej liečbe (463 pacientov) a oproti cetuximabu (1 010 pacientov). Uskutočnila sa multinárodná, randomizovaná, kontrolovaná štúdia u 463 pacientov s metastatickým karcinómom hrubého čreva alebo konečníka s expresiou EGFR po potvrdenom zlyhaní liečby oxaliplatinou a irinotekanom. Pacienti boli randomizovaní 1 : 1 a dostali buď Vectibix v dávke 6 mg/kg jedenkrát každé dva týždne plus najlepšiu podpornú liečbu (nezahŕňajúcu chemoterapiu) (Best Supportive Care, BSC), alebo samotnú BSC. Pacienti boli liečení, až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity. Okamžite po progresii ochorenia mohli byť pacienti liečení samotnou BSC v rámci štúdie preradení a dostávať Vectibix v dávke 6 mg/kg jedenkrát každé dva týždne. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo PFS. Štúdia sa retrospektívne analyzovala podľa stavu génu KRAS (exón 2) divokého typu oproti mutovanému génu KRAS (exón 2). Vzorky nádoru získané z primárnej resekcie kolorektálneho karcinómu boli analyzované na prítomnosť siedmich najčastejších aktivujúcich mutácií kodónov 12 a 13 génu KRAS. U pacientov (427 (92 %)) bol hodnotený stav génu KRAS, z čoho 184 malo mutácie. Výsledky účinnosti z analýzy prispôsobenej na možný bias z neplánovaných hodnotení sú uvedené v tabuľke nižšie. Ani v jednej skupine sa nepozoroval rozdiel v OS. Populácia s génom KRAS(exón 2) divokého typu Populácia s mutovaným génomKRAS (exón 2) Vectibix plus BSC (n = 124) BSC (n = 119) Vectibix plus BSC (n = 84) BSC (n = 100) ORR n (%) 17 % 0 % 0 % 0 % Miera odpovede (hodnotená skúšajúcim) a (95 % IS) 22 %(14; 32) 0 %(0; 4) Stabilné ochorenie 34 % 12 % 12 % 8 % Populácia s génom KRAS(exón 2) divokého typu Populácia s mutovaným génomKRAS (exón 2) Vectibix plus BSC (n = 124) BSC (n = 119) Vectibix plus BSC (n = 84) BSC (n = 100) PFS Pomer rizika (95 % IS) 0,49 (0,37; 0,65) p < 0,0001 1,07 (0,77; 1,48) p = 0,6880 Medián (týždne) 16,0 8,0 8,0 8,0 BSC = najlepšia podporná liečba IS = interval spoľahlivosti ORR = miera objektívnej odpovede PFS = prežívanie bez progresie a U pacientov, ktorí boli preradení na panitumumab po progresii pri samotnej BSC (95 % IS). V exploračnej analýze vzoriek nádorov z tejto štúdie, 11 zo 72 pacientov (15 %) s génom RAS divokého typu, ktorí dostávali panitumumab malo objektívnu odpoveď v porovnaní s len 1 pacientom z 95 pacientov (1 %) s mutovaným génom RAS. Okrem toho liečba panitumumabom bola spojená so zlepšením PFS v porovnaní s BSC u pacientov s nádormi s génom RAS divokého typu (HR = 0,38 [95 % IS: 0,27; 0,56]), nie však u pacientov s nádormi s mutovaným génom RAS (HR = 0,98 [95 % IS: 0,73; 1,31]). Účinnosť Vectibixu sa hodnotila aj v otvorenej klinickej štúdii u pacientov s mKRK s génom KRAS (exón 2) divokého typu. Celkovo 1 010 pacientov refraktérnych na chemoterapiu bolo randomizovaných v pomere 1 : 1 pre Vectibix alebo cetuximab na preskúmanie, či je Vectibix noninferiórny oproti cetuximabu. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo OS. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali PFS a mieru objektívnej odpovede (Objective Response Rate, ORR). Výsledky účinnosti z tejto štúdie sú uvedené v nasledujúcej tabuľke. Populácia s génom KRAS(exón 2) divokého typu Vectibix(n = 499) Cetuximab(n = 500) OS Medián (mesiace) (95 % IS) 10,4 (9,4; 11,6) 10,0 (9,3; 11,0) Pomer rizika (95 % IS) 0,97 (0,84; 1,11) PFS Medián (mesiace) (95 % IS) 4,1 (3,2; 4,8) 4,4 (3,2; 4,8) Pomer rizika (95 % IS) 1,00 (0,88; 1,14) ORR n (%) (95 % IS) 22 % (18 %, 26 %) 20 % (16 %, 24 %) Odhad rizika (95 % IS) 1,15 (0,83; 1,58) ORR = miera objektívnej odpovede IS = interval spoľahlivosti OS = celkové prežívanie PFS = prežívanie bez progresie Celkovo bol bezpečnostný profil panitumumabu podobný ako pri cetuximabe, najmä pokiaľ ide o kožnú toxicitu. Reakcie na infúziu však boli častejšie pri cetuximabe (13 % oproti 3 %) a poruchy elektrolytov boli častejšie pri panitumumabe, najmä hypomagneziémia (29 % oproti 19 %). Klinická účinnosť v kombinácii s chemoterapiou U pacientov s mKRK s génom RAS divokého typu sa PFS, OS a ORR zlepšili u osôb, ktoré dostávali panitumumab a chemoterapiu (FOLFOX alebo FOLFIRI), v porovnaní s tými, ktoré dostávali samotnú chemoterapiu. Bolo nepravdepodobné, že by pridanie panitumumabu k FOLFIRI pre pacientov s ďalšími mutáciami génu RAS okrem KRAS exón 2 bolo prínosom, a u týchto pacientov sa po pridaní panitumumabu k FOLFOX pozoroval škodlivý účinok. Zistilo sa, že BRAF mutácie na exóne 15 sú prognózou horšieho výsledku. BRAF mutácie nepredpovedali výsledok liečby panitumumabom v kombinácii s FOLFOX alebo FOLFIRI. Prvá línia – kombinácia s FOLFOX Účinnosť Vectibixu v kombinácii s oxaliplatinou, 5-fluóruracilom (5-FU) a leukovorínom (FOLFOX) sa hodnotila v randomizovanej, kontrolovanej štúdii s 1 183 pacientmi s mKRK s primárnym koncovým ukazovateľom PFS. Medzi ďalšie kľúčové ukazovatele patrili OS, ORR, čas do odpovede, čas do progresie (TTP) a trvanie odpovede. Štúdia bola prospektívne analyzovaná podľa stavu génu KRAS (exón 2), ktorý bol hodnotiteľný u 93 % pacientov. Uskutočnila sa vopred definovaná retrospektívna analýza podskupiny 641 pacientov zo 656 pacientov s mKRK s génom KRAS (exón 2) divokého typu. Vo vzorkách nádorov pacientov s génom KRAS exón 2 divokého typu (kodóny 12/13) boli testované ďalšie mutácie RAS génu KRAS exón 3 (kodón 61) a exón 4 (kodóny 117/146) a NRAS exón 2 (kodóny 12/13), exón 3 (kodón 61) a exón 4 (kodóny 117/146) a BRAF exón 15 (kodón 600). Incidencia týchto ďalších mutácií RAS populácie s génom KRAS exón 2 divokého typu bola približne 16 %. Výsledky u pacientov s mKRK s génom RAS divokého typu a s mKRK s mutovaným génom RAS sú uvedené v tabuľke nižšie. Vectibix plus FOLFOX(mesiace) Medián (95 % IS) FOLFOX(mesiace) Medián (95 % IS) Rozdiel (mesiace) Pomer rizika (95 % IS) Populácia s génom RAS divokého typu PFS 10,1 7,9 2,2 0,72 (9,3; 12,0) (7,2; 9,3) (0,58; 0,90) OS 26,0 20,2 5,8 0,78 (21,7; 30,4) (17,7; 23,1) (0,62; 0,99) Populácia s mutovaným génom RAS PFS 7,3 8,7 −1,4 1,31 (6,3; 7,9) (7,6; 9,4) (1,07; 1,60) OS 15,6 19,2 −3,6 1,25 (13,4; 17,9) (16,7; 21,8) (1,02; 1,55) IS = interval spoľahlivosti OS = celkové prežívanie PFS = prežívanie bez progresie Následne boli identifikované ďalšie mutácie génov KRAS a NRAS na exóne 3 (kodón 59) (n = 7). Exploračná analýza preukázala výsledky podobné výsledkom v predchádzajúcej tabuľke. Kombinácia s FOLFIRI Účinnosť Vectibixu v druhej línii v kombinácii s irinotekanom, 5-fluóruracilom (5-FU) a leukovorínom (FOLFIRI) sa hodnotila v randomizovanej, kontrolovanej štúdii s 1 186 pacientmi s mKRK s primárnymi koncovými ukazovateľmi OS a PFS. Medzi ďalšie kľúčové koncové ukazovatele patrili ORR, čas do odpovede, TTP a trvanie odpovede. Štúdia bola prospektívne analyzovaná podľa stavu génu KRAS (exón 2), ktorý bol hodnotiteľný u 91 % pacientov. Uskutočnila sa vopred definovaná retrospektívna analýza podskupiny 586 pacientov z 597 pacientov s mKRK s génom KRAS divokého typu (exón 2), v rámci ktorej boli vzorky nádorov od týchto pacientov testované na ďalšie mutácie RAS a BRAF, ako bolo opísané vyššie. RAS/BRAF zistení bolo 85 % (1 014 z 1 186 randomizovaných pacientov). Výskyt týchto ďalších RAS mutácií (KRAS exóny 3, 4 a NRAS exóny 2, 3 a 4) v populácii s génom KRAS divokého typu (exón 2) bol približne 19 %. Výskyt mutácie génu BRAF na exóne 15 v populácii s génom KRAS divokého typu (exón 2) bol približne 8 %. Výsledky účinnosti u pacientov s mKRK s génom RAS divokého typu a s mKRK s mutovaným génom RAS sú uvedené v nasledujúcej tabuľke. Vectibix plus FOLFIRI(mesiace) Medián (95 % IS) FOLFIRI(mesiace) Medián (95 % IS) Pomer rizika (95 % IS) Populácia s génom RAS divokého typu PFS 6,4 4,6 0,70 (5,5; 7,4) (3,7; 5,6) (0,54; 0,91) OS 16,2 13,9 0,81 (14,5; 19,7) (11,9; 16,0) (0,63; 1,02) Populácia s mutovaným génom RAS PFS 4,8 4,0 0,86 (3,7; 5,5) (3,6; 5,5) (0,70; 1,05) OS 11,8 11,1 0,91 (10,4; 13,1) (10,2; 12,4) (0,76; 1,10) IS = interval spoľahlivosti OS = celkové prežívanie PFS = prežívanie bez progresie Účinnosť Vectibixu v prvej línii v kombinácii s FOLFIRI sa hodnotila v štúdii s jednou skupinou 154 pacientov s primárnym koncovým ukazovateľom ORR. Medzi ďalšie kľúčové koncové ukazovatele patrili PFS, čas do odpovede, čas do progresie (Time To Progression, TTP) a trvanie odpovede. Uskutočnila sa vopred definovaná retrospektívna analýza podskupiny 143 pacientov zo 154 pacientov s mKRK s génom KRAS divokého typu (exón 2), v rámci ktorej boli vzorky nádorov od týchto pacientov testované na ďalšie mutácie RAS. Výskyt týchto ďalších RAS mutácií (KRAS exóny 3, 4 a NRAS exóny 2, 3 a 4) v populácii s génom KRAS divokého typu (exón 2) bol približne 10 %. Výsledky u pacientov s mKRK s génom RAS divokého typu a s mKRK s mutovaným génom RAS z primárnej analýzy sú uvedené v nasledujúcej tabuľke. Panitumumab + FOLFIRI Gén RAS divokého typu (n = 69) Mutovaný gén RAS(n = 74) ORR (%) (95 % IS) 59(46, 71) 41(30, 53) Medián PFS (mesiace) (95 % IS) 11,2(7,6; 14,8) 7,3(5,8; 7,5) Medián trvania odpovede (mesiace) (95 % IS) 13,0(9,3; 15,7) 5,8(3,9; 7,8) Medián TTP (mesiace) (95 % IS) 13,2(7,8; 17,0) 7,3(6,1; 7,6) IS = interval spoľahlivosti ORR = miera objektívnej odpovede PFS = prežívanie bez progresie TTP = čas do progresie Kombinácia s bevacizumabom a chemoterapiou obsahujúcou oxaliplatinu alebo irinotekan v prvej línii V randomizovanej, otvorenej, kontrolovanej klinickej štúdii boli chemoterapia (FOLFOX alebo FOLFIRI) a bevacizumab podané s panitumumabom a bez neho v liečbe prvej línie u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom (n = 1 053 [n = 823 oxaliplatinová skupina, n = 230 irinotekanová skupina]). Liečba panitumumabom bola prerušená z dôvodu štatisticky významného zníženia PFS u pacientov používajúcich panitumumab pozorovaného v predbežnej analýze. Hlavným cieľom štúdie bolo porovnanie PFS v oxaliplatinovej skupine. Vo finálnej analýze bol pomer rizika pre PFS 1,27 (95 % IS: 1,06; 1,52). Medián PFS bol 10,0 (95 % IS: 8,9; 11,0) mesiacov v skupine s panitumumabom a 11,4 (95 % IS: 10,5; 11,9) mesiaca v skupine bez panitumumabu. V skupine s panitumumabom sa zaznamenalo zvýšenie mortality. Pomer rizika pre celkové prežívanie bol 1,43 (95 % IS: 1,11; 1,83). Medián celkového prežívania bol 19,4 (95 % IS: 18,4; 20,8) v skupine s panitumumabom a 24,5 (95 % IS: 20,4; 24,5) v skupine bez panitumumabu. Dodatočná analýza údajov o účinnosti podľa stavu génu KRAS (exón 2) neidentifikovala podskupinu pacientov, pre ktorých bol panitumumab v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou oxaliplatinu alebo irinotekan a bevacizumabom prínosom. Pre podskupinu s génom KRAS divokého typu oxaliplatinovej skupiny bol pomer rizika pre PFS 1,36 s 95 % IS: 1,04 – 1,77. Pre podskupinu s mutovaným génom KRAS bol pomer rizika pre PFS 1,25 s 95 % IS: 0,91 – 1,71. V podskupine s génom KRAS divokého typu oxaliplatinovej skupiny (pomer rizika = 1,89; 95 % IS: 1,30; 2,75) bol pozorovaný trend pre OS uprednostňujúci kontrolnú skupinu. Tendencia k zhoršovaniu prežívania bola tiež pozorovaná pri panitumumabe v irinotekanovej skupine bez ohľadu na mutačný stav génu (pomer rizika = 1,42; 95 % IS: 0,77; 2,62) KRAS. Celkovo je liečba panitumumabom v kombinácii s chemoterapiou a bevacizumabom spojená s nepriaznivým profilom prínosu a rizika bez ohľadu na mutačný stav génu KRAS. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Vectibixom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s kolorektálnym karcinómom (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).