Amvuttra 25 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: Ostatné lieky na nervový systém, ATC kód: N07XX18 Mechanizmus účinku Amvuttra obsahuje vutrisiran, chemicky stabilizovanú dvojvláknovú malú interferujúcu ribonukleovú kyselinu (siRNA), ktorá sa špecificky zameriava na variantný a/alebo divý typ transtyretínovej (TTR) messengerovej RNA (mRNA) a je kovalentne spojená s ligandom obsahujúcim tri N-acetylgalaktozamínové (GalNAc) skupiny, ktoré umožňujú doručenie siRNA do hepatocytov. Prostredníctvom prirodzeného procesu nazývaného interferencia RNA (RNA interference, RNAi) vutrisiran spôsobuje katalytickú degradáciu TTR mRNA v pečeni, čo vedie k zníženiu sérových hladín variantného a divého typu amyloidogénneho proteínu TTR, čím sa znižuje ukladanie TTR amyloidu v tkanivách.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Farmakodynamické účinky V štúdii HELIOS-A sa priemerná hodnota sérovej hladiny TTR rýchlo znížila už na 22. deň, pričom do 6. týždňa bola priemerná hodnota TTR takmer v ustálenom stave znížená o 73 %. Pri opakovanom dávkovaní 25 mg jedenkrát za 3 mesiace bolo priemerné zníženie sérovej hladiny TTR po 9 mesiacoch liečby 83 % a po 18 mesiacoch 88 %. Podobné zníženie hladiny TTR sa pozorovalo bez ohľadu na genotyp (V30M alebo iný ako V30M), predchádzajúce užívanie stabilizátora TTR, telesnú hmotnosť, pohlavie, vek alebo rasu. V štúdii HELIOS-B zodpovedal profil zníženia priemernej hodnoty sérovej hladiny TTR profilu pozorovanému v štúdii HELIOS-A a bol podobný vo všetkých skúmaných podskupinách (vek, pohlavie, rasa, telesná hmotnosť, stav protilátok proti lieku [ADA], typ ochorenia ATTR [divý typ alebo dedičná forma], trieda NYHA a používanie tafamidisu na začiatku liečby. Sérový TTR je nosičom retinol viažuceho proteínu 4, ktorý je hlavným nosičom vitamínu A v krvi. V štúdii HELIOS-A Amvuttra znížila sérové hladiny vitamínu A s priemerným znížením maxima o 70 % a minima o 63 % v ustálenom stave (pozri časti 4.4 a 4.5 ). V štúdii HELIOS-B boli zníženia sérovej hladiny vitamínu A v súlade so zníženiami pozorovanými v štúdii HELIOS-A. V štúdii HELIOS-B, kardiobiomarkery spojené so zlyhávaním srdca, NT-proBNP a troponín I, preukázali u pacientov liečených Amvuttrou relatívnu stabilitu pri mediáne zmeny od východiskovej hodnoty do 30. mesiaca v celkovej populácii (NT-proBNP: nárast o 9 %; troponín I: pokles o 10 %), zatiaľ čo u pacientov s placebom došlo k zhoršeniu (NT-proBNP: nárast o 52 %; troponín I: nárast o 22 %). Konzistentné trendy boli pozorované aj v populácii pacientov na monoterapii. V štúdii HELIOS-B, centrálne hodnotené echokardiografické vyšetrenia preukázali v porovnaní s placebom zníženie hrúbky steny ľavej komory v prospech Amvuttry (rozdiel priemernej hodnoty LS: -0,4 mm [95 % IS -0,8; -0,0]) a pozdĺžneho napätia (rozdiel priemernej hodnoty LS: -1,23 % [95 % IS -1,73; -0,73]) v celkovej populácii. Výsledky v populácii pacientov na monoterapii boli konzistentné. Klinická účinnosť a bezpečnosť hATTR amyloidóza s polyneuropatiou Účinnosť Amvuttry sa skúmala v globálnej, randomizovanej, otvorenej klinickej štúdii (HELIOS-A) u dospelých pacientov s hATTR-PN. Pacienti boli randomizovaní v pomere 3 : 1 na podávanie 25 mg Amvuttry (N = 122) subkutánne jedenkrát za 3 mesiace alebo 0,3 mg/kg patisiranu (N = 42) intravenózne jedenkrát za 3 týždne. Obdobie liečby v rámci štúdie trvalo 18 mesiacov s dvoma analýzami v 9. a 18. mesiaci. Deväťdesiatsedem percent (97 %) pacientov liečených Amvuttrou dokončilo najmenej 18 mesiacov pridelených liečob (vutrisiran alebo patisiran). Hodnotenie účinnosti vychádzalo z porovnania ramena s vutrisiranom s externou skupinou s placebom (rameno s placebom štúdie fázy 3 APOLLO), ktorú tvorila podobná populácia pacientov s hATTR-PN. Hodnotenie neinferiority zníženia sérovej hladiny TTR bolo založené na porovnaní ramena s vutrisiranom s ramenom s patisiranom v rámci štúdie. U pacientov, ktorí dostávali Amvuttru, bol medián veku pacientov na začiatku liečby 60 rokov (rozpätie 34 až 80 rokov), 38 % pacientov malo ≥ 65 rokov a 65 % pacientov boli muži. Zastúpených bolo dvadsaťdva (22) rôznych variantov TTR: V30M (44 %), T60A (13 %), E89Q (8 %), A97S (6 %), S50R (4 %), V122I (3 %), L58H (3 %) a iné (18 %). Dvadsať percent (20 %) pacientov malo genotyp V30M a skorý nástup príznakov (< 50 rokov). Vo východiskovom stave malo 69 % pacientov 1. štádium ochorenia (nenarušená pohyblivosť; mierna senzorická, motorická a autonómna neuropatia v dolných končatinách) a 31 % pacientov malo 2. štádium ochorenia (potrebná pomoc pri chôdzi; stredná progresia poruchy dolných končatín, horných končatín a trupu). Štúdie sa nezúčastnili žiadni pacienti s ochorením v 3. štádiu. Šesťdesiatjeden percent (61 %) pacientov bolo predtým liečených stabilizátormi tetraméru TTR. Podľa klasifikácie srdcového zlyhávania NYHA bolo 9 % pacientov v triede I a 35 % v triede II. Tridsaťtri percent (33 %) pacientov spĺňalo vopred definované kritériá pre postihnutie srdca (východisková hrúbka steny ĽK ≥ 13 mm bez anamnézy hypertenzie alebo ochorenia aortálnej chlopne). Primárnym ukazovateľom účinnosti bola zmena v modifikovanom skóre neuropatického postihnutia +7 (modified Neuropathy Impairment Score, mNIS+7) oproti východiskovému stavu za 18 mesiacov. Tento ukazovateľ je kompozitným meradlom motorickej, senzorickej a autonómnej neuropatie vrátane hodnotenia motorickej sily, reflexov, kvantitatívneho senzorického testovania, vyšetrenia nervového vedenia a posturálneho krvného tlaku, pričom skóre sa môže pohybovať v rozmedzí od 0 do 304 bodov, kde vyššie skóre indikuje zhoršujúce sa postihnutie. Ako sekundárny ukazovateľ sa hodnotila zmena v celkovom skóre dosiahnutom v škále Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN) oproti východiskovému stavu za 18 mesiacov. Dotazník Norfolk QoL-DN (podľa hlásenia pacientom) zahŕňal funkcie súvisiace s tenkými, veľkými a autonómnymi nervovými vláknami, príznakmi polyneuropatie a činnosťami každodenného života, s celkovým skóre v rozsahu od –4 do 136, pričom vyššie skóre indikuje zhoršujúcu sa kvalitu života. Ďalšie sekundárne ukazovatele zahŕňali rýchlosť chôdze (test chôdze na 10 metrov), nutričný stav (mBMI) a pacientom udávanú schopnosť vykonávať činnosti každodenného života a zapojenie sa do spoločenského života (Rasch-Built Overall Disability Scale [R-ODS]). Liečba Amvuttrou v štúdii HELIOS-A preukázala štatisticky významné zlepšenie všetkých ukazovateľov (tabuľka 2 a obrázok 1) meraných od východiskového stavu do 9. a 18. mesiaca v porovnaní s externou skupinou s placebom štúdie APOLLO (všetky p < 0,0001). Časovo spriemerované percentuálne zníženie minimálnej hladiny TTR do 18. mesiaca bolo 84,7 % pre vutrisiran a 80,6 % pre patisiran. Percentuálne zníženie sérových hladín TTR v ramene s vutrisiranom bolo neinferiórne (podľa vpred stanovených kritérií) v porovnaní s ramenom s patisiranom v rámci štúdie do 18. mesiaca s mediánom rozdielu 5,3 % (95 % IS 1,2 %, 9,3 %). Tabuľka č. 2: Súhrn výsledkov klinickej účinnosti v štúdii HELIOS-A Koncový ukazovateľ a Priemerná východisková hodnota (SD) Zmena oproti východiskovému stavu,priemerná hodnota LS (SEM) Rozdielv liečbe medzi Amvuttroua placebom b , priemerná hodnota LS (95 % IS) p-hodnota Amvuttra N = 122 Placebo b N = 77 Amvuttra Placebo b 9. mesiac mNIS+7 c 60,6 (36,0) 74,6 (37,0) –2,2 (1,4) 14,8 (2,0) –17,0(–21,8, –12,2) p < 0,0001 Norfolk QoL-DN c 47,1 (26,3) 55,5 (24,3) –3,3 (1,7) 12,9 (2,2) –16,2(–21,7, –10,8) p < 0,0001 Test chôdzena 10 metrov (m/s) d 1,01 (0,39) 0,79 (0,32) 0 (0,02) –0,13 (0,03) 0,13(0,07, 0,19) p < 0,0001 18. mesiac mNIS+7 c 60,6 (36,0) 74,6 (37,0) –0,5 (1,6) 28,1 (2,3) –28,5(–34,0, –23,1) p < 0,0001 Norfolk QoL-DN c 47,1 (26,3) 55,5 (24,3) –1,2 (1,8) 19,8 (2,6) –21,0(–27,1, –14,9) p < 0,0001 Test chôdze na 10 metrov (m/s) d 1,01 (0,39) 0,79 (0,32) –0,02(0,03) –0,26 (0,04) 0,24(0,15, 0,33) p < 0,0001 mBMI e 1 057,5(233,8) 989,9(214,2) 25,0 (9,5) –115,7(13,4) 140,7(108,4, 172,9) p < 0,0001 R-ODS f 34,1 (11,0) 29,8 (10,8) –1,5 (0,6) –9,9 (0,8) 8,4(6,5, 10,4) p < 0,0001 Skratky: IS = confidence interval – interval spoľahlivosti; LS mean = least squares mean – priemer najmenších štvorcov; mBMI = modified body mass index – modifikovaný index telesnej hmotnosti; mNIS = modified Neuropathy Impairment Score – modifikované skóre neuropatického poškodenia; QoL-DN = Quality of Life - Diabetic Neuropathy – kvalita života pri diabetickej neuropatii; SD = standard deviation – štandardná odchýlka; SEM = standard error of the mean – štandardná chyba priemeru a Všetky koncové ukazovatele v 9. mesiaci analyzované pomocou analýzy kovariancie (ANCOVA) s metódou viacnásobnej imputácie (MI) a všetky koncové ukazovatele v 18. mesiaci analyzované metódou opakovaných meraní modelu zmiešaného účinku (mixed-effect model repeated measures, MMRM). b Externá skupina s placebom z randomizovanej kontrolovanej klinickej štúdie APOLLO. c Nižšie číslo indikuje menšiu poruchu/menej príznakov. d Vyššie číslo indikuje menšie postihnutie/menšiu poruchu. e mBMI: index telesnej hmotnosti (BMI; kg/m 2 ) vynásobený sérovou hladinou albumínu (g/l); vyššie číslo indikuje lepší nutričný stav. f Vyššie číslo indikuje menšie postihnutie/menšiu poruchu. 28,1 2,3 Placebo a 14,8 2,0 -28,5 95 % IS : -34,0, -23,1 p 6,5x10 -20 17,0 95 % IS : -21,8, -12,2 p 3,5x10 -12 -2,2 1,4 Amvuttra -0,5 1,6 Východiskový stav 9. mesiac 18. mesiac Vyhodnotiteľné N Placebo a Amvuttra Zmena priemernej hodnoty LS (SE) v mNIS+7 Obrázok 1: Zmena oproti východiskovej hodnote v mNIS+7 (9. a 18. mesiac) Pokles mNIS+7 znamená zlepšenie. 𝚫 označuje rozdiel v liečbe medzi skupinami, zobrazený ako priemerný rozdiel LS (95 % IS) pre porovnanie AMVUTTRA – externé placebo. Všetky koncové ukazovatele v 9. mesiaci analyzované pomocou analýzy kovariancie (ANCOVA) s metódou viacnásobnej imputácie (MI) a všetky koncové ukazovatele v 18. mesiaci analyzované metódou opakovaných meraní modelu zmiešaného účinku (mixed-effect model repeated measures, MMRM). a Externá skupina s placebom z randomizovanej kontrolovanej klinickej štúdie APOLLO. U pacientov užívajúcich Amvuttru došlo oproti placebu k podobným zlepšeniam v celkovom skóre mNIS+7 a Norfolk QoL-DN v 9. a 18. mesiaci vo všetkých podskupinách vrátane veku, pohlavia, rasy, regiónu, skóre NIS, stavu genotypu V30M (V30M alebo iný ako V30M), predchádzajúceho užívania stabilizátora TTR, štádia ochorenia a pacientov s vopred definovanými kritériami pre postihnutie srdca alebo bez nich. N-terminálny fragment prohormónu natriuretického peptidu typu B (NT-proBNP) je prognostický biomarker srdcovej dysfunkcie. Východiskové hodnoty hladiny NT-proBNP (geometrický priemer) boli 273 ng/l u pacientov liečených Amvuttrou a 531 ng/l u pacientov liečených placebom. V 18. mesiaci sa geometrický priemer hladín NT-proBNP u pacientov s Amvuttrou znížil o 6 %, zatiaľ čo u pacientov s placebom sa zvýšil o 96 %. Centrálne hodnotené echokardiogramy preukázali zmeny hrúbky steny ĽK (priemerná hodnota LS rozdielu: –0,18 mm [95 % IS –0,74, 0,38]) a pozdĺžnej deformácie (longitudinal strain, priemerná hodnota LS rozdielu: –0,4 % [95 % IS –1,2, 0,4]) pri liečbe Amvuttrou oproti placebu. wtATTR alebo hATTR amyloidóza s kardiomyopatiou Účinnosť Amvuttry bola preukázaná v globálnej, randomizovanej, dvojito zalepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii (HELIOS-B) u dospelých pacientov s ATTR-CM. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie 25 mg Amvuttry subkutánne raz za 3 mesiace alebo na podávanie zodpovedajúceho placeba. Na začiatku štúdie bolo 40 % pacientov liečených tafamidisom. Pridelenie liečby bolo stratifikované podľa užívania tafamidisu na začiatku liečby, typu ochorenia ATTR (wtATTR alebo hATTR amyloidóza) a podľa východiskovej závažnosti ochorenia a veku (trieda I alebo II podľa NYHA a vek < 75 rokov oproti všetkým ostatným). U pacientov, ktorým sa podávala Amvuttra, bol medián veku na začiatku liečby 77 rokov (rozmedzie 45 až 85 rokov) a 92 % pacientov boli muži. Osemdesiatpäť percent (85 %) pacientov boli belosi, 7 % boli černosi alebo afroameričania a 6 % boli ázijci. Osemdesiatdeväť percent (89 %) pacientov malo wtATTR amyloidózu a 11 % malo hATTR amyloidózu. Podľa klasifikácie srdcového zlyhávania (heart failure, HF) NYHA bolo 15 % pacientov v triede I, 77 % pacientov bolo v triede II a 8 % v triede III, pričom mali 1. alebo 2. štádium ochorenia ATTR podľa klasifikácie Národného centra pre amyloidózu. Demografické údaje pacientov a východiskové charakteristiky ochorenia boli medzi liečenými skupinami podobné. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bol zložený výsledok mortality z akejkoľvek príčiny a opakujúcich sa kardiovaskulárnych (CV) príhod (hospitalizácie z dôvodu CV ochorení a pre akútne zlyhávanie srdca [urgent heart failure, UHF]) počas obdobia dvojito zaslepenej liečby v trvaní najviac 36 mesiacov. Hodnotenie bolo vykonané v celkovej populácii a v populácii pacientov na monoterapii (definovaných ako pacienti, ktorí na začiatku štúdie neužívali tafamidis). Amvuttra viedla k výraznému zníženiu rizika mortality z akejkoľvek príčiny a opakujúcich sa CV príhod v porovnaní s placebom u celkovej populácie o 28,2 % a populácie na monoterapii o 32,8 % (tabuľka 3). Približne 77 % všetkých úmrtí v štúdii HELIOS-B súviselo s CV príhodami. Miera úmrtí z CV dôvodov aj z iných než CV dôvodov bola u pacientov liečených Amvuttrou nižšia v porovnaní s placebom. Z celkového počtu CV príhod predstavovali CV hospitalizácie 87,9 % a UHF návštevy predstavovali 12,1 %. Kaplanova-Meierova krivka znázorňujúca čas do prvej CV príhody alebo mortalitu z akejkoľvek príčiny je zobrazená na obrázku 2. Obe zložky primárneho zloženého koncového ukazovateľa samostatne prispeli k účinku liečby v celkovej populácii aj v populácii pacientov na monoterapii (Tabuľka 3). V analýze sekundárneho koncového ukazovateľa mortality z akejkoľvek príčiny, ktorá zahŕňala údaje až do 42. mesiaca vrátane obdobia dvojitého zaslepenia až po dodatočné údaje o 6-mesačnom prežití všetkých pacientov, viedla Amvuttra k zníženiu rizika úmrtia o 35,5 % v porovnaní s placebom v celkovej populácii (pomer rizík: 0,645; 95 % IS: 0,463; 0,898; p = 0,0098) a k zníženiu o 34,5 % v populácii pacientov na monoterapii (pomer rizík: 0,655; 95 % IS: 0,440; 0,973; p = 0,0454). Tabuľka 3: Primárny zložený koncový ukazovateľ a jeho jednotlivé zložky v štúdii HELIOS-B Koncový ukazovateľ Celková populácia Populácia na monoterapii Amvuttra (N = 326) Placebo (N =3 28) Amvuttra (N = 196) Placebo (N = 199) Primárny zložený koncový ukazovateľ a Pomer rizík (95 % IS) b p-hodnota b 0,718 (0,555; 0,929)0,0118 0,672 (0,487; 0,929)0,0162 Zložky primárneho zloženého koncového ukazovateľa Mortalitaz akejkoľvek príčiny Pomer rizík (95 % IS) c 0,694 (0,490; 0,982) 0,705 (0,467; 1,064) CV hospitalizácie a UHF návštevy Relatívny pomer mier (95 % IS) d 0,733 (0,610; 0,882) 0,676 (0,533; 0,857) Skratky: IS = interval spoľahlivosti; CV = kardiovaskulárne UHF = akútne zlyhávanie srdcaTransplantácia srdca a umiestnenie zariadenia na podporu ľavej komory sa považuje za úmrtie. Úmrtia po ukončení štúdie sú zahrnuté do analýzy zložiek mortality z akejkoľvek príčiny.a Primárny zložený koncový ukazovateľ definovaný ako: zložený výsledok mortality z akejkoľvek príčiny a opakovaných CV udalostí. Primárna analýza zahŕňala následné sledovanie všetkých pacientov najmenej 33 mesiacov (a najviac 36 mesiacov).b Pomer rizík (95 % IS) a p-hodnota sú založené na modifikovanom Andersenovom a Gillovom modeli.c Pomer rizík (95 % IS) je založený na Coxovom modeli proporcionálnych rizík.d Relatívny pomer mier (95 % IS) je založený na Poissonovom regresnom modeli. Obrázok 2: Čas do prvej CV udalosti alebo mortalita z akejkoľvek príčiny (celková populácia) AMVUTTRA Placebo HR:0,716 (0,566; 0,905), p-hodnota: 0,0062 Pravdepodobnosť bez CV udalostí alebo prežitia bez úmrtia (%) 100 Probability o CV Events or Mortality Free ( ) 90 80 70 AMVUTTRA 60 Placebo 50 40 30 20 10 HR:0.716 (0.566, 0.905), p-value:0.0062 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Month No. at Risk (Cumulative No. of Events) Mesiac Placebo AMVUTTRA Počet pacientov v ohrození (kumulatívny počet udalostí) 328 (0) 317 (11) 295 (31) 270 (53) 253 (70) 237 (84) 221 (96) 210 (105) 199 (115) 183 (131) 172 (142) 155 (154) 52 (159) 0 (159) 326 (0) 306 (19) 294 (30) 284 (39) 271 (50) 254 (65) 247 (72) 237 (81) 227 (90) 216 (101) 206 (110) 185 (118) 62 (125) 0 (125) Skratky: IS = interval spoľahlivosti; CV = kardiovaskulárne; HR = pomer rizík. Transplantácia srdca a umiestnením zariadenia na podporu ľavej komory sa považuje za úmrtie. Kaplanove-Meierove krivky sú upravené podľa východiskových charakteristík ochorenia pomocou metódy inverzného váženia pravdepodobnosti liečby. HR a 95 % IS sú založené na Coxovom modeli proporcionálneho rizika a p-hodnota je založená na log-rank teste. Výsledky analýzy podskupín pre primárny zložený koncový ukazovateľ boli v prospech Amvuttry vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách v celkovej populácii aj v populácii pacientov liečených monoterapiou. V podskupine pacientov užívajúcich tafamidis ako základnú liečbu viedla Amvuttra k numerickému zníženiu rizika mortality z akejkoľvek príčiny a opakujúcich sa CV príhod o 21,5 % v porovnaní s placebom (pomer rizík: 0,785; 95 % IS: 0,511; 1,207) (Obrázok 3). Obrázok 3: Analýzy podskupín primárneho zloženého koncového ukazovateľa (celková populácia) HR 95 % IS 0,718 (0,555; 0,929) 0,672 (0,487; 0,929) 0,785 (0,511; 1,207) 0,545 (0,348; 0,854) 0,806 (0,584; 1,114) 0,922 (0,494; 1,724) 0,674 (0,506; 0,898) 0,727 (0,552; 0,958) 0,681 (0,330; 1,406) 0,525 (0,349; 0,788) 0,798 (0,562; 1,133) O verall (N=6 ) Ta amidis use at baseline No (N=395) Yes (N=259) A e at baseline <75 (N=257) 75 (N=397) ATT disease type hATTR (N=76) wtATTR (N=578) N HA class at baseline I/II (N=592) III (N=62) NT pro NP at baseline 2000 (N=342) 2000 (N=312) H 0.718 0.672 0.785 0.545 0.806 0.922 0.674 0.727 0.681 0.525 0.798 9 CI (0.555, 0.929) (0.487, 0.929) (0.511, 1.207) (0.348, 0.854) (0.584, 1.114) (0.494, 1.724) (0.506, 0.898) (0.552, 0.958) (0.330, 1.406) (0.349, 0.788) (0.562, 1.133) Favours Amvuttra Favours Placebo 0,5 V prospech placeba Celkovo (N=654) Tafamidis užívaný na začiatku liečby Nie (N = 395) Áno (N = 259) Vek na začiatku liečby < 75 (N = 257) ≥ 75 (N = 397) Typ ochorenia ATTR hATTR (N = 76) wATTR (N = 578) Trieda NYHA na začiatku liečby I/II (N = 592) III (N = 62) NT-pro BNP na začiatku liečby ≤ 2000 (N = 342) > 2000 (N = 312) V prospech Amvuttry Skratky: ATTR = transthyretin amyloidosis – transtyretinová amyloidóza; IS = interval spoľahlivosti; hATTR = hereditary transthyretin amyloidosis – dedičná transtyretinová amyloidóza; HR = pomer rizík; NT-proBNP = N-terminal prohormone of B-type natriuretic peptide – N-terminálny fragment prohormónu natriuretického peptidu typu B; NYHA = New York Heart Association – Newyorská srdcová asociácia; wtATTR = wild-type transthyretin amyloidosis – získaná transtyretinová amyloidóza. HR a 95 % IS sú založené na analýzach modifikovaného Andersenovho a Gillovho modelu. Účinky liečby Amvuttrou na funkčnú kapacitu, zdravotný stav a kvalitu života hlásené pacientom a závažnosť príznakov srdcového zlyhávania sa hodnotili na základe zmeny od východiskového stavu do 30. mesiaca v 6-minútovom teste chôdze (6-Minute Walk Test, 6-MWT), skóre celkového súhrnu Kansaského dotazníka týkajúceho sa kardiomyopatie (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire- Overall Summary, KCCQ-OS) a triedy NYHA. Dotazník KCCQ-OS pozostáva zo štyroch oblastí zahŕňajúcich celkové príznaky (frekvencia príznakov a zaťaženie príznakmi), fyzické obmedzenie, kvalitu života a sociálne obmedzenie. Celkové súhrnné skóre a skóre v jednotlivých oblastiach sa pohybuje v rozmedzí od 0 do 100, pričom vyššie skóre predstavuje lepší zdravotný stav. Štatisticky významný účinok liečby v prospech Amvuttry sa pozoroval pri vzdialenosti podľa 6-MWT, skóre KCCQ-OS a stabilnej alebo zlepšenej triedy NYHA u celkovej populácie aj u populácie liečenej monoterapiou (tabuľka 4), pričom výsledky boli konzistentné vo všetkých skúmaných podskupinách. Účinok liečby na skóre KCCQ-OS bol konzistentný vo všetkých štyroch oblastiach hodnotenia. Tabuľka 4. Zmena oproti východiskovému stavu v prípade vzdialenosti podľa 6-MWT, skóre KCCQ-OS a triedy NYHA v 30. mesiaci Celková populácia Populácia s monoterapiou Amvuttra (N = 326) Placebo (N = 328) Amvuttra (N = 196) Placebo (N = 199) 6-MWT (metre) Priemerná východisková hodnota (SD) 372 (104) 377 (96) 363 (103) 373 (98) Zmena od východiskovej hodnoty do 30. mesiaca, priemerná hodnota LS (SE) a -45 (5) -72 (5) -60 (7) -92 (6) Rozdiel v liečbe oproti placebu, 26 (13; 40) 32 (14; 50) priemerná hodnota LS (95 % IS) p-hodnota a,b < 0,0001 0,0005 KCCQ-OS (body) Priemerná východisková hodnota (SD) 73 (19) 72 (20) 70 (20) 70 (21) Zmena od východiskovej hodnoty do 30. mesiaca, priemerná hodnota LS (SE) a -10 (1) -15 (1) -11 (2) -19 (2) Rozdiel v liečbe oproti placebu, 6 (2; 9) 9 (4; 13) priemerná hodnota LS (95 % IS) p-hodnota a,b 0,0008 0,0003 Trieda NYHA % pacientov so stabilnou alebo zlepšenou triedou NYHA v 30.mesiaci 68 61 66 56 Rozdiel oproti placebu, (%) (95 % 9 (1; 16) 13 (3; 22) IS) c p-hodnota c 0,0217 0,0121 Skratky: 6-MWT = 6-minute walk test – 6-minútový test chôdze; KCCQ-OS = Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire – = Kansaský dotazník týkajúci sa kardiomyopatie, LS = least squares – hodnoty namerané metódou najmenších štvorcov;IS = interval spoľahlivosti; SD = Standard deviation – štandardná odchýlka; SE = Standard Error – štandardná chyba; NYHA =Newyorská srdcová asociáciaa Pri hodnotení, ktoré chýbalo z dôvodu úmrtia (vrátane transplantácie srdca a implantácie zariadenia na podporu ľavej komory) alebo neschopnosti chôdze v dôsledku progresie ochorenia ATTR (platí len pre 6-MWT), boli údaje prisúdené opätovným odberom vzoriek z najhorších 10 % pozorovaných zmien.b Odhadnuté na základe modelu MMRM (model opakovaného merania so zmiešaným účinkom).c Na základe Cochranovej-Mantelovej-Haenszelovej metódy. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s vutrisiranom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri hATTR amyloidóze (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).