Aprovel 150 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty Angiotenzínu-II, samotné.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ ATC kód: C09C A04. Mechanizmus účinku: irbesartan je účinný, perorálne aktívny, selektívny receptorový antagonista angiotenzínu-II (typ AT1). Predpokladá sa, že blokuje všetky účinky angiotenzínu-II sprostredkované AT1 receptorom, bez ohľadu na zdroj alebo cestu syntézy angiotenzínu-II. Selektívny antagonizmus receptorov angiotenzínu-II (AT1) vedie k zvýšeniu hladiny renínu a angiotenzínu-II v plazme a k zníženiu koncentrácie aldosterónu v plazme. Pri odporúčaných dávkach samotného irbesartanu nie sú významne ovplyvnené sérové hladiny draslíka. Irbesartan neinhibuje ACE (kinináza-II), enzým tvoriaci angiotenzín-II a degradujúci bradykinín na inaktívne metabolity. Irbesartan pre svoj účinok nevyžaduje metabolickú aktiváciu. Klinická účinnosť Hypertenzia Irbesartan znižuje tlak krvi s minimálnou zmenou srdcovej frekvencie. Zníženie tlaku krvi je závislé od dávky s tendenciou smerovať k plateau pri dávkach nad 300 mg raz denne. Dávky 150-300 mg raz denne znižujú tlak krvi v sediacej alebo ležiacej polohe v najnižšom bode účinku (t.j. 24 hodín po podaní) v priemere o 8-13/5-8 mm Hg (systolický/diastolický) viac ako placebo. Vrchol poklesu krvného tlaku sa dosiahne do 3-6 hodín po užití a antihypertenzný účinok pretrváva aspoň 24 hodín. Po 24 hodinách bola redukcia krvného tlaku pri odporúčaných dávkach 60-70% maximálnej diastolickej a systolickej odpovede. Najnižšia a priemerná odpoveď po 24 hodinách pri dávke 150 mg raz denne bola podobná, ako pri tej istej celkovej dávke podanej v dvoch denných dávkach. Evidentné zníženie krvného tlaku Aprovelom nastane do 1-2 týždňov s maximálnym účinkom do 4-6 týždňov po zahájení liečby. Počas dlhodobej liečby antihypertenzívny účinok pretrváva. Po prerušení liečby sa krvný tlak postupne vracia na pôvodne hodnoty. Rebound fenomén hypertenzie nebol pozorovaný. Tiazidové diuretiká majú pri liečbe irbesartanom aditívny účinok na zníženie krvného tlaku. U pacientov nedostatočne kontrolovaných samotným irbesartanom vedie pridanie nízkej dávky hydrochlórotiazidu (12,5 mg) raz denne k irbesartanu k ďalšej redukcii tlaku krvi v najnižšom bode účinku o 7-10/3-6 mm Hg (systolický/diastolický) v porovnaní s placebom. Účinnosť Aprovelu nie je ovplyvnená vekom alebo pohlavím. Tak, ako pri iných liekoch ovplyvňujúcich renín-angiotenzínový systém, pacienti čiernej pleti s hypertenziou odpovedali na monoterapiu irbesartanom v menšej miere. Ak sa irbesartan podáva súčasne s nízkou dávkou hydrochlórotiazidu (napr. 12,5 mg denne), antihypertenzívna odpoveď sa u pacientov čiernej pleti približuje účinku u belošských pacientov. Irbesartan nemá klinicky významný účinok na koncentráciu kyseliny močovej v sére alebo na sekréciu kyseliny močovej močom. Pediatrická populácia Zníženie krvného tlaku s 0,5 mg/kg (nízkymi), 1,5 mg/kg (strednými) a 4,5 mg/kg (vysokými) cieľovými titrovanými dávkami irbesartanu sa pozorovalo u 318 hypertenzívnych alebo rizikových (diabetických, rodinná anamnéza hypertenzie) detí a mladistvých vo veku 6 až 16 rokov počas trojtýždňového obdobia. Na konci troch týždňov bolo priemerné zníženie z pôvodných hodnôt v primárnej účinnosti kolísavé, ustálený systolický krvný tlak (seated systolic blood pressure, SeSBP) bol 11,7 mmHg (nízka dávka), 9,3 mmHg (stredná dávka), 13,2 mmHg (vysoká dávka). Medzi týmito dávkami nie je zrejmý signifikantný rozdiel. Dosiahnutá priemerná zmena ustáleného diastolického krvného tlaku (SeDBP) bola nasledovná: 3,8 mmHg (nízka dávka), 3,2 mmHg (stredná dávka), 5,6 mmHg (vysoká dávka). Počas nasledujúceho dvojtýždňového obdobia boli pacienti randomizovaní buď na liečivo, alebo placebo, pacienti užívajúci placebo mali zvýšenie 2,4 a 2,0 mmHg u SeSBP a SeDBP v porovnaní s +0,1 a -0,3 mmHg zmenami u týchto všetkých dávok irbesartanu (pozri časť 4.2). Hypertenzia a diabetes 2. typu s ochorením obličiek Štúdia „Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)“ ukazuje, že irbesartan znižuje progresiu ochorenia obličiek u pacientov s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou. IDNT bola dvojito zaslepená, kontrolovaná štúdia sledujúca morbiditu a mortalitu, ktorá porovnávala Aprovel, amlodipín a placebo. Štúdie sa zúčastnilo 1 715 hypertenzných pacientov s diabetom 2. typu, proteinúriou ≥ 900 mg/deň a hladinou kreatinínu v sére 1,0-3,0 mg/dl, u ktorých sa skúmali dlhodobé účinky (v priemere 2,6 roka) Aprovelu na progresiu ochorenia obličiek a celkovú mortalitu. Pacientom bol titrovaný Aprovel v dávke od 75 mg až po udržiavaciu dávku 300 mg, amlodipín od 2,5 mg do 10 mg alebo placebo podľa tolerancie. Pacientom zo všetkých liečených skupín boli typicky podané 2 až 4 antihypertenzíva (napr. diuretiká, betablokátory, alfablokátory), z dôvodu dosiahnutia cieľových hodnôt krvného tlaku ≤ 135/85 mmHg alebo redukcie systolického tlaku o 10 mmHg, ak boli východiskové hodnoty > 160 mmHg. Cieľové hodnoty krvného tlaku dosiahlo v placebo skupine šesťdesiat percent (60%) pacientov, zatiaľ čo v irbesartanovej a v amlodipínovej skupine bola táto hodnota dosiahnutá u 76% a 78%. Irbesartan významne znížil relatívne riziko výskytu primárneho kombinovaného koncového ukazovateľa, zdvojnásobenie hladiny kreatinínu v sére, terminálne štádium ochorenia obličiek (ESRD) alebo celkovej mortality. Približne 33% pacientov v skupine liečenej irbesartanom dosiahlo primárny renálny kombinovaný ukazovateľ v porovnaní s 39% a 41% pacientov v placebovej a amlodipínom liečenej skupine [20% redukcia relatívneho rizika oproti placebu (p = 0,024) a 23% redukcia relatívneho rizika v porovnaní s amlodipínom (p = 0,006)]. Ak boli jednotlivé komponenty primárneho koncového ukazovateľa analyzované samostatne, nebol pozorovaný účinok na celkovú mortalitu, avšak na druhej strane bol pozorovaný pozitívny trend v znížení ESRD a významné zníženie zdvojnásobenia hladín kreatinínu v sére. Liečebný efekt bol posudzovaný v podskupinách rozdelených podľa pohlavia, rasy, veku, dĺžky trvania diabetu, východiskových hodnôt krvného tlaku, sérového kreatinínu a miery exkrécie albumínu. V ženskej a podskupine pacientov čiernej pleti, ktoré z celkovej populácie zúčastňujúcej sa štúdie predstavovali 32% a 26%, renálny úžitok nebol zrejmý, hoci sa pri hodnotení intervalov spoľahlivosti nedal úplne vylúčiť. Čo sa týka sekundárneho koncového ukazovateľa, výskytu fatálnych a nefatálnych kardiovaskulárnych príhod, nebol v celej sledovanej populácii medzi troma skupinami pozorovaný žiadny rozdiel. V irbesartanovej skupine bol však pozorovaný zvýšený výskyt nefatálneho IM u žien a znížený výskyt nefatálneho IM u mužov oproti placebu. Zvýšený výskyt nefatálneho IM a cievnej mozgovej príhody bol pozorovaný u žien liečených irbesartanom oproti liečbe amlodipínom. V celkovej populácii sa znížil počet hospitalizácií z dôvodu srdcového zlyhania. Pre tieto zistenia u žien sa nenašlo žiadne primerané vysvetlenie. Štúdia „Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)“ ukazuje, že irbesartan v dávke 300 mg odďaľuje progresiu mikroalbuminúrie do zjavnej proteinúrie. IRMA 2 bola placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia sledujúca morbiditu, ktorej sa zúčastnilo 590 pacientov s diabetom 2. typu, mikroalbuminúriou (30-300 mg/deň) a normálnou funkciou obličiek (hodnota kreatinínu v sére ≤ 1,5 mg/dl u mužov a ≤ 1,1 mg/dl u žien). Štúdia skúmala dlhodobé účinky (2 roky) Aprovelu na progresiu mikroalbuminúrie do klinickej (zjavnej) proteinúrie (miera exkrécie močového albumínu (UAER) > 300 mg/deň a zvýšenie v UAER najmenej o 30% od východiskovej hodnoty). Cieľová hodnota krvného tlaku bola ≤ 135/85 mmHg. Ďalšie antihypertenzíva (s vylúčením ACE inhibítorov, antagonistov receptorov angiotenzínu-II a kalciových blokátorov dihydropyridínového typu) boli pridané podľa potreby na dosiahnutie cieľovej hodnoty krvného tlaku. Vo všetkých liečebných skupinách boli dosiahnuté podobné hodnoty krvného tlaku, v skupine liečenej irbesartanom s dávkou 300 mg dosiahlo sledovaný ukazovateľ klinickej proteinúrie menej jedincov (5,2%) ako v skupine s placebom (14,9%) alebo irbesartanom v dávke 150 mg (9,7%), čo predstavuje 70% zníženie relatívneho rizika oproti placebu (p = 0,0004) v prípade vyššej dávky. Počas prvých troch mesiacov liečby nebolo pozorované sprievodné zlepšenie glomerulárnej filtrácie (GFR). Spomalenie progresie do klinickej proteinúrie bolo zjavné už v prvých troch mesiacoch a pokračovalo počas nasledujúcich 2 rokov. Regresia k normoalbumínúrii (< 30 mg/deň) sa oveľa častejšie vyskytovala v skupine s Aprovelom 300 mg (34%), v porovnaní so skupinou s placebom (21%). Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II. Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou. Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú užívať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou. Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.