VEDIDA 200 mg Prášok na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antiinfektíva na systémové použitie; antimykotiká na systémové použitie; triazolové deriváty, ATC kód: J02AC03. Mechanizmus účinku Vorikonazol je triazolové antimykotikum.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Hlavný spôsob účinku vorikonazolu spočíva v inhibícii demetylácie 14-alfa-lanosterolu sprostredkovanej mykotickým cytochrómom P450, nevyhnutného kroku v biosyntéze mykotického ergosterolu. Kumulácia 14-alfa-metylsterolov koreluje s následným nedostatkom ergosterolu v membráne mykotických buniek a môže byť zodpovedná za antimykotickú aktivitu vorikonazolu. Ukázalo sa, že vorikonazol je selektívnejší pre mykotické enzýmy cytochrómu P450 než rôzne enzýmové systémy cytochrómu P450 cicavcov. Klinická účinnosť a bezpečnosť In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrálnu antimykotickú aktivitu voči rodu Candida (vrátane flukonazol-rezistentnej C. krusei a rezistentným kmeňom C. glabrata a C. albicans) a fungicídnu aktivitu voči všetkým testovaným druhom rodu Aspergillus. Navyše vorikonazol vykazuje in vitro fungicídnu aktivitu voči mykotickým patogénom vrátane Scedosporium alebo Fusarium, ktoré majú limitovanú citlivosť na existujúce antimykotiká. Klinická účinnosť, definovaná ako parciálna alebo kompletná odpoveď, sa potvrdila voči rodu Aspergillus vrátane A. flavus, A.fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, rodu Candida vrátane C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis a C. tropicalis a obmedzenému počtu C. dubliniensis, C. inconspicua a C. guilliermondii, rodu Scedosporium vrátane druhov S. apiospermum, S. prolificans a rodu Fusarium. Ďalšie liečené mykotické infekcie (často buď s parciálnou alebo kompletnou odpoveďou) zahŕňali izolované prípady druhu Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, druhu Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, rodu Penicillium spp. vrátane P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a rodu Trichosporon spp. vrátane T. beigelii infekcií. In vitro sa pozorovala aktivita u nasledujúcich izolovaných druhov: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp, Cladophialophora spp. a Histoplasma capsulatum, pričom väčšina kmeňov bola inhibovaná vorikonazolom v rozmedzí koncentrácií od 0,05 do 2 μg/ml. In vitro sa potvrdila aktivita voči nasledujúcim patogénom, ale nie je známa klinická významnosť: Curvularia spp. a Sporothrix spp. Hraničné hodnoty Mykologické kultivačné vyšetrenie, ako i ďalšie laboratórne vyšetrenia (sérológia, histopatológia) sa musia vykonať pred začiatkom liečby, aby sa mohol izolovať a identifikovať pôvodca infekcie. Liečba sa môže začať aj pred získaním výsledku kultivácie a ďalších laboratórnych vyšetrení; avšak po ich získaní sa má antiinfekčná liečba upraviť podľa výsledku vyšetrení. Druhy najčastejšie zapríčiňujúce infekcie u ľudí zahŕňajú C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata a C. krusei, z ktorých všetky zvyčajne vykazujú pre vorikonazol minimálne inhibičné koncentrácie (MIC; minimum inhibitory concentration) nižšie ako 1 mg/l. Avšak in vitro aktivita vorikonazolu voči druhom Candida nie je jednotná. Konkrétne v prípade C. glabrata sú MIC vorikonazolu pre izoláty rezistentné na flukonazol úmerne vyššie ako MIC pre izoláty citlivé na flukonazol. Preto je potrebné pokúsiť sa náležite identifikovať Candidu až na úroveň druhu. Ak je dostupné testovanie antimykotickej citlivosti, môžu sa výsledky MIC interpretovať pomocou kritérií pre hraničné hodnoty stanovené Európskym výborom pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (EUCAST; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). Hraničné hodnoty podľa EUCAST Druhy Candida a Aspergillus Hraničné hodnoty (mg/l) minimálnej inhibičnej koncentrácie(MIC; minimum inhibitory concentration) ≤ C (citlivé) > R (rezistentné) Candida albicans 1 0,06 0,25 Candida dubliniensis 1 0,06 0,25 Candida glabrata Nedostatočný dôkaz Nedostatočný dôkaz Candida krusei Nedostatočný dôkaz Nedostatočný dôkaz Candida parapsilosis 1 0,125 0,25 Candida tropicalis 1 0,125 0,25 Candida guilliermondii 2 Nedostatočný dôkaz Nedostatočný dôkaz Hraničné hodnoty nezávislé nadruhu pre Candida 3 Nedostatočný dôkaz Nedostatočný dôkaz Aspergillus fumigatus 4 1 1 Aspergillus nidulans 4 1 1 Aspergillus flavus Nedostatočný dôkaz 5 Nedostatočný dôkaz 5 Aspergillus niger Nedostatočný dôkaz 5 Nedostatočný dôkaz 5 Aspergillus terreus Nedostatočný dôkaz 5 Nedostatočný dôkaz 5 Hraničné hodnoty nezávislé nakonkrétnom druhu 6 Nedostatočný dôkaz Nedostatočný dôkaz sú vo všeobecnosti vyššie ako pre C. albicans. Kmene s hodnotami MIC vyššími ako hraničné hodnoty MIC pre citlivé/intermediárne (S/I ) druhy sú zriedkavé alebo ešte neboli hlásené. Identifikácia a stanovenie citlivosti týchto izolátov na antimykotiká sa musia opakovať a ak sa výsledok potvrdí, izolát sa má poslať do referenčného laboratória. Kým neexistuje dôkaz klinickej odpovede pre potvrdené izoláty s hodnotami MIC nad aktuálnou hraničnou hodnotou pre rezistentné druhy, majú byť tieto hlásené ako rezistentné. Pri infekciách spôsobených druhmi uvedenými nižšie, kedy boli hodnoty MIC nižšie alebo rovné hodnotám epidemiologických predelov, bola dosiahnutá klinická odpoveď 76%. Z tohto dôvodu sa populácie divokého typu C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis a C. tropicalis považujú za citlivé. Hodnoty epidemiologických predelov (Epidemiological cut-off values - ECOFF) pre tieto druhy Hraničné hodnoty nezávislé na konkrétnom druhu boli určené hlavne na základe údajov FK/FD a sú nezávislé na distribúcii MIC špecifických druhov Candida. Dajú sa použiť iba pri organizmoch, ktoré nemajú špecifické hraničné hodnoty. Oblasť technickej neistoty (Area of technical uncertainty - ATU) je 2. Hláste ako R s nasledujúcou poznámkou: „V niektorých klinických prípadoch (neinvazívne formy infekcií) sa vorikonazol môže používať za predpokladu, že je zabezpečená jeho dostatočná expozícia”. Hodnoty ECOFF pre tieto druhy sú všeobecne o jedno dvojnásobné riedenie vyššie ako pre A. fumigatus. Hraničné hodnoty nezávislé na konkrétnom druhu neboli určené. Klinické skúsenosti Úspešná liečba v tejto časti je definovaná ako kompletná alebo čiastočná odpoveď. Infekcie spôsobené hubami Aspergillus - účinnosť u pacientov s aspergilózou so zlou prognózou Vorikonazol vykazuje in vitro fungicídnu aktivitu voči rodu Aspergillus spp. V otvorenej, randomizovanej, multicentrickej štúdii s 277 imunokomprimovanými pacientami liečenými 12 týždňov sa porovnával prínos vorikonazolu oproti konvenčnej liečbe amfotericínom B na primárnu liečbu akútnej invazívnej aspergilózy. Vorikonazol sa podával intravenózne so začiatočnou dávkou 6 mg/kg každých 12 hodín počas prvých 24 hodín s následnou udržiavacou dávkou 4 mg/kg každých 12 hodín minimálne počas 7 dní. Potom sa mohlo prejsť na perorálnu liečbu s dávkou 200 mg každých 12 hodín. Stredná dĺžka trvania intravenóznej liečby vorikonazolom bola 10 dní (v rozmedzí 2 – 85 dní). Po intravenóznej liečbe vorikonazolom, stredná dĺžka trvania perorálnej liečby vorikonazolom bola 76 dní (v rozmedzí 2 – 232 dní). Dostatočná globálna odpoveď (kompletný alebo parciálny ústup všetkých symptómov, prejavov, rádiografických/bronchoskopických abnormalít detegovaných na začiatku) sa pozorovala u 53 % pacientov liečených vorikonazolom v porovnaní s 31 % pacientov liečených porovnávaným liekom. 84-dňový stupeň prežívania pri vorikonazole bol štatisticky signifikantne vyšší oproti porovnávanému lieku a klinicky a štatisticky signifikantný benefit bol dokázaný v prospech vorikonazolu aj pre časový interval po smrť a časový interval po prerušenie liečby z dôvodu toxicity. Táto štúdia potvrdila skoršie zistenia z prospektívnej štúdie, kde sa zistil pozitívny výsledok liečby u pacientov s rizikovými faktormi nepriaznivej prognózy vrátane GVH (“graft versus host“) reakcie po transplantácii a predovšetkým infekcií mozgu (za normálnych okolností s takmer 100 % mortalitou). Štúdie zahŕňali aspergilózu mozgu, sínusov, pľúc a diseminovanú aspergilózu u pacientov po transplantácii kostnej drene a solídnych orgánov, s hematologickými malignitami, rakovinou a AIDS. Kandidémia u pacientov bez neutropénie Účinnosť vorikonazolu v porovnaní s dávkovacou schémou amfotericínu B s následným podávaním flukonazolu v primárnej liečbe kandidémie bola preukázaná v otvorenej porovnávacej štúdii. Do štúdie bolo zaradených tristosedemdesiat pacientov bez neutropénie (vo veku nad 12 rokov) s dokumentovanou kandidémiou, z ktorých 248 bolo liečených vorikonazolom. Deväť jedincov v skupine s vorikonazolom a 5 v skupine s amfotericínom B s následným podávaním flukonazolu malo tiež mykologicky dokázanú infekciu v hlbokých tkanivách. Pacienti so zlyhaním funkcie obličiek boli vyradení z tejto štúdie. Stredná dĺžka liečby bola 15 dní v oboch liečebných ramenách. V primárnej analýze bola úspešná odpoveď na základe posúdenia Komisiou na kontrolu údajov (DRC, Data Review Committee), zaslepenou voči liečbe použitej v štúdii, definovaná ako vyliečenie/zlepšenie všetkých klinických prejavov a príznakov infekcie s eradikáciou Candidy z krvi a infikovaných miest v hlbokých tkanivách 12 týždňov po ukončení liečby (EOT, end of therapy). Pacienti, ktorí nemali posúdenie v 12. týždni po EOT, sa považovali za neúspech liečby. Táto analýza ukázala úspešnú odpoveď u 41 % pacientov v oboch liečebných ramenách. V sekundárnej analýze, ktorá využívala posúdenia DRC v najneskôr hodnotiteľnom časovom bode (EOT alebo v 2., 6. alebo 12. týždni po EOT), bol výskyt úspešnej odpovede u vorikonazolu 65 % a u dávkovacej schémy amfotericínu B s následným podávaním flukonazolu 71 %. Posúdenie úspešného výsledku skúšajúcim v každom z týchto časových bodov ukazuje nasledujúca tabuľka. Časový bod Vorikonazol (N=248) Amfotericín B → flukonazol(N=122) EOT 178 (72%) 88 (72%) 2 týždne po EOT 125 (50%) 62 (51%) 6 týždňov po EOT 104 (42%) 55 (45%) 12 týždňov po EOT 104 (42%) 51 (42%) Závažná refraktérna infekcia spôsobená hubami Candida Štúdie sa zúčastnilo 55 pacientov so závažnou refraktérnou systémovou kandidovou infekciou (vrátane kandidémie, diseminovanej a inej invazívnej kandidózy), u ktorých predchádzajúca antimykotická liečba, predovšetkým flukonazolom, bola neefektívna. Liečebný úspech sa pozoroval u 24 pacientov (15 s úplnou, 9 s parciálnou odpoveďou). U flukonazol-rezistentných non-albicans druhov sa pozoroval úspešný výsledok u 3/3 C. krusei (s kompletnou odpoveďou) a 6/8 C. glabrata (5 s úplnou, 1 s parciálnou odpoveďou) infekcií. Klinická účinnosť bola podporená limitovanými údajmi citlivosti. Infekcie spôsobené hubami Scedosporium a Fusarium Vorikonazol sa ukázal ako účinný voči nasledujúcim vzácnym mykotickým patogénom: Scedosporium spp.: úspešná odpoveď na liečbu vorikonazolom sa pozorovala u 16 (6 s úplnou odpoveďou, 10 s parciálnou odpoveďou) z 28 pacientov s infekciou S. apiospermum a u 2 (obaja s parciálnou odpoveďou) zo 7 pacientov s infekciou S. prolificans. Navyše sa pozorovala úspešná odpoveď u 1 z 3 pacientov infikovaných viac než jedným patogénom vrátane Scedosporium spp. Fusarium spp.: sedem (3 s úplnou, 4 s parciálnou odozvou) zo 17 pacientov bolo úspešne liečených vorikonazolom. Z uvedených 7 pacientov mali 3 očnú infekciu, 1 sinusovú (dutiny) a 3 diseminovanú infekciu. Ďalší 4 pacienti s fuzariózou mali infekciu vyvolanú niekoľkými patogénmi; 2 z nich sa vyliečili. Väčšina vyššie uvedených pacientov so vzácnymi infekciami používajúcich vorikonazol netolerovala predchádzajúcu antimykotickú liečbu, alebo bola na ňu refraktérna. Primárna profylaxia invazívnych mykotických infekcií - účinnosť u príjemcov HSCT bez predchádzajúcej dokázanej alebo pravdepodobnej IFI Vorikonazol ako primárna profylaxia sa porovnával s itrakonazolom v otvorenej, komparatívnej, multicentrickej štúdii u dospelých a dospievajúcich pacientov, ktorí boli príjemcovia alogénnej HSCT bez predchádzajúcej dokázanej alebo pravdepodobnej IFI. Úspešnosť sa definovala ako schopnosť pokračovať v profylaxii skúšaným liekom 100 dní po HSCT (bez prerušenia >14 dní) a miera prežívania bez dokázanej alebo pravdepodobnej IFI počas 180 dní po HSCT. Upravená skupina so zámerom liečiť sa (MITT, modified intent-to-treat) zahŕňala 465 príjemcov alogénnej HSCT so 45 % pacientov, ktorí mali AML. Zo všetkých pacientov 58 % podliehalo myeloablatívnym prípravným režimom. Profylaxia skúšaným liekom sa začala okamžite po HSCT: 224 pacientov dostávalo vorikonazol a 241 pacientov dostávalo itrakonazol. Medián dĺžky trvania profylaxie skúšaným liekom v skupine MITT bol 96 dní pri vozikonazole a 68 dní pri itrakonazole. Miera úspešnosti a ďalšie sekundárne koncové ukazovatele sú uvedené v tabuľke nižšie: Koncové ukazovatele štúdie Vorikonazol N = 224 Itrakonazol N = 241 Rozdielv podielocha 95% intervalspoľahlivosti(IS) p-hodnota Úspešnosť v 180.dni* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %;25,1 %)** 0,0002** Úspešnosť v 100.dni 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %;24,2 %)** 0,0006** Ukončených aspoň 100 dní 120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %;23,5 %) 0,0015 Koncové ukazovatele štúdie Vorikonazol N = 224 Itrakonazol N = 241 Rozdielv podielocha 95% intervalspoľahlivosti(IS) p-hodnota profylaxieskúšaným liekom Pacienti sprežívaním do180. dňa 184 (82,1 %) 197 (81,7%) 0,4 % (-6,6 %;7,4 %) 0,9107 Pacienti so vzniknutou dokázanou alebo pravdepodobnouIFI do 180. dňa 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7 % (-3,1 %;1,6 %) 0,5390 Pacienti so vzniknutou dokázanou alebo pravdepodobnouIFI do 100. dňa 2 (0,9 %) 4 (1,7%) -0,8 % (-2,8 %;1,3 %) 0,4589 Pacienti so vzniknutou dokázanou alebo pravdepodobnou IFI počas používaniaskúšaného lieku 0 3 (1,2%) -1,2 % (-2,6 %;0,2 %) 0,0813 * Primárny koncový ukazovateľ štúdie ** Rozdiel v pomeroch, 95 % IS a p-hodnoty získané po úprave pri randomizácii Prelomová miera IFI do 180. dňa a primárny koncový ukazovateľ štúdie, ktorým je úspešnosť v 180. dni u pacientov s AML a myeloablatívnymi prípravnými režimami v uvedenom poradí, je uvedená v tabuľke nižšie: AML Koncové ukazovateleštúdie Vorikonazol (N = 98) Itrakonazol (N = 109) Rozdiel v podieloch a 95 % interval spoľahlivosti (IS) Prelomové IFI - 180.deň 1 (1,0 %) 2 (1,8%) -0,8 % (-4,0 %; 2,4 %)** Úspešnosť v 180. dni* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %; 27,7%)*** * Primárny koncový ukazovateľ štúdie ** S použitím hranice 5 % sa preukázala non-inferiorita *** Rozdiel v pomeroch a 95 % IS získané po úprave pri randomizácii Myeloablatívne prípravné režimy Koncové ukazovateleštúdie Vorikonazol (N = 125) Itrakonazol(N=143) Rozdiel v podieloch a 95 % intervalspoľahlivosti (IS) Prelomové IFI - 180.deň 2 (1,6%) 3 (2,1 %) -0,5 % (-3,7 %; 2,7 %)** Úspešnosť v 180. dni* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %; 31,7%)*** * Primárny koncový ukazovateľ štúdie ** S použitím hranice 5 % sa preukázala non-inferiorita *** Rozdiel v pomeroch a 95 % IS získané po úprave pri randomizácii Sekundárna profylaxia IFI - účinnosť u pacientov, ktorí sú príjemcami HSCT s predchádzajúcou dokázanou alebo pravdepodobnou IFI Vorikonazol ako sekundárna profylaxia sa skúmal v otvorenej, nekomparatívnej, multicentrickej štúdii u dospelých pacientov, ktorí boli príjemcami alogénnej HSCT s predchádzajúcou dokázanou alebo pravdepodobnou IFI. Primárnym koncovým ukazovateľom bola miera výskytu dokázanej alebo pravdepodobnej IFI počas prvého roka po HSCT. Skupina MITT zahŕňala 40 pacientov s predchádzajúcou IFI vrátane 31 pacientov s apergilózou, 5 pacientov s kandidózou a 4 pacientov s inou IFI. Medián dĺžky trvania profylaxie skúšaným liekom v skupine MITT bol 95,5 dní. Dokázané alebo pravdepodobné IFI sa objavili u 7,5 % (3/40) pacientov počas prvého roka po HSCT vrátane jednej kandidémie, jednej mykózy vyvolanej rodom Scedosporium (v obidvoch prípadoch išlo o relapsy predchádzajúcej IFI) a jednej zygomykózy. Miera prežívania v 180. dni bola 80,0 % (32/40) a v 1. roku bola 70,0 % (28/40). Dĺžka liečby V klinických skúšaniach používalo 705 pacientov vorikonazol dlhšie ako 12 týždňov a 164 pacientov dlhšie ako 6 mesiacov. Pediatrická populácia Vorikonazolom sa liečilo 53 pediatrických pacientov vo veku 2 až <18 rokov v dvoch prospektívnych, otvorených, nekomparatívnych, multicentrických klinických skúšaniach. Do jednej štúdie bolo zaradených 31 pacientov s možnou, dokázanou alebo pravdepodobnou invazívnou aspergilózou (IA, invasive aspergillosis), z ktorých 14 pacientov malo dokázanú alebo pravdepodobnú IA a boli zahrnutí do MITT (MITT, modified intent-to-treat) analýz účinnosti. Do druhej štúdie bolo zaradených 22 pacientov s invazívnou kandidózou vrátane kandidémie (ICC, invasive candidiasis including candidaemia) a ezofageálnou kandidózou (EC, esophageal candidiasis) vyžadujúcich buď primárnu alebo záchrannú liečbu, z ktorých 17 bolo zahrnutých do MITT analýz účinnosti. U pacientov s IA bol celkový výskyt globálnej odpovede v 6. týždni 64,3 % (9/14), výskyt globálnej odpovede bol 40 % (2/5) u pacientov vo veku 2 až < 12 rokov a 77,8 % (7/9) u pacientov vo veku 12 až < 18 rokov. Výskyt globálnej odpovede bol 85,7 % (6/7) v bode EOT, t.j. v bode ukončenia liečby (EOT, end of therapy) u pacientov s ICC a 70 % (7/10) v bode EOT u pacientov s EC. Celkový výskyt odpovede (u pacientov s ICC aj EC) bol 88,9 % (8/9) u pacientov vo veku 2 až < 12 rokov a 62,5 % (5/8) u pacientov vo veku 12 až < 18 rokov. Klinické štúdie zamerané na skúmanie QTc intervalu Placebom kontrolovaná, randomizovaná, jednodávková, skrížená štúdia zameraná na vyhodnotenie vplyvu na QTc interval u zdravých dobrovoľníkov bola vykonaná s tromi perorálnymi dávkami vorikonazolu a jednou dávkou ketokonazolu. Jednotlivé priemerné maximálne predĺženia QTc v porovnaní s placebom oproti východiskovým hodnotám po 800 mg, 1200 mg a 1600 mg vorikonazolu boli 5,1 ms, 4,8 ms a 8,2 ms a 7,0 ms v prípade 800 mg ketokonazolu. U žiadneho zo skúšaných subjektov v žiadnej skupine neprišlo k predĺženiu QTc intervalu o ≥ 60 ms voči východiskovej hodnote. U žiadneho zo skúšaných subjektov nebol zaznamenaný interval presahujúci potenciálne klinicky významnú hranicu 500 ms. Vzťahy farmakokinetiky a farmakodynamiky V 10 terapeutických štúdiách bola stredná hodnota priemerných a maximálnych plazmatických koncentrácií u jednotlivých jedincov vo všetkých štúdiách 2425 ng/ml (medzikvartilový rozsah 1193 až 4380 ng/ml) a 3742 ng/ml (medzikvartilový rozsah 2027 až 6302 ng/ml). Pozitívna súvislosť medzi strednými, maximálnymi alebo minimálnymi plazmatickými koncentráciami vorikonazolu a účinnosťou v terapeutických štúdiách sa nenašla a v štúdiách profylaxie nebol tento vzťah skúmaný. Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy údajov z klinických štúdií preukázali pozitívne súvislosti medzi plazmatickými koncentráciami vorikonazolu a abnormálnymi výsledky pečeňových testov aj poruchami zraku. Úpravy dávky neboli v štúdiách profylaxie skúmané.