Reviews reflect personal experiences and are not medical advice. Always consult your doctor.
SANDOZ CANADA INCORPORATED
ATC kód
N05AH04
Zdroj
DPD · 02439719
Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotiká.
Diazepíny, oxazepíny, tiazepíny a oxepíny ATC kód: N05AH04
Mechanizmus účinku
Kvetiapín je atypické antipsychotikum. Kvetiapín a aktívny ľudský plazmatický metabolit, norkvetiapín reagujú s celým radom neurotransmiterových receptorov. Kvetiapín a norkvetiapín majú afinitu k sérotonínovým (5HT2) a k dopamínovým D1 a D2 receptorom v mozgu.
Klinické antipsychotické vlastnosti a jeho slabý extrapyramídový účinok (EPS) v porovnaní
s typickými antipsychotikami sa pripisujú práve kombinácii receptorového antagonizmu s vyššou selektivitou pre 5HT
2
oproti D
2
. Kvetiapín a norkvetiapín nemajú žiadnu zjavnú afinitu k benzodiazepínovým receptorom, majú však vysokú afinitu k histamínovým a adrenergným α -
1
receptorom a strednú afinitu k adrenergným α -receptorom. Kvetiapín má nízku alebo žiadnu afinitu
2
k muskarínovým receptorom, zatiaľ čo norkvetiapín má strednú až vysokú afinitu k niekoľkým muskarínovým receptorom, čo môže vysvetľovať anticholinergné (muskarínové) účinky. Inhibícia NET a parciálne agonistické pôsobenie norkvetiapínu na 5HT1A miestach môže prispievať k terapeutickému účinku kvetiapínu ako antidepresíva.
Farmakodynamické účinky
Kvetiapín je účinný v testoch na zistenie antipsychotického účinku, akými sú napr. testy na podmienené obranné reflexy. Kvetiapín potláča účinky dopamínových agonistov, čo sa dokázalo na základe elektrofyziologických meraní a behaviorálnych hodnotení. Kvetiapín zvyšuje koncentráciu metabolitov dopamínu, čo je neurochemický index blokády D2 receptorov.
V predklinických testoch určených na pravdepodobnosť vyvolania extrapyramídových symptómov (EPS), kvetiapín má profil atypického antipsychotika sa odlišuje sa od typických antipsychotík. Pri dlhodobom podávaní kvetiapínu nevzniká supersenzitivita dopamínových D2 receptorov. Pri podávaní dávok, ktoré dostatočne blokujú D2 receptory dochádza len k slabej katalepsii. Kvetiapín má pri dlhodobom podávaní selektívny účinok na limbický systém, pretože blokuje depolarizáciu mezolimbických neurónov, nepôsobí však na nigrostriatálne dopaminergné neuróny. Pri akútnom a chronickom podávaní opiciam rodu Cebus, po predchádzajúcej senzibilizácii haloperidolom alebo bez neho, vykazuje kvetiapín minimálnu tendenciu k vyvolaniu dystonických reakcií (pozri časť
4.8
).
Klinická účinnosť
Schizofrénia
V troch placebom kontrolovaných klinických štúdií u pacientov so schizofréniou, s použitím rôznych dávok kvetiapínu, neidentifikovali žiadny rozdiel medzi kvetiapínom a placebom v incidencii EPS
alebo súbežného používania anticholínergík. Placebom kontrolovaná štúdia hodnotiaca fixnú dávku kvetiapínu v celom rozsahu od 75 do 750 mg denne nepreukázala žiadne zvýšenie EPS alebo súbežné použitie anticholinergík. Dlhodobá účinnosť kvetiapínu v prevencii relapsov schizofrénie sa
v zaslepených klinických skúškach neoverovala. V otvorených štúdiách s pacientmi so schizofréniou bol kvetiapín účinný v pretrvávaní klinického zlepšenia u pacientov aj pri pokračujúcej liečbe, na ktorú iniciálne reagovali, čo svedčí o dlhodobom terapeutickom účinku kvetiapínu.
Bipolárna porucha
V štyroch placebom kontrolovaných štúdiách, hodnotiacich dávky kvetiapínu až do 800 mg pri liečbe stredne ťažkých až ťažkých manických epizód, dve z nich v monoterapii a ako kombinovaná liečba
k lítiu alebo divalproexu, sa nezistil žiadny rozdiel medzi kvetiapínom a skupinou, ktorej bolo podávané placebo v incidencii EPS alebo súbežné používanie anticholínergík.
V dvoch štúdiách s monoterapiou pri liečbe stredne ťažkých až ťažkých manických epizód, kvetiapín preukázal vyššiu účinnosť ako placebo v redukcii manických príznakov v 3 a 12 týždni. Nie sú
k dispozícii údaje z dlhodobých štúdií, ktoré dokazujú účinnosť kvetiapínu v prevencii následných manických alebo depresívnych epizód. Údaje o kvetiapíne v kombinácii s divalproexom alebo lítiom v akútne stredne ťažkých až ťažkých manických epizódach v 3 a 6 týždni sú obmedzené; avšak kombinovaná liečba bola dobre tolerovaná. Dáta ukázali aditívny účinok v 3. týždni. Druhá štúdia nepreukázala aditívny účinok v 6. týždni.
Priemerná dávka kvetiapínu u pacientov počas posledného týždňa liečby bola približne 600 mg denne a približne u 85 % pacientov bola v rozmedzí 400 a 800 mg denne.
V 4 ďalších klinických skúšaniach trvajúcich 8 týždňov u pacientov s miernymi až ťažkými depresívnymi epizódami v rámci bipolárnej poruchy I alebo bipolárnej poruchy II bol kvetiapín v dávke 300 mg a 600 mg signifikantne účinnejší v porovnaní s placebom liečenou skupinou
pacientov v parametroch: priemerné zlepšenie skóre MADRS pre odpoveď definovanú ako najmenej 50 % zlepšenie celkového skóre MADRS zo základnej hodnoty. Nezistil sa rozdiel v rozsahu účinku medzi pacientmi užívajúcimi 300 mg kvetiapínu s okamžitým uvoľňovaním v dávke 600 mg.
V kontinuálnej fáze v 2 z týchto skúšaní sa zistilo, že dlhodobá liečba pacientov odpovedajúcich na kvetiapín v dávke 300 alebo 600 mg je efektívnejšia v porovnaní s liečbou placebom s ohľadom na depresívne symptómy, ale nie vzhľadom na manické symptómy.
V dvoch klinických skúšaniach zameraných na prevenciu recidívy sa porovnávala účinnosť kvetiapínu v kombinácii so stabilizátormi nálady u pacientov s manickými, depresívnymi alebo zmiešanými epizódami, kombinácia s kvetiapínom preukázala lepšiu účinnosť ako monoterapia stabilizátormi nálady čo sa týka predĺženia času po recidívu ktorejkoľvek z porúch nálady (manickej, zmiešanej alebo depresívnej). Kvetiapín sa podával 2-krát denne v celkovej dávke 400 mg až 800 mg denne
v kombinácii s lítiom alebo valproátom.
V šesťtýždňovej randomizovanej štúdii s lítiom súbežne podávaným s kvetiapínom oproti placebu súbežne podávanému s kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním u dospelých pacientov s akútnou mániou bol rozdiel v priemernom zlepšení YMRS medzi skupinou s pridaným lítiom a skupinou
s pridaným placebom 2,8 bodu a rozdiel v percente pacientov odpovedajúcich na liečbu (definované ako 50 % zlepšenie YMRS z východiskovej hodnoty) bolo 11 % (79 % v skupine s pridaným lítiom oproti 68 % v skupine s pridaným placebom).
Jedno dlhodobé klinické skúšanie (až do 2 rokov liečby) zamerané na hodnotenie prevencie
u pacientov s manickými, depresívnymi alebo zmiešanými náladovými epizódami preukázalo lepší účinok kvetiapínu v porovnaní s placebom, čo sa týka predĺženia času do rekurencie ktorejkoľvek
z náladových epizód (manickej, zmiešanej alebo depresívnej) u pacientov s bipolárnou poruchou typu
I. Počet pacientov s náladovými epizódami bol 91 (22,5 %) v skupine s kvetiapínom, 208 (51,5 %)
v placebovej skupine a 95 (26,1 %) v skupine liečenej lítiom. U pacientov, ktorí odpovedali na kvetiapín, keď sa porovnávala pokračujúca liečba kvetiapínom zmenená na liečbu lítiom, výsledky dokazujú, že zmena na liečbu lítiom nesúvisí so zvýšením času do rekurencie náladových epizód.
Klinické štúdie preukázali, že kvetiapín je účinný pri liečbe schizofrénie a mánie pri podávaní dvakrát denne, aj keď má kvetiapín farmakokinetický polčas približne 7 hodín. To je podporované dátami zo štúdie pozitrónovej emisnej tomografie (PET), ktorá identifikovala že, obsadenosť 5HT2- a D2- receptorov kvetiapínom bola po dobu 12 hodín. Bezpečnosť a účinnosť dávok vyšších ako 800 mg denne sa nehodnotili.
Klinická bezpečnosť
V krátko trvajúcich, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach, týkajúcich sa schizofrénie a bipolárnej mánie bol združený výskyt extrapyramídových príznakov podobný ako u placeba
(schizofrénia: 7,8 % pre kvetiapín a 8,0 % pre placebo; bipolárna mánia: 11,2 % pre kvetiapín a 11, 4
% pre placebo). Vyšší výskyt extrapyramídových symptómov sa pozoroval u pacientov liečených kvetiapínom v porovnaní s tými, ktorí užívali placebo v krátko trvajúcich, placebom kontrolovaných, klinických skúšaniach s veľkou depresívnou poruchou a s bipolárnou depresiou. V krátko trvajúcich, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach bipolárnej depresie, bol združený výskyt extrapyramídových príznakov 8,9 % pre kvetiapín a 3,8 % pre placebo. V krátko trvajúcich, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s monoterapiou, týkajúcich sa veľkej depresívnej poruchy bol združený výskyt extrapyramídových príznakov 5,4 % pre kvetiapín a 3,2 % pre placebo. V krátko trvajúcom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní s monoterapiou u starších pacientov s veľkou depresívnou poruchou, bol združený výskyt extrapyramídových príznakov 9,0 % pre kvetiapín a 2,3 % pre placebo. V prípade bipolárnej depresie a rovnako v prípade veľkej depresívnej poruchy, výskyt jednotlivých nežiaducich účinkov (napr. akatízie, extrapyramídovej poruchy, tremoru, dyskinézie, dystónie, nepokoja, nedobrovoľných svalových kontrakcií a svalovej rigidity) v žiadnej zo skupín liečby nepresahoval 4 % .
V krátko trvajúcej, placebom kontrolovanej štúdii, fixná dávka (50 mg /deň až 800 mg /deň) (v rozpätí od 3 do 8 týždňov), bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti u pacientov liečených kvetiapínom v rozmedzí od 0,8 kg na 50 mg dennej dávky až 1,4 kg na 600 mg dennej dávky (s nižším prírastkom na 800 mg dennej dávky), v porovnaní s 0,2 kg u pacientov užívajúcich placebo. Percento pacientov liečených kvetiapínom, ktorí získali ≥ 7 % prírastku telesnej hmotnosti, bol v rozmedzí od 5,3 % na 50 mg dennej dávky až 15,5 % na 400 mg dennej dávky (s nižším prírastkom pre 600 a 800 mg dennej dávky) oproti 3,7 % pacientov užívajúcich placebo.
Šesťtýždňová randomizovaná štúdia s lítiom súbežne podávaným s kvetiapínom oproti placebu súbežne podávanému s kvetiapínom u dospelých pacientov s akútnou mániou naznačila, že kombinácia kvetiapínu s lítiom vedie k častejším nežiaducim účinkom (63 % oproti 48 %
v kombinácii kvetiapínu s placebom). Výsledky hodnotenia bezpečnosti ukázali zvýšenú incidenciu extrapyramidových príznakov hlásených u 16,8 % pacientov v skupine s pridaným lítiom a 6,6 %
v skupine s pridaným placebom, z ktorých väčšina pozostávala z tremoru, hláseného u 15,6 % pacientov v skupine s pridaným lítiom a u 4,9 % v skupine s pridaným placebom. Incidencia somnolencie bola vyššia v skupine kvetiapínu s pridaným lítiom (12,7 %) v porovnaní so skupinou kvetiapínu s pridaným placebom (5,5 %). Navyše väčšie percento pacientov liečených v skupine
s pridaným lítiom (8 %) zaznamenalo zvýšenie hmotnosti (≥7 %) na konci liečby v porovnaní s pacientmi v skupine s pridaným placebom (4,7%).
Dlhodobejšie štúdie prevencie relapsu mali otvorenú liečbu (od 4 do 36 týždňov), počas ktorej boli pacienti liečení kvetiapínom, nasledované randomizovaním ukončeného obdobia, počas ktorého boli pacienti randomizovaní do skupín kvetiapínu alebo placeba. U pacientov, ktorí boli randomizovaní do skupiny kvetiapínu, bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti počas otvorenej liečby 2,56 kg do 48. týždňa v randomizovanom období bol priemerný prírastok hmotnosti 3,22 kg v porovnaní so základnou hodnotou v otvorenej liečbe. U pacientov, ktorí boli randomizovaní do skupiny placeba, bol
priemerný prírastok telesnej hmotnosti počas otvorenej liečby 2,39 kg do 48. týždňa v randomizovanom období bol priemerný prírastok váhy 0,89 kg v porovnaní so základnou hodnotou v otvorenej liečbe.
V klinických skúšaniach kontrolovaných placebom u starších pacientov so psychózou súvisiacou
s demenciou nebol výskyt cerebrovaskulárnych nežiaducich udalostí/100 pacientorokov u pacientov liečených kvetiapínom vyšší ako u pacientov užívajúcich placebo.
Vo všetkých krátkodobých, placebom kontrolovaných monoterapeutických klinických skúšaniach u pacientov s východiskovým počtom neutrofilov ≥ 1,5 x 10
9
/l bola incidencia minimálne jedného prípadu počtu neutrofilov < 1,5 x 10
9
/l u pacientov liečených kvetiapínom 1,9 % v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo 1,5 %. Incidencia ≥ 0,5 - <1,0 x 10
9
/l bola u pacientov liečených kvetiapínom a u pacientov užívajúcich placebo rovnaká (0,2 %). Vo všetkých klinických skúšaniach (placebom kontrolovaných, otvorených, aktívne kontrolovaných) u pacientov s východiskovým počtom neutrofilov ≥ 1,5 x 10
9
/l bola incidencia minimálne jedného prípadu počtu neutrofilov <1,5 x 10
9
/l bola 2,9 % a incidencia < 0,5 x 10
9
/l bola 0,21 % u pacientov liečených kvetiapínom.
Liečba kvetiapínom bola spojená so znížením hladín hormónov štítnej žľazy závislom na dávke. Incidencia posunu v TSH bola 3,2 % pre kvetiapín oproti 2,7 % pre placebo. Incidencia recipročných, potenciálne klinicky významných posunov oboch T3 alebo T4 a TSH v týchto štúdiách bola zriedkavá a pozorované zmeny hladín hormónov štítnej žľazy nesúviseli s klinickou symptomatickou hypotyreózou.
Redukcia celkového a voľného T4 bola najväčšia počas prvých šiestich týždňov liečby kvetiapínom, v priebehu dlhodobej liečby nedošlo k jeho ďalšej redukcii. V približne v 2/3 všetkých prípadov vysadenie liečby kvetiapínom spôsobilo zrušenie vplyvu na celkový a voľný T4, bez ohľadu na dobu trvania liečby.
Katarakta / zákal šošovky
V klinických skúšaniach hodnotiacich kataraktogénny potenciál kvetiapínu (200-800 mg/deň) voči risperidónu (2-8 mg/deň) u pacientov so schizofréniou alebo schizoafektívnou poruchou nebolo percento pacientov so zvýšeným stupňom opacity šošovky vyššie pri kvetiapíne (4 %) v porovnaní s rizperidónom (10 %) u pacientov s expozíciou minimálne 21 mesiacov.
Pediatrická populácia
Klinická účinnosť
Účinnosť a bezpečnosť kvetiapínu bola sledovaná v 3-týždňovom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní, týkajúcom sa liečby mánie (n = 284 pacientov z USA vo veku 10 až 17 rokov). Približne 45 % populácie pacientov malo ďalšiu diagnózu ADHD. Okrem toho sa vykonalo 6- týždňové, placebom kontrolované skúšanie u pacientov so schizofréniou (n = 222, vek 13 až 17 rokov). V obidvoch skúšaniach boli vyradení pacienti, ktorí neodpovedali na kvetiapín. Liečba kvetiapínom sa začala dávkou 50 mg/deň, 2. deň sa dávka zvýšila na 100 mg/deň a potom bola dávka titrovaná na cieľovú dávku (mánia 400 - 600 mg/deň; schizofrénia 400 - 800 mg/deň) so zvyšovaním o 100 mg/deň a podávala sa denne v dvoch alebo troch rozdelených dávkach.
V klinickom skúšaní týkajúcom sa liečby mánie bol rozdiel priemernej zmeny LS od východiskovej hodnoty v celkovom skóre YMRS (aktívna liečba mínus placebo) - 5,21 pre kvetiapín 400 mg/deň
a - 6,56 pre kvetiapín 600 mg/deň. Podiel pacientov odpovedajúcich na liečbu (zlepšenie YMRS ≥ 50
%) predstavoval 64 % pre kvetiapín 400 mg/deň, 58 % pre 600 mg/deň a 37 % pre rameno s placebom.
V klinickom skúšaní týkajúcom sa schizofrénie bol rozdiel priemernej zmeny metódou najmenších štvorcov od východiskovej hodnoty v celkovom skóre PANSS (aktívna liečba mínus placebo) - 8,16 pre kvetiapín 400 mg/deň a - 9,29 pre kvetiapín 800 mg/deň. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/deň), ani režim s vysokou dávkou kvetiapínu (800 mg/deň) nebol lepší ako placebo vzhľadom na podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď definovanú ako pokles o ≥ 30 % oproti východiskovej hodnote v celkovom skóre PANNS. Vyššie dávky mali za následok nižší podiel pacientov odpovedajúcich na liečbu v číselnom vyjadrení tak v prípade mánie, ako aj schizofrénie.
V tretej krátkodobej placebom kontrolovanej klinickej štúdii s kvetiapínom u detí a dospievajúcich (10-17 rokov) s bipolárnou depresiou účinnosť nebola preukázaná.
V tejto vekovej skupine nie sú k dispozícii žiadne údaje o udržaní účinku alebo prevencii návratu. Klinická bezpečnosť
V krátkodobých pediatrických skúšaniach s kvetiapínom, opísaných vyššie, bola frekvencia EPS
v aktívnom ramene vs. placebo 12,9 % vs. 5,3 % v skúšaní so schizofréniou, 3,6 % vs. 1,1 % v skúšaní s bipolárnou mániou a 1,1 % vs. 0 % v skúšaní s bipolárnou depresiou. Frekvencia nárastu hmotnosti ≥ 7 % v porovnaní s východiskovou hodnotou bola v aktívnom ramene vs. placebo 17 % vs. 2,5 %
v skúšaniach so schizofréniou a bipolárnou mániou a 13,7 % vs. 6,8 % v skúšaní s bipolárnou depresiou. Frekvencia príhod súvisiacich so samovraždou bola v aktívnom ramene vs. placebo 1,4 % vs. 1,3 % v skúšaní so schizofréniou, 1,0 % vs. 0 % v skúšaní s bipolárnou mániou a 1,1 % vs. 0 %
v skúšaní s bipolárnou depresiou. Počas predĺženej poliečebnej sledovacej fázy štúdie s bipolárnou depresiou boli dve dodatočné udalosti u dvoch pacientov; jeden z týchto pacientov bol na kvetiapíne v čase udalosti.
Dlhodobá bezpečnosť
26-týždňová otvorená rozšírená fáza akútnych skúšaní (n = 380 pacientov) s kvetiapínom dávkovaným flexibilne v rozmedzí 400 - 800 mg/deň poskytla ďalšie informácie týkajúce sa bezpečnosti. Zvýšenie krvného tlaku bolo hlásené v pediatrickej populácii a zvýšená chuť do jedla, extrapyramídové príznaky a zvýšenie sérových hladín prolaktínu boli hlásené častejšie u pediatrických pacientov ako u dospelých (pozri časti
4.4
a
4.8
).
Čo sa týka nárastu telesnej hmotnosti, po korekcii na normálny rast v priebehu dlhšieho času, bol vzostup najmenej 0,5 štandardnej odchýlky od východiskovej hodnoty “Body Mass Index” (BMI) pokladaný za klinicky významnú zmenu; 18,3 % pacientov liečených kvetiapínom v čase najmenej 26 týždňov zodpovedalo tomuto kritériu.
⚠️ Upozornenia
Nakoľko Derin má viacero indikácií, je potrebné vziať do úvahy jeho bezpečnostný profil s ohľadom na diagnózu každého pacienta a podanej dávky.
Pediatrická populácia
Derin sa nemá používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov pre nedostatok údajov pre túto vekovú skupinu. Klinické štúdie s kvetiapínom ukázali, že okrem známeho bezpečnostného profilu zisteného u dospelých (pozri časť
4.8
), niektoré nežiaduce účinky sa vyskytli vo vyššej frekvencii u detí a dospievajúcich v porovnaní s dospelými (zvýšená chuť do jedla, zvýšenie prolaktínu v sére, vracanie, nádcha a synkopa), alebo môžu mať rôzne dôsledky u detí a dospievajúcich (extrapyramídové symptómy a podráždenosť) a zistil sa jeden nežiaduci účinok, ktorý sa predtým nevyskytol v štúdiách u dospelých (zvýšenie krvného tlaku). U detí a dospievajúcich sa tiež pozorovali zmeny testov na funkciu štítnej žľazy.
Okrem toho dlhodobé dôsledky z hľadiska bezpečnosti liečby kvetiapínom na rast a dospievanie neboli sledované dlhšie ako 26 týždňov. Dlhodobý vplyv na kognitívny a behaviorálny vývoj nie je známy.
V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u detských a dospievajúcich pacientov bol kvetiapín spojený so zvýšeným výskytom extrapyramídových symptómov (EPS) v porovnaní s placebom u pacientov liečených na schizofréniu, bipolárnu mániu a bipolárnu depresiu (pozri časť
4.8
).
Samovražda/samovražedné myšlienky alebo klinické zhoršenie
Depresia pri bipolárnej poruche sa spája so zvýšeným rizikom samovražedných myšlienok, sebapoškodzovania a samovraždy (udalosti, súvisiace so samovraždou). Toto riziko pretrváva až do nástupu zjavnej remisie. Nakoľko k zlepšeniu nemusí dôjsť počas prvých niekoľkých alebo viacerých týždňoch liečby, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní, až kým nenastane zlepšenie.
Vo všeobecnosti klinické skúsenosti ukazujú, že riziko samovraždy sa môže zvýšiť v skorých štádiách zotavovania.
Iné psychické stavy, na liečbu ktorých bol kvetiapín predpísaný, sa môžu tiež spájať so zvýšeným rizikom suicidálneho správania.Okrem toho, tieto stavy môžu byť spojené s veľkou depresívnou poruchou. Rovnaké opatrenia dodržiavané pri liečbe pacientov s veľkou depresívnou poruchou majú byť dodržiavané aj pri liečbe pacientov s inými psychiatrickými poruchami.
Pacienti s anamnézou suicidálnych príhod alebo významnými prejavmi samovražedných myšlienok pred začatím liečby, majú väčšie riziko samovražedných myšlienok alebo samovražedných pokusov, a preto majú byť starostlivo sledovaní počas liečby. Meta-analýza placebom kontrolovaných klinických skúšaní antidepresívnych liekov u dospelých pacientov so psychiatrickými poruchami ukázala zvýšené riziko samovražedného správania s antidepresívami v porovnaní s placebom u pacientov mladších ako 25 rokov.
Pacientov, obzvlášť s vysokým rizikom suicidálnych myšlienok, je potrebné hlavne na začiatku liečby a po zmene dávkovania starostlivo monitorovať.
Pacienti (a ich opatrovatelia) majú byť upozornení na potrebu sledovania výskytu klinického zhoršenia, samovražedného správania alebo myšlienok a neobyčajných zmien v správaní a vyhľadať lekársku pomoc hneď, ako sa tieto príznaky objavia.
V krátkodobých, placebom kontrolovaných, klinických štúdiách u pacientov s epizódami veľkej depresie pri bipolárnej poruche bolo u mladých pacientov (mladších ako 25 rokov), ktorí boli liečení kvetiapínom, zvýšené riziko pokusov o samovraždu v porovnaní s tými, ktorí dostávali placebo (3,0 % vs 0 %, v uvedenom poradí). Retrospektívna štúdia kvetiapínu na liečbu pacientov s veľkou depresívnou poruchou preukázala zvýšené riziko sebapoškodzovania a samovraždy u pacientov vo veku 25 až 64 rokov bez sebapoškodzovania v anamnéze počas užívania kvetiapínu s inými antidepresívami.
Metabolické riziko
Vzhľadom na riziko zhoršenia metabolického profilu, vrátane zmeny telesnej hmotnosti, koncentrácie glukózy v krvi (pozri hyperglykémia) a lipidov v krvi, ktoré sa pozorovali v klinických skúšaniach, sa majú u pacienta na začiatku liečby vyšetriť metabolické parametre a akékoľvek zmeny týchto parametrov sa majú počas liečby pravidelne kontrolovať. Zhoršovanie týchto parametrov sa má primerane liečiť (pozri tiež časť
4.8
).
Extrapyramídové príznaky
V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s dospelými, bol kvetiapín spojený so zvýšeným výskytom extrapyramídových symptómov (EPS) v porovnaní s placebom u pacientov liečených na veľké depresívne epizódy v rámci bipolárnej poruchy (pozri časti
4.8
a
5.1
).
Užívanie kvetiapínu sa dáva do súvisu so vznikom akatízie, pre ktorú je charakteristický subjektívne nepríjemný alebo tiesnivý nepokoj a potreba byť v pohybe, ktorú často sprevádza neschopnosť pokojne sedieť alebo stáť. Tieto prejavy sa najčastejšie vyskytujú počas prvých týždňov liečby.
U pacientov, u ktorých sa rozvinú tieto príznaky, môže mať zvyšovanie dávky škodlivé účinky.
Tardívna dyskinéza
Ak sa objavia príznaky a symptómy tardívnej dyskinézy, je potrebné zvážiť zníženie dávky, alebo prerušenie liečby kvetiapínom. Po prerušení liečby sa môžu symptómy tardívnej dyskinézy zhoršiť alebo dokonca rozvinúť (pozri časť
4.8
).
Ospalosť a závraty
Liečba kvetiapínom je spojená so somnolenciou a podobnými syptómami ako je sedácia (pozri časť
4.8
). V klinickom skúšaní sa počas liečby pacientov s bipolárnou depresiou začiatok účinku prejavil počas prvých 3 dní liečby a bol prevažne miernej až stredne silnej intenzity. Pacienti so skúsenosťou somnolencie ťažkej intenzity, môžu častejšie vyžadovať kontakt minimálne počas prvých 2 týždňov od začiatku somnolencie alebo pokiaľ sa symptómy nezlepšia a pokiaľ je potrebné zvážiť ukončenie liečby.
Ortostatická hypotenzia
Liečba kvetiapínom sa dáva do súvisu s ortostatickou hypotenziou a so závratmi s ňou spojenými (pozri časť
4.8
), ktorých výskyt bol podobne ako v prípade somnolencie zaznamenaný zvyčajne počas začiatočného obdobia titrovania dávky. To môže zvyšovať výskyt náhodných úrazov (pádov), a to najmä u starších pacientov. Preto sa má pacientom odporúčať zvýšená opatrnosť, kým si na možné účinky liečby zvyknú.
Zvýšená opatrnosť je potrebná pri podávaní kvetiapínu pacientom so známymi kardiovaskulárnymi a cerebrovaskulárnymi ochoreniami alebo s inými ochoreniami, ktoré predisponujú ku vzniku hypotenzie. Ak sa vyskytne ortostatická hypotenzia, predovšetkým u pacientov s kardiovaskulárnym ochorením, je potrebné zvážiť redukciu dávok alebo pomalšiu titráciu dávok.
Syndróm spánkového apnoe
U pacientov liečených kvetiapínom bol zistený syndróm spánkového apnoe. Kvetiapín by sa mal podávať s opatrnosťou u pacientov, ktorí užívajú sedatíva tlmiace centrálny nervový systém a ktorí majú v anamnéze spánkové apnoe alebo sú ohrození spánkovým apnoe, ako sú pacienti
s nadváhou/obezitou alebo sú muži.
Záchvaty
V kontrolovaných klinických skúšaniach nebol zistený rozdiel vo výskyte záchvatov medzi pacientmi liečenými kvetiapínom a tými, ktorým sa podávalo placebo. O výskyte záchvatov u pacientov so záchvatovou poruchou v anamnéze nie sú k dispozícii žiadne údaje. Rovnako ako pri iných antipsychotikách sa odporúča venovať zvýšenú pozornosť pri liečbe tých pacientov, ktorí udávajú výskyt záchvatov svalových kŕčov v anamnéze (pozri časť
4.8
).
Neuroleptický malígny syndróm
Neuroleptický malígny syndróm súvisí s antipsychotickou liečbou vrátane kvetiapínu (pozri časť
4.8
). Klinické prejavy zahŕňajú hypertermiu, zmenu psychického stavu, svalovú rigiditu, vegetatívnu nestabilitu a zvýšenie kreatínfosfokinázy. V týchto prípadoch je treba terapiu kvetiapínom prerušiť a začať vhodnú liečbu.
Sérotonínový syndróm
Súbežné podávanie Derinu a iných sérotonergných látok, ako sú inhibítory MAO, selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI) alebo tricyklické antidepresíva, môže viesť k sérotonínovému syndrómu, potenciálne život ohrozujúcemu stavu (pozri časť
4.5
).
Ak je súbežná liečba inými sérotonergnými látkami klinicky opodstatnená, odporúča sa starostlivé sledovanie pacienta, najmä na začiatku liečby a pri zvyšovaní dávky. Symptómy sérotonínového syndrómu môžu zahŕňať zmeny duševného stavu, autonómnu nestabilitu, neuromuskulárne abnormality a/alebo gastrointestinálne symptómy.
Ak existuje podozrenie na sérotonínový syndróm, má sa zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby v závislosti od závažnosti symptómov.
Ťažká neutropénia a agranulocytóza
V klinických skúšaniach s kvetiapínom bol hlásený výskyt ťažkej neutropénie (počet neutrofilov <0,5 x 10
9
/l). Väčšina prípadov ťažkej neutropénie sa vyskytla počas prvých dvoch mesiacov od začiatku liečby s kvetiapínom. Súvislosť s dávkou lieku nebola potvrdená. Na základe postmarketingových skúseností boli niektoré prípady fatálne. Možnými rizikovými faktormi pre vznik neutropénie sú: preexistujúci nízky počet bielych krviniek a neutropénia vyvolaná liekmi v anamnéze. Niektoré prípady sa však vyskytli u pacientov bez preexistujúcich rizikových faktorov. Liečba kvetiapínom sa má prerušiť u pacientov s počtom neutrofilov <1,0 x 10
9
/l. U týchto pacientov je potrebné sledovať príznaky infekcie a pravidelne kontrolovať počet neutrofilov (až kým nepresiahnu hodnotu 1,5 x 10
9
/l) (pozri časť
5.1
).
Na neutropéniu treba myslieť u pacientov s prebiehajúcou infekciou alebo horúčkou, najmä u tých, u ktorých chýbajú zjavné predisponujúce faktory. Títo pacienti majú byť vhodne klinicky liečení.
Pacientov je potrebné poučiť, aby ihneď hlásili výskyt prejavov/symptómov, ktoré sa zhodujú s agranulocytózou alebo infekciou (napr. horúčka, slabosť, letargia alebo bolesť v hrdle), kedykoľvek počas liečby kvetiapínom. U týchto pacientov je potrebné rýchlo vyšetriť počet WBC a absolútny počet neutrofilov (absolute neutrophil count, ANC), a to najmä v prípade chýbajúcich predisponujúcich faktorov.
Anticholinergné (muskarínové) účinky
Norkvetiapín, ako aktívny metabolit kvetiapínu, má strednú až silnú afinitu k niektorým podtypom muskarínových receptorov. Prispieva to k výskytu nežiaducich reakcií, ktoré odrážajú anticholinergné účinky pri podaní odporúčanej dávky kvetiapínu , pri súbežnom použití s inými liečivami
s anticholinergnými účinkami a v prípade predávkovania. Kvetiapín sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí užívajú lieky s anticholinergnými (muskarínovými) účinkami. Kvetiapín sa má používať s opatrnosťou u pacientov s aktuálnou diagnózou alebo s anamnézou retencie moču,
s klinicky závažnou hypertrofiou prostaty, obštrukciou čriev, alebo s podobnými stavmi, zvýšeným vnútroočným tlakom alebo glaukómom s úzkym uhlom (pozri časti
4.5
,
4.8
,
5.1
a
4.9
).
Interakcie
Pozri tiež časť
4.5
.
Súbežné užívanie kvetiapínu so silnými induktormi pečeňových enzýmov, akými sú karbamazepín alebo fenytoín, značne znižuje plazmatické koncentrácie kvetiapínu, čo môže ovplyvniť účinnosť terapie s kvetiapínom. Pacientom, ktorí užívajú induktory pečeňových enzýmov, je možné nasadiť liečbu s kvetiapínom iba v tom prípade, ak lekár rozhodne že prínos liečby kvetiapínom prevýši možné riziko z vysadenia liečby induktorom pečeňových enzýmov. Je dôležité, aby akákoľvek zmena
v liečbe induktormi pečeňových enzýmov bola postupná, a ak je to potrebné zameniť induktora za liek neindukujúci pečeňové enzýmy (napr. valproát sodný).
Hmotnosť
U pacientov liečených kvetiapínom bolo zaznamenané zvýšenie telesnej hmotnosti, ktoré treba monitorovať a liečiť klinicky vhodným postupom, ktorý je v súlade s používanými odporúčaniami pre antipsychotiká (pozri časti
4.8
a
5.1
).
Hyperglykémia
Boli hlásené zriedkavé prípady hyperglykémie a/alebo rozvinutia alebo zhoršenia diabetu, ktoré boli občas spojené s ketoacidózou alebo kómou vrátane niekoľkých fatálnych prípadov (pozri časť
4.8
). V niektorých prípadoch bolo hlásené predchádzajúce zvýšenie telesnej hmotnosti, čo sa môže považovať za predisponujúci faktor. Odporúča sa náležité klinické monitorovanie v súlade
s používanými odporúčaniami pre antipsychotiká. U pacientov liečených antipsychotikami vrátane kvetiapínu sa majú sledovať znaky a symptómy hyperglykémie (ako je napríklad polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a u pacientov s diabetes mellitus alebo s rizikovými faktormi pre diabetes mellitus sa má pravidelne monitorovať hladina glukózy. Je potrebné pravidelne monitorovať telesnú hmotnosť.
Lipidy
V klinických skúšaniach s kvetiapínom boli pozorované zvýšené hladiny triglyceridov, LDL
a celkového cholesterolu a znížené hladiny HDL cholesterolu (pozri časť
4.8
). Ak je to klinicky potrebné, zvýšená hladina lipidov sa má korigovať.
Predĺženie QT intervalu:
V klinických skúšaniach a pri užívaní v súlade so súhrnom charakteristických vlastností lieku nebolo užívanie kvetiapínu spojené s trvalým predĺžením absolútnej hodnoty QT intervalu. Na základe postmarketingových skúseností bolo pozorované predĺženie QT intervalu pri terapeutických dávkach (pozri časť
4.8
) a pri predávkovaní (pozri časť
4.9
). Podobne ako pri iných antipsychotikách, aj pri užívaní kvetiapínu je potrebná zvýšená opatrnosť pri jeho podávaní pacientom s kardiovaskulárnym ochorením alebo predĺženým QT intervalom v rodinnej anamnéze. Zvýšená opatrnosť je tiež potrebná aj pri súbežnom podávaní s liekmi, ktoré môžu predĺžiť QTc interval alebo pri súbežnom podávaní s neuroleptikami. Týka sa to predovšetkým starších pacientov, pacientov s vrodeným predĺžením QT intervalu, s kongestívnym srdcovým zlyhávaním, hypertrofiou srdca, hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou (pozri časť
4.5
).
Kardiomyopatia a myokarditída
V klinických skúšaniach a zo skúseností po uvedení lieku na trh bola hlásená kardiomyopatia
a myokarditída (pozri časť
4.8
). U pacientov s podozrením na kardiomyopatiu alebo myokarditídu je potrebné zvážiť vysadenie kvetiapínu.
Závažné kožné nežiaduce reakcie
Pri liečbe kvetiapínom boli veľmi zriedkavo hlásené závažné kožné nežiaduce reakcie (severe cutaneous adverse reactions, SCAR), vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS), toxickej epidermálnej nekrolýzy (toxic epidermal necrolysis, TEN) a vyrážky vyvolanej liekom s eozinofíliou a systémovými príznakmi (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo smrteľné. SCAR sa bežne vyskytujú ako kombinácia nasledujúcich príznakov: rozsiahla kožná vyrážka alebo exfoliatívna dermatitída, horúčka, lymfadenopatia a možná eozinofília. Ak sa objavia prejavy a príznaky naznačujúce tieto závažné kožné reakcie, kvetiapín sa má okamžite vysadiť a má sa zvážiť alternatívna liečba.
Vysadenie liečby
Akútne symptómy z náhleho vysadenia lieku, akými sú insomnia, nauzea, bolesti hlavy, hnačka, vracanie a podráždenosť, boli popísané po náhlom vysadení kvetiapínu. Odporúča sa ukončovať liečbu postupným znižovaním dávok lieku, najmenej počas jedného až dvoch týždňov (pozri časť
4.8
).
Starší pacienti so psychózou súvisiacou s demenciou:
Kvetiapín nie je schválený na liečbu pacientov so psychózou vzniknutou v súvislosti s demenciou.
Pri liečbe niektorými atypickými antipsychotikami v randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u populácie s demenciou sa vyskytlo približne trojnásobne zvýšené riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich udalostí. Mechanizmus vzniku tohto zvýšenia nie je známy.
Zvýšené riziko nemôže byť vylúčené ani pre iné antipsychotiká alebo pre inú populáciu pacientov. Kvetiapín sa má užívať s opatrnosťou u pacientov s rizikovými faktormi pre vznik mozgovej príhody.
V meta-analýze atypických antipsychotík sa zistilo, že starší pacienti so psychózou vzniknutou
v súvislosti s demenciou majú zvýšené riziko úmrtia v porovnaní s placebom. V dvoch 10-týždňových placebom kontrolovaných skúšaniach s kvetiapínom u rovnakej populácie pacientov (n=710; priemerný vek: 83 rokov; vekové rozpätie: 56-99 rokov) bola incidencia mortality u pacientov liečených kvetiapínom 5,5 % v porovnaní s 3,2 % v skupine pacientov, ktorí dostávali placebo.
Pacienti v tomto skúšaní zomierali z rôznych príčin, ktoré zodpovedali očakávaniam pre túto populáciu.
Starší pacienti s Parkinsonovou chorobou (Parkinson´s disease, PD)/parkinsonizmom
Retrospektívna štúdia kvetiapínu na liečbu pacientov s MDD preukázala zvýšené riziko úmrtia počas užívania kvetiapínu u pacientov vo veku > 65 rokov. Táto asociácia nebola prítomná po odstránení pacientov s PD z analýzy. Pri predpisovaní kvetiapínu starším pacientom s PD je potrebná opatrnosť.
Dysfágia
Dysfágia (pozri časť
4.8
) sa hlásila v súvislosti s kvetiapínom. Kvetiapín sa má používať s opatrnosťou u pacientov s rizikom aspiračnej pneumónie.
Zápcha a intestinálna obštrukcia
Zápcha predstavuje rizikový faktor pre intestinálnu obštrukciu. Zápcha a intestinálna obštrukcia sa hlásili v súvislosti s kvetiapínom (pozri časť
4.8
). Tieto zahŕňali aj fatálne hlásenia u pacientov
s vyšším rizikom intestinálnej obštrukcie, vrátane tých, ktorí užívali súbežne viac liekov znižujúcich intestinálnu motilitu a/alebo nemuseli hlásiť príznaky zápchy. Pacienti s intestinálnou obštrukciou/ileom sa majú liečiť so starostlivým sledovaním a na jednotke intenzívnej starostlivosti.
Venózna tromboembólia (VTE)
V súvislosti s užívaním antipsychotík boli hlásené prípady venóznej tromboembólie (VTE). Keďže pacienti liečení antipsychotikami majú často získané rizikové faktory pre VTE, je nutné identifikovať všetky rizikové faktory pre VTE pred, ako aj počas liečby Derinom a prijať potrebné preventívne opatrenia.
Zápal pankreasu
Zápal pankreasu bol hlásený z klinických skúšaní a počas postmarketingových skúseností. Z hlásení po uvedení na trh, aj keď nie všetky prípady boli skreslené rizikovými faktormi, malo veľa pacientov faktory, o ktorých je známe, že majú spojitosť so zápalom pankreasu, ako napríklad zvýšené hladiny triglyceridov (pozri časť
4.4
), žlčníkové kamene a konzumácia alkoholu.
Nesprávne použitie a zneužitie
Boli hlásené prípady nesprávneho použitia a zneužitia lieku. Pri predpisovaní kvetiapínu pacientom, ktorí majú v anamnéze alkoholizmus alebo zneužívanie liekov, je potrebná opatrnosť.
Dodatočné informácie
K dispozícii sú obmedzené údaje o užívaní kvetiapínu v kombinácii s divalproexom alebo lítiom na liečbu stredne ťažkých až ťažkých foriem manických epizód, avšak kombinovaná liečba bola dobre tolerovaná (pozri časť
4.8
a
5.1
). Údaje preukázali aditívny účinok v treťom týždni.
Laktóza, monohydrát
Tablety Derinu obsahujú monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Oranžová žlť (E110)
Derin 25 mg tablety obsahuje oranžovú žlť (E110), ktorá môže vyvolať alergické reakcie.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
