Plegridy 125 mikrogramov injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká a imunomodulátory; imunostimulanciá; interferóny, ATC kód: L03AB13 Peginterferón beta-1a je interferón beta-1a konjugovaný s jednou lineárnou 20 000 Da molekulou metoxypolyetylénglykol-O-2-metylpropionaldehydu (20 kDa mPEG-O-2-metylpropionaldehyd) so stupňom substitúcie 1 mol polyméru/mol proteínu.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Priemerná molekulová hmotnosť je približne 44 kDa, z čoho proteínová časť tvorí asi 23 kDa. Mechanizmus účinku Mechanizmus účinku peginterferónu beta-1a pri roztrúsenej skleróze nie je kompletne známy. Peginterferón beta-1a sa viaže na interferónový receptor typu I na povrchu buniek a vyvoláva kaskádu vnútrobunkových reakcií, vedúcich k regulácii interferón-responzívnej expresie génov. Biologické účinky, ktoré môžu byť sprostredkované peginterferónom beta-1a, zahŕňajú zvýšenú expresiu protizápalových cytokínov (napr. IL-4, IL-10, IL-27), zníženú expresiu prozápalových cytokínov (napr. IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) a inhibíciu migrácie aktivovaných T-buniek cez hematoencefalickú bariéru; uplatňovať sa však môžu aj ďalšie mechanizmy. Nie je známe, či mechanizmus účinku peginterferónu beta-1a pri roztrúsenej skleróze je sprostredkovaný rovnakou cestou ako biologické účinky popísané vyššie, keďže patofyziológia roztrúsenej sklerózy nie je dostatočne objasnená. Farmakodynamické účinky Peginterferón beta-1a je interferón beta-1a konjugovaný s jednou lineárnou 20 kDa molekulou metoxypolyetylénglykolu cez alfa-aminoskupinu N-terminálneho zvyšku aminokyseliny. Interferóny patria do skupiny prirodzene sa vyskytujúcich proteínov vznikajúcich v bunkách ako reakcia na biologické a chemické podnety a zúčastňujú sa na mnohých bunkových reakciách antivírusového, antiproliferatívneho a imunomodulačného charakteru. Farmakologické vlastnosti peginterferónu beta-1a sú zhodné s vlastnosťami interferónu beta-1a a predpokladá sa, že sú sprostredkované proteínovou časťou molekuly. Farmakodynamická odpoveď bola hodnotená meraním indukcie interferón-responzívnych génov vrátane tých, ktoré kódujú 2′,5′-oligoadenylátsyntetázu (2′,5′-OAS), proteín A (MxA) zodpovedný za rezistenciu na myxovírus, a niekoľkých chemokínov a cytokínov, ako aj neopterínu (D-erytro-1,2,3-trihydroxypropylpte-rínu), produktu interferónom indukovaného enzýmu GTP-cyklohydroláza I. Génová indukcia bola u zdravých ľudských jedincov vyššia z hľadiska maximálnej koncentrácie a expozície (plocha pod časovou krivkou koncentrácie) pri peginterferóne beta-1a v porovnaní s nepegylovaným interferónom beta-1a (IM) pri podaní dávky s rovnakou aktivitou (6 MIU). Táto odpoveď bola udržiavaná a predĺžená pri peginterferóne beta-1a, pričom zvýšenia boli zistiteľné až 15 dní v porovnaní so 4 dňami pri nepegylovanom interferóne beta-1a. Zvýšené koncentrácie neopterínu boli pozorované u zdravých jedincov, ako aj u pacientov s roztrúsenou sklerózou liečených peginterferónom beta-1a, pričom toto zvýšenie ostalo zachované počas 10 dní v porovnaní s 5 dňami pozorovanými pri nepegylovanom interferóne beta-1a. Koncentrácie neopterínu sa vrátia na východiskovú hodnotu po dvojtýždňovom intervale. Klinická účinnosť a bezpečnosť pri subkutánnom spôsobe podávania Účinnosť a bezpečnosť peginterferónu beta-1a bola hodnotená na základe údajov z prvého, placebom kontrolovaného roku 2-ročného randomizovaného, dvojito zaslepeného klinického skúšania u pacientov s relaps-remitujúcou roztrúsenou sklerózou (štúdia ADVANCE). 1 512 pacientov bolo randomizovaných do skupín, v ktorých bol pacientom subkutánne podávaný peginterferón beta-1a v dávke 125 mikrogramov každé 2 (n = 512) alebo 4 (n = 500) týždne, pričom ostatní pacienti dostávali placebo (n = 500). Primárny ukazovateľ bola ročná miera relapsov (ARR) v priebehu 1 roka. Dizajn skúšania a demografické údaje pacientov sú uvedené v tabuľke 3. Nie sú k dispozícii údaje z klinických štúdií účinnosti/bezpečnosti, v ktorých by sa priamo porovnával pegylovaný a nepegylovaný interferón beta-1a u dospelých, ani údaje o pacientoch, u ktorých došlo k zmene liečby z nepegylovaného na pegylovaný interferón alebo opačne. Tabuľka 3: Dizajn štúdie Dizajn štúdie Anamnéza ochorenia Pacienti s relaps-remitujúcou roztrúsenou sklerózou najmenej s 2 relapsmi v predchádzajúcich 3 rokoch a s 1 relapsom v predchádzajúcom roku s EDSS≤ 5,0 Ďalšie sledovanie 1 rok Populácie v štúdii 83 % predtým neliečených pacientov47 % ≥ 2 relapsy v predchádzajúcom roku 38 % najmenej 1 Gd+ lézia pri začiatočnom hodnotení92 % ≥ 9 T2 lézií pri vstupe do štúdie16 % EDSS ≥ 417 % predtým liečených pacientov Začiatočné charakteristiky Priemerný vek (roky) 37 Priemer/medián trvania ochorenia (roky) 3,6/2,0 Priemerný počet relapsov počas posledných3 rokov 2,5 Priemerné skóre EDSS pri začiatočnom hodnotení 2,5 RRMS: relaps-remitujúca roztrúsená skleróza EDSS: Expanded Disability Status Scale – rozšírená stupnica stavu zneschopnenia Gd+: sýtenie gadolíniom Peginterferón beta-1a podávaný každé 2 týždne výrazne znížil ročný výskyt relapsov (ARR) o 36 % v porovnaní s placebom (p=0,007) počas jedného roka (tabuľka 4), pričom rovnaké zníženie ARR bolo pozorované v podskupinách definovaných demografickými parametrami alebo začiatočými charakteristikami ochorenia. Peginterferón beta-1a tiež významne znížil riziko relapsu o 39 % (p=0,0003), riziko pretrvávajúcej progresie zneschopnenia po 12 týždňoch o 38 % (p=0,0383) a po 24 týždňoch (post-hoc analýza) o 54 % (p=0,0069), počet nových alebo novozväčšených T2 lézií o 67 % (p<0,0001), počet Gd sa sýtiacich lézií o 86 % (p<0,0001) a počet nových T1 hypointenzívnych lézií v porovnaní s placebom o 53 % (p<0,0001). Účinok liečby bol pozorovateľný už po 6 mesiacoch pri dávke peginterferónu beta-1a 125 mikrogramov každé 2 týždne ako 61 % zníženie (p<0,0001) výskytu nových alebo novozväčšených T2 lézií v porovnaní s placebom. V hodnotení ukazovateľov relaps a MRI po prvom roku preukázalo dávkovanie peginterferónom beta-1a 125 mikrogramov každé dva týždne číselne vyššiu účinnosť liečby ako dávkovanie peginterferónom beta-1a raz za štyri týždne. Výsledky po 2 rokoch potvrdili, že účinnosť zostala nezmenená aj po placebom kontrolovanom prvom roku štúdie. V post-hoc analýze ukazovateľov, zahrnujúcich ARR (24 %, p=0,0209), riziko relapsu (24 %, p=0,0212), riziko progresie zneschopnenia pretrvávajúce po dobu 24-týždňov(36 %, p=0,0459) a MRI (nové/zväčšené T2 60 %, Gd+ 71 % a nové T1 hypointenzívne lézie 53 %; p<0,0001 pre všetky), boli u pacientov, ktorí dostávali peginterferón beta-1a každé 2 týždne, preukázané štatisticky významné zníženia v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali dávku peginterferónu beta-1a každé 4 týždne počas 2 rokov. V rozšírenej štúdii ATTAIN bola dlhodobá účinnosť peginterferónu beta-1a udržaná pri kontinuálnej liečbe až 4 roky, ako je znázornené klinickými a MRI parametrami aktivity ochorenia roztrúsenej sklerózy. Z celkového počtu 1 468 pacientov pokračovalo v liečbe peginterferónom beta-1a 658 pacientov aspoň 4 roky. Placebo Peginterferón beta-1a125 µg každé2 týždne Peginterferón beta-1a125 µg každé4 týždne Klinické ukazovatele N 500 512 500 Ročný výskyt relapsov 0,397 0,256 0,288 Relatívny podiel95 % ISP-hodnota 0,640,50 – 0,83 p=0,0007 0,720,56 – 0,93p=0,0114 Podiel pacientov s relapsom 0,291 0,187 0,222 HR95 % ISP-hodnota 0,610,47 – 0,80 p=0,0003 0,740,57 – 0,95p=0,020 Podiel pacientov s 12-týždňovou potvrdenou progresiou zneschopnenia* 0,105 0,068 0,068 HR95 % ISP-hodnota 0,620,40 – 0,97 p=0,0383 0,620,40 – 0,97 p=0,0380 Podiel pacientov s 24-týždňovou potvrdenou progresiou zneschopnenia* 0,084 0,040 0,058 HR95 % ISP-hodnota 0,46(0,26 – 0,81) p=0,0069 0,67(0,41 – 1,10) p=0,1116 MRI ukazovatele N 476 457 462 Výsledky tejto štúdie sú uvedené v tabuľke 4. Tabuľka 4: Klinické a MRI výsledky Priemerný (medián) počet nových alebo novozväčšených hyperintenzívnych lézií (rozsah) 13,3 [6,0](0 – 148) 4,1 [1,0](0 – 69) 9,2 [3,0](0 – 113) Podiel priemerného počtu lézií (95 % IS)P-hodnota 0,33 (0,27; 0,40) p≤0,0001 0,72 (0,60; 0,87) p=0,0008 Priemerný (medián) počet Gd sa sýtiacich lézií (rozsah) 1,4^ [0,0](0 – 39) 0,2 [0,0](0 – 13) 0,9 [0,0](0 – 41) % zníženia versus placeboP-hodnota 86p<0,0001 36p=0,0738 Priemerný (medián) počet T1 hypointenzívnych lézií (rozsah) 3,8 [1,0](0 – 56) 1,8 [0,0](0 – 39) 3,1 [1,0](0 – 61) % zníženia versus placeboP-hodnota 53p<0,0001 180,0815 HR: Pomer rizík IS: Interval spoľahlivosti * Pretrvávajúca progresia zneschopnenia bola definovaná ako zvýšenie o najmenej 1 bod oproti východiskovej hodnote EDSS ≥ 1 alebo l,5-bodové zvýšenie u pacientov s východiskovou hodnotou EDSS =0, pretrvávajúca počas 12/24 týždňov. ^n=477 Pacienti, ktorí nereagovali na predchádzajúcu liečbu roztrúsenej sklerózy, neboli zahrnutí do štúdie. Podskupiny pacientov s vyššou aktivitou ochorenia boli definované na základe počtu relapsov a MRI kritérií uvedených nižšie, s nasledovnými výsledkami účinnosti: U pacientov s ≥ 1 relapsom v predchádzajúcom roku a ≥ 9 T2 léziami alebo ≥ 1 Gd+ léziou (n=1 401) bol ročný výskyt relapsov v prvom roku 0,39 v skupine na placebe, 0,29 v skupine na peginterferóne beta-1a každé 4 týždne a 0,25 v skupine na peginterferóne beta-1a každé 2 týždne. Výsledky v tejto podskupine boli zhodné s výsledkami v celkovej populácii. U pacientov s ≥ 2 relapsmi v predchádzajúcom roku a aspoň s 1 Gd+ léziou (n=273) bol ročný výskyt relapsov v prvom roku 0,47 v skupine na placebe, 0,35 v skupine na peginterferóne beta-1a každé 4 týždne a 0,33 v skupine na peginterferóne beta-1a každé 2 týždne. Výsledky v tejto podskupine boli numericky zhodné s výsledkami v celkovej populácii, ale neboli štatisticky významné. Štúdia bioekvivalentnosti pre i.m. a s.c. podávanie V otvorenej skríženej štúdii, ktorej cieľom bolo vyhodnotiť bioekvivalentnosť jednorazových dávok 125 mikrogramov lieku Plegridy podávaných subkutánnou aj intramuskulárnou injekciou zdravým dobrovoľníkom, sa zúčastnilo 136 osôb. Koncetrácia neopterínu v sére, ktorá je markerom aktivity interferónu beta, bola vo farmakodynamickej analýze maraná po intramuskulárnom a subkutánnom podaní 125 mikrogramoch peginterferónu beta-1a. Koncentrácia neopterínu v sére oproti profilom času po podaní jednorazových dávok 125 mikrogramov peginterferónu beta-1a subkutánne alebo 125 mikrogramov peginterferónu beta-1a intramuskulárne bola podobná, pričom maximálnu koncentráciu (E peak ) dosiahli pri strednom E Tmax po 40,1 hodinách a 44,0 hodinách v uvedenom poradí. Geometrický priemer hladín neopterínu sa zvýšil z východiskovej hodnoty na maximálnu koncentráciu podobne u oboch ciest injekčného podávania, a to so zvýšením z 8,0 na 22,6 nmol/l pri subkutánnom podaní a z 8,1 na 23,2 nmol/l pri intramuskulárnom podaní. Celkové systémové expozície neopterínu (EAUC 0-336h a EAUC 0-504h ) boli u oboch ciest podávania podobné. Vzhľadom na preukázanú bioekvivalentnosť medzi i.m. a s.c. cestou podávania sa očakáva, že bude pri i.m. aj s.c. podávaní peginterferónu beta-1a podobný profil účinnosti. Pediatrická populácia Bezpečnosť a účinnosť peginterferónu beta-1a u pediatrických pacientov s relaps-remitujúcou roztrúsenou sklerózou bola hodnotená v randomizovanej, otvorenej, aktívne kontrolovanej (interferón beta-1a) štúdii s paralelnými skupinami u pacientov s relaps-remitujúcou roztrúsenou sklerózou vo veku od 10 do menej ako 18 rokov. 152 pacientov bolo randomizovaných v pomere 1:1 na liečbu peginterferónom beta-1a v dávke 125 μg podávanom subkutánne každé 2 týždne alebo interferónom beta-1a v dávke 30 μg podávanom intramuskulárne raz týždenne, počas 48 týždňov. 124 pacientov (peginterferón beta-1a n = 66; interferón beta-1a n = 58) dokončilo 48-týždňovú štúdiu. Primárny cieľový ukazovateľ, upravená ročná miera relapsov (annualized relapse rate, ARR) v 48. týždni, bol numericky nižší u pacientov liečených peginterferónom beta-1a (0,386) v porovnaní s pacientmi, ktorým bol podávaný interferón beta-1a (0,521). Hlavným sekundárnym cieľovým ukazovateľom v 48. týždni bol počet pacientov bez nových alebo novo zväčšených hyperintenzívnych lézií T2 na snímkach MRI mozgu. V 48. týždni nemalo nové alebo novo zväčšené hyperintenzívne lézie T2 0,136 (95 % IS: 0,064; 0,243) pacientov v skupine s peginterferónom beta-1a v porovnaní s 0,065 pacientmi v skupine s interferónom beta-1a (95 % IS: 0,018; 0,157).