Aclasta 5 mg Infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na liečbu ochorení kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA08 Mechanizmus účinku Kyselina zoledrónová patrí do skupiny bisfosfonátov obsahujúcich dusík a účinkuje primárne na kosti.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Je to inhibítor resorpcie kostí sprostredkovanej osteoklastami. Farmakodynamické účinky Selektívny účinok bisfosfonátov na kosť je založený na ich vysokej afinite k mineralizovanej kosti. Hlavným molekulárnym cieľom kyseliny zoledrónovej v osteoklaste je enzým farnezylpyrofosfátsyntáza. Dlhé trvanie účinku kyseliny zoledrónovej možno pripísať jej vysokej väzbovej afinite k aktívnemu miestu farnezylpyrofosfátsyntázy (FPP) a jej silnej väzbovej afinite ku kostnému minerálu. Liečba Aclastou prudko znížila rýchlosť kostného obratu zo zvýšenej postmenopauzálnej hladiny na dolnú hranicu markerov resorpcie pozorovanú na 7. deň a markerov tvorby kosti v 12. týždni. Potom sa kostné markery ustálili v predmenopauzálnom rozmedzí hodnôt. Pri opakovanom každoročnom podávaní nedošlo k progresívnemu zníženiu markerov kostného obratu. Klinická účinnosť v liečbe postmenopauzálnej osteoporózy (PFT) Účinnosť a bezpečnosť Aclasty 5 mg raz ročne počas 3 po sebe nasledujúcich rokov sa preukázali u postmenopauzálnych žien (7 736 žien vo veku 65–89 rokov), ktoré mali buď: T-skóre minerálnej denzity kostí (bone mineral density, BMD) krčka stehnovej kosti ≤ –1,5 a najmenej dve malé alebo jednu stredne ťažkú existujúcu zlomeninu stavca; alebo T-skóre BMD krčka stehnovej kosti ≤ –2,5, s preukázanou existujúcou zlomeninou stavca alebo bez nej. 85 % pacientok nedostalo predtým žiadny bisfosfonát. Ženy, u ktorých sa hodnotila incidencia zlomenín stavcov, nedostávali súbežnú liečbu osteoporózy, ktorá bola povolená u žien, ktoré sa zúčastnili na vyhodnotení zlomenín krčka stehnovej kosti a všetkých klinických zlomenín. Súbežná liečba osteoporózy pozostávala z kalcitonínu, raloxifénu, tamoxifénu, hormonálnej substitučnej liečby a tibolónu, ale vylúčené boli iné bisfosfonáty. Všetky ženy dostávali denne suplementy s 1 000 až 1 500 mg elementárneho vápnika a 400 až 1 200 IU vitamínu D denne. Účinok na morfometrické zlomeniny stavcov Aclasta významne znížila incidenciu jednej alebo viacerých nových zlomenín stavcov počas troch rokov, a to už po prvom roku (pozri Tabuľku 2). Tabuľka 2 Zhrnutie účinnosti pri zlomeninách stavcov po 12, 24 a 36 mesiacoch Výsledok Aclasta(%) Placebo (%) Absolútne zníženie incidencie zlomenín % (IS) Relatívne zníženie incidencie zlomenín % (IS) Najmenej jedna nová zlomenina stavca (0-1 rok) 1,5 3,7 2,2 (1,4, 3,1) 60 (43, 72)** Najmenej jedna nová zlomenina stavca(0-2 roky) 2,2 7,7 5,5 (4,4, 6,6) 71 (62, 78)** Najmenej jedna nová zlomenina stavca(0-3 roky) 3,3 10,9 7,6 (6,3, 9,0) 70 (62, 76)** ** p <0,0001 U pacientov vo veku 75 rokov a starších liečených Aclastou sa znížilo riziko zlomenín stavcov o 60 % v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (p<0,0001). Účinok na zlomeniny krčka stehnovej kosti Pri Aclaste sa preukázal účinok pretrvávajúci počas 3 rokov, ktorý viedol k zníženiu rizika zlomenín krčka stehnovej kosti o 41 % (95 % IS, 17 % až 58 %). Výskyt zlomenín krčka stehnovej kosti bol 1,44 % u pacientok liečených Aclastou v porovnaní s 2,49 % u pacientok, ktoré dostávali placebo. Riziko sa znížilo o 51 % u pacientok, ktoré v minulosti nedostávali bisfosfonáty, a o 42 % u žien, ktoré mali povolenú súbežnú liečbu osteoporózy. Účinok na všetky klinické zlomeniny Všetky klinické zlomeniny boli dokázané rádiograficky a/alebo klinicky. Zhrnutie výsledkov sa uvádza v Tabuľke 3. Tabuľka 3 Porovnania incidencie kľúčových klinických ukazovateľov zlomenín medzi druhmi liečby počas 3 rokov Výsledok Aclasta(N=3 875)výskytudalostí (%) Placebo (N=3 861)výskyt udalostí(%) Absolútne zníženie výskytu zlomenín%(IS) Relatívne zníženie rizika incidencie zlomenín %(IS) Akákoľvek klinická zlomenina (1) 8,4 12,8 4,4 (3,0, 5,8) 33 (23, 42)** Klinická zlomenina stavca (2) 0,5 2,6 2,1 (1,5, 2,7) 77 (63, 86)** Zlomenina inej kosti ako stavca (1) 8,0 10,7 2,7 (1,4, 4,0) 25 (13, 36)* *hodnota p<0,001, **hodnota p<0,0001 Okrem zlomenín prstov a kostí tváre Vrátane klinických zlomenín hrudníka a klinických zlomenín lumbálnych stavcov Účinok na minerálnu denzitu kostí (BMD) Aclasta významne zvýšila BMD v lumbálnej chrbtici, bedrovom kĺbe a distálnej vretennej kosti v porovnaní s liečbou placebom vo všetkých sledovaných časoch (6, 12, 24 a 36 mesiacov). V porovnaní s placebom liečba Aclastou za 3 roky viedla k zvýšeniu BMD v lumbálnej chrbtici 6,7 %, v celom bedrovom kĺbe o 6,0 %, v krčku stehnovej kosti o 5,1 % a v distálnej vretennej kosti 3,2 %. Histológia kostí Biopsie kosti z bedrového hrebeňa sa získali 1 rok po podaní tretej ročnej dávky od 152 postmenopauzálnych pacientok s osteoporózou, ktoré dostávali Aclastu (N=82) alebo placebo (N=70). Histomorfometrická analýza ukázala zníženie kostného obratu o 63 %. U pacientok liečených Aclastou sa nezistila osteomalácia, fibróza kostnej drene ani tvorba vláknitej kosti. Značenie tetracyklínom bolo detekovateľné vo všetkých 82 biopsiách získaných od pacientok liečených Aclastou, okrem jednej. Analýza pomocou mikropočítačovej tomografie (µCT) ukázala zvýšený objem trabekulárnej kosti a zachovanie stavby trabekulárnej kosti u pacientok liečených Aclastou v porovnaní s placebom. Markery kostného obratu V pravidelných intervaloch počas klinickej štúdie sa hodnotila alkalická fosfatáza špecifická pre kosť (BSAP), N-koncový propeptid kolagénu typu I v sére (P1NP) a beta-C-telopeptidy v sére (b-CTx) v podsúboroch s počtom od 517 do 1 246 pacientok. Liečba Aclastou v dávke 5 mg raz ročne významne znížila BSAP o 30 % oproti východiskovej hodnote po 12 mesiacoch a pokles pretrval na 28 % pod východiskovou hodnotou po 36 mesiacoch. P1NP sa významne znížil o 61 % oproti východiskovej hodnote po 12 mesiacoch a pokles pretrval na 52 % pod východiskovou hodnotou po 36 mesiacoch. B-CTx sa významne znížili o 61 % oproti východiskovej hodnote po 12 mesiacoch a pokles pretrval na 55 % pod východiskovou hodnotou po 36 mesiacoch. Počas celého tohto obdobia markery kostného obratu na konci každého roka boli v predmenopauzálnom rozmedzí. Opakované podávanie neviedlo k ďalšiemu zníženiu markerov kostného obratu. Účinok na telesnú výšku V trojročnej klinickej štúdii sa pri osteoporóze každoročne merala výška v stoji pomocou výškomeru. V skupine Aclasty bola strata telesnej výšky približne o 2,5 mm menšia v porovnaní s placebom (95 % IS: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001]. Počet dní nespôsobilosti Aclasta významne znížila priemerný počet dní obmedzenej aktivity o 17,9 dní a pokoja na lôžku pre bolesť chrbta o 11,3 dní v porovnaní s placebom a významne znížila priemerný počet dní obmedzenej aktivity o 2,9 dní a pokoja na lôžku pre zlomeniny o 0,5 dňa v porovnaní s placebom (všetky p<0,01). Klinická účinnosť v liečbe osteoporózy u pacientov so zvýšeným rizikom zlomenín po nedávnej zlomenine krčka stehnovej kosti (RFT) Incidencia klinických zlomenín vrátane zlomenín stavcov, zlomenín iných kostí ako stavcov a zlomenín krčka stehnovej kosti sa vyhodnotila u 2 127 mužov a žien vo veku 50-95 rokov (priemerný vek 74,5 rokov) s nedávnou (počas uplynulých 90 dní) zlomeninou krčka stehnovej kosti následkom minimálnej traumy, ktorí boli sledovaní v priemere 2 roky počas liečby skúšaným liekom (Aclasta). Približne 42 % pacientov malo T-skóre BMD krčka stehnovej kosti nižšie ako -2,5 a približne 45 % pacientov malo T-skóre BMD krčka stehnovej kosti vyššie ako -2,5. Aclasta sa podávala raz za rok, kým najmenej 211 pacientov z populácie v klinickej štúdii potvrdilo klinické zlomeniny. Hladiny vitamínu D sa bežne nestanovovali, ale väčšina pacientov dostala 2 týždne pred infúziou saturačnú dávku vitamínu D (50 000 až 125 000 IU perorálne alebo intramuskulárne). Všetci účastníci dostávali suplementáciu 1 000 až 1 500 mg elementárneho vápnika a 800 až 1 200 IU vitamínu D denne. 95 % pacientov dostalo infúziu dva alebo viac týždňov po ošetrení zlomeniny krčka stehnovej kosti a medián času podania infúzie bol približne šesť týždňov po ošetrení zlomeniny krčka stehnovej kosti. Primárna premenná účinnosti bola incidencia klinických zlomenín počas trvania klinickej štúdie. Účinok na všetky klinické zlomeniny Incidencie kľúčových klinických ukazovateľov zlomenín uvádza Tabuľka 4. Tabuľka 4 Porovnania incidencie kľúčových klinických ukazovateľov zlomenín medzi druhmi liečby Výsledok Aclasta(N=1 065)výskyt udalostí(%) Placebo (N=1 062)výskyt udalostí(%) Absolútne zníženie výskytu zlomenín%(IS) Relatívne zníženie rizika incidencie zlomenín %(IS) Akákoľvek klinická zlomenina (1) 8,6 13,9 5,3 (2,3, 8,3) 35 (16, 50)** Klinická zlomenina stavca (2) 1,7 3,8 2,1 (0,5, 3,7) 46 (8, 68)* Zlomenina inej kosti ako stavca (1) 7,6 10,7 3,1 (0,3, 5,9) 27 (2, 45)* *hodnota p<0,05, **hodnota p<0,01 Okrem zlomenín prstov a kostí tváre Vrátane klinických zlomenín hrudníka a klinických zlomenín lumbálnych stavcov Klinická štúdia nebola navrhnutá na stanovenie významných rozdielov v počte zlomenín krčka stehnovej kosti, ale pozorovala sa tendencia k zníženiu nových zlomenín krčka stehnovej kosti. Mortalita zo všetkých príčin bola 10 % (101 pacientov) v skupine liečenej Aclastou v porovnaní s 13 % (141 pacientov) v skupine placeba. Zodpovedá to zníženiu rizika mortality zo všetkých príčin 28 % (p=0,01). Incidencia spomaleného hojenia zlomeniny krčka stehnovej kosti bola porovnateľná pri Aclaste (34 [3,2 %]) a placebe (29 [2,7 %]). Účinok na minerálnu denzitu kosti (BMD) V klinickej štúdii HORIZON-RFT liečba Aclastou významne zvýšila BMD celého bedrového kĺbu a krčka stehnovej kosti oproti liečbe placebom v každom čase. Liečba Aclastou viedla v porovnaní s placebom počas 24 mesiacov k zvýšeniu BMD o 5,4 % v celom bedrovom kĺbe a o 4,3 % v krčku stehnovej kosti. Klinická účinnosť u mužov V klinickej štúdii HORIZON-RFT bolo do štúdie randomizovaných 508 mužov a u 185 pacientov sa stanovila BMD po 24 mesiacoch. V porovnaní s účinkami pozorovanými u postmenopauzálnych žien v klinickej štúdii HORIZON-PFT sa po 24 mesiacoch u pacientov liečených Aclastou pozorovalo podobné významné zvýšenie BMD v celom bedrovom kĺbe o 3,6 %. Klinická štúdia nebola určená na preukázanie poklesu klinických zlomenín u mužov; incidencia klinických zlomenín bola 7,5 % u mužov liečených Aclastou oproti 8,7 % pri placebe. V ďalšej klinickej štúdii u mužov (štúdia CZOL446M2308) bola infúzia Aclasty raz za rok noninferiórna alendronátu raz týždenne vzhľadom na percentuálnu zmenu BMD v lumbálnej chrbtici v 24. mesiaci oproti východiskovej hodnote. Klinická účinnosť pri osteoporóze spojenej s dlhodobou systémovou liečbou glukokortikoidmi Účinnosť a bezpečnosť Aclasty v liečbe a prevencii osteoporózy spojenej s dlhodobou systémovou liečbou glukokortikoidmi sa hodnotila v randomizovanej, multicentrickej, dvojito slepej, stratifikovanej klinickej štúdii kontrolovanej účinným liekom u 833 mužov a žien vo veku 18-85 rokov (priemerný vek u mužov 56,4 rokov; u žien 53,5 rokov), ktorí dostávali perorálne > 7,5 mg/deň prednizónu (alebo ekvivalent). Pacienti boli stratifikovaní podľa dĺžky používania glukokortikoidov pred randomizáciou (≤ 3 mesiace oproti > 3 mesiace). Klinické skúšanie trvalo jeden rok. Pacienti boli randomizovaní buď na podanie jednorazovej infúzie Aclasty 5 mg, alebo na perorálnu liečbu risedronátom 5 mg denne počas jedného roka. Všetci účastníci dostávali denne suplementy 1 000 mg elementárneho vápnika a 400 až 1 000 IU vitamínu D. Účinnosť sa preukázala, ak sa noninferiorita oproti risedronátu následne prejavila v percentuálnej zmene BMD v lumbálnej chrbtici po 12 mesiacoch oproti východiskovým hodnotám v subpopuláciách prevencie aj liečby. Väčšina pacientov naďalej dostávala glukokortikoidy počas jedného roka trvania klinického skúšania. Účinok na minerálnu denzitu kostí (BMD) Zvýšenie BMD bolo významne väčšie v skupine liečenej Aclastou v lumbálnej chrbtici a v krčku stehnovej kosti po 12 mesiacoch v porovnaní s risedronátom (všetky p<0,03). V subpopulácii pacientov, ktorí dostávali glukokortikoidy pred randomizáciou dlhšie ako 3 mesiace, Aclasta zvýšila BMD lumbálnej chrbtice o 4,06 % oproti 2,71 % pri risedronáte (priemerný rozdiel: 1,36 %; p<0,001). V subpopulácii pacientov, ktorí dostávali glukokortikoidy pred randomizáciou 3 mesiace alebo kratšie, Aclasta zvýšila BMD lumbálnej chrbtice o 2,60 % oproti 0,64 % pri risedronáte (priemerný rozdiel: 1,96 %; p<0,001). Klinická štúdia nebola zameraná na preukázanie poklesu počtu klinických zlomenín v porovnaní s risedronátom. Incidencia zlomenín bola 8 u pacientov liečených Aclastou oproti 7 u pacientov liečených risedronátom (p=0,8055). Klinická účinnosť v liečbe Pagetovej choroby kostí Aclasta sa sledovala u pacientov a pacientok vo veku nad 30 rokov s primárne miernou až stredne závažnou Pagetovou chorobou kostí (v čase zaradenia do klinickej štúdie bol medián ich hladiny alkalickej fosfatázy v sére 2,6–3,0-násobkom hornej hranice vekovo špecifického normálneho referenčného rozmedzia), potvrdenou rádiografickými dôkazmi. Účinnosť jednej infúzie 5 mg kyseliny zoledrónovej v porovnaní s dennými dávkami 30 mg risedronátu počas 2 mesiacov sa preukázala v dvoch porovnávacích klinických skúšaniach trvajúcich 6 mesiacov. Po 6 mesiacoch sa pri Aclaste preukázala odpoveď na liečbu 96 % (169/176) a podiel normalizácie sérovej alkalickej fosfatázy (SAP) 89 % (156/176) v porovnaní so 74 % (127/171) a 58 % (99/171) pri risedronáte (všetky p<0,001). Pri spojení výsledkov sa pozoroval podobný pokles skóre intenzity bolesti a rušenia bolesťou po 6 mesiacoch oproti východiskovým hodnotám pri Aclaste a risedronáte. Pacienti s odpoveďou na liečbu na konci základnej klinickej štúdie trvajúcej 6 mesiacov boli vhodní pre zaradenie do dlhšieho obdobia následného sledovania. Zo 153 pacientov liečených Aclastou a 115 pacientov liečených risedronátom, ktorí sa zúčastnili predĺženej observačnej klinickej štúdie trvajúcej v priemere 3,8 rokov od podania, bol podiel pacientov, ktorí ukončili predĺžené observačné obdobie pre nutnosť opakovania liečby (klinické posúdenie), vyšší pri risedronáte (48 pacientov, alebo 41,7 %) v porovnaní s kyselinou zoledrónovou (11 pacientov, alebo 7,2 %). Priemerný čas do ukončenia predĺženého observačného obdobia pre nutnosť opakovania liečby Pagetovej choroby od iniciálnej dávky bol dlhší pri kyseline zoledrónovej (7,7 rokov) ako pri risedronáte (5,1 rokov). Šiesti pacienti, u ktorých sa dosiahla terapeutická odpoveď 6 mesiacov po podaní Aclasty a neskôr u nich došlo k relapsu choroby počas dlhšieho obdobia následného sledovania, boli opakovane liečení Aclastou po priemernom čase 6,5 rokov od iniciálnej liečby do opakovania liečby. Piati zo 6 pacientov mali SAP v rozmedzí normálnych hodnôt po 6 mesiacoch (posledné pozorovanie prenesené, LOCF). Histológia kosti sa vyhodnotila u 7 pacientov s Pagetovou chorobou 6 mesiacov po liečbe 5 mg kyseliny zoledrónovej. Výsledky biopsie kosti ukázali kosť normálnej kvality bez dôkazu zhoršenej prestavby kosti a bez dôkazu porúch mineralizácie. Tieto výsledky boli v súlade s normalizáciou kostného obratu dokázanou biochemickými markermi. Pediatrická populácia Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia sa vykonala u pediatrických pacientov vo veku 5 až 17 rokov liečených glukokortikoidmi, ktorí mali zníženú minerálnu denzitu kostí (Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice -0,5 alebo menej) a nízkotraumatickú zlomeninu/zlomeninu spôsobenú fragilitou kostí. Populácia pacientov randomizovaných v tejto štúdii (ITT populácia) zahŕňala pacientov s niekoľkými podtypmi reumatických stavov, zápalovým ochorením čriev alebo Duchennovej svalovej dystrofie. V pláne štúdie bolo zaradiť 92 pacientov, avšak zaradených a randomizovaných bolo iba 34 pacientov, ktorí dostávali dvakrát ročne buď intravenóznu infúziu kyseliny zoledrónovej 0,05 mg/kg (max. 5 mg) alebo placebo počas jedného roka. U všetkých pacientov bolo potrebné podávať základnú liečbu vitamín D a vápnik. Infúzia kyseliny zoledrónovej viedla k zvýšeniu BMD lumbálnej chrbtice Z-skóre priemerný rozdiel metódou najmenších štvorcov (least square, LS) 0,41 v 12. mesiaci oproti východiskovej hodnote v porovnaní s placebom (95 % IS: 0,02; 0,81; 18 a16 pacientov v uvedenom poradí). Po 6 mesiacoch liečby nebol zrejmý žiadny vplyv na Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice. V 12. mesiaci sa pozorovalo štatisticky významné (p<0.05) zníženie troch markerov kostného obratu (P1NP, BSAP, NTX) v skupine s kyselinou zoledrónovou v porovnaní so skupinou s placebom. Nepozorovali sa žiadne štatisticky významné rozdiely v celkovom obsahu kostných minerálov v skupine pacientov liečených kyselinou zoledrónovou oproti placebu v 6. alebo 12. mesiaci. Neexistuje žiadny jasný dôkaz stanovujúci spojenie medzi zmenami BMD a prevenciou zlomenín u detí so skeletom v období rastu. Nepozorovali sa žiadne nové zlomeniny stavcov v skupine s kyselinou zoledrónovou v porovnaní s dvomi novými zlomeninami v skupine s placebom. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie po infúzii kyseliny zoledrónovej boli artralgia (28 %), pyrexia (22 %), vracanie (22 %), bolesť hlavy (22 %), nauzea (17 %), myalgia (17 %), bolesť (17 %), hnačka (11 %) a hypokalciémia (11 %). V skupine s kyselinou zoledrónovou hlásilo viac pacientov závažné nežiaduce udalosti ako v skupine s placebom (5 pacientov [27,8 %] oproti 1 pacientovi [6,3 %]). V 12-mesačnom otvorenom predĺžení vyššie uvedenej základnej klinickej štúdie sa nepozorovali žiadne nové klinické zlomeniny. Avšak u 2 pacientov v každej zo skupín v základnej klinickej štúdii (skupina s kyselinou zoledrónovou: 1/9, 11,1 % a v skupine s placebom: 1/14, 7,1 %) sa vyskytli nové morfometrické zlomeniny stavcov. Nezaznamenali sa žiadne nové zistenia týkajúce sa bezpečnosti. Z týchto štúdií nie je možné stanoviť dlhodobé bezpečnostné údaje v tejto populácii. Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Aclastou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre Pagetovu chorobu kostí, osteoporózu u postmenopauzálnych žien pri zvýšenom riziku zlomenín, osteoporózu u mužov pri zvýšenom riziku zlomenín a pre prevenciu klinických zlomenín po zlomenine krčka stehnovej kosti u mužov a žien (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).