Abraxane 5 mg/ml Prášok na infúznu suspenziu

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, rastlinné alkaloidy a iné prírodné liečivá, taxány, ATC kód: L01CD01 Mechanizmus účinku Paklitaxel je antimikrotubulárna látka, ktorá podporuje zoskupenie mikrotubulov z tubulínových dimérov a mikrotubuly stabilizuje tým, že bráni ich depolymerizácii.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Dôsledkom tejto stabilizácie je inhibícia normálnej dynamickej reorganizácie mikrotubulárnej siete, ktorá je nevyhnutná pre vitálne interfázové a mitotické bunkové funkcie. Okrem toho paklitaxel indukuje abnormálne usporiadanie alebo „zväzky“ mikrotubulov v celom bunkovom cykle a viacpočetné mikrotubulárne astery počas mitózy. Abraxane obsahuje nanočastice o veľkosti približne 130 nm zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu, v ktorých sa paklitaxel nachádza v nekryštalickom, amorfnom stave. Po intravenóznom podaní sa nanočastice rýchlo disociujú na rozpustné komplexy paklitaxelu viazané na albumín o veľkosti približne 10 nm. Albumín je známy ako sprostredkovateľ endotelovej dutinovej transcytózy zložiek plazmy a štúdie in vitro preukázali, že prítomnosť albumínu v Abraxane zlepšuje transport paklitaxelu cez endotelové bunky. Existuje hypotéza, že tento zlepšený transendoteliálny dutinový transport je sprostredkovaný albumínovým receptorom gp-60, a že v oblasti tumoru dochádza k zvýšenému nahromadeniu paklitaxelu následkom proteínu viazaného na albumín, tzv. vylučovaný kyslý proteín bohatý na cysteín (Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine, SPARC). Klinická účinnosť a bezpečnosť Karcinóm prsníka Na podporu používania Abraxanu pri metastatickom karcinóme prsníka sú k dispozícii údaje od 106 pacientov zhromaždené v dvoch otvorených jednoramenných štúdiách a od 454 pacientov liečených v randomizovanej komparatívnej štúdii fázy III. Tieto informácie sú uvedené nižšie. Otvorené jednoramenné štúdie V jednej štúdii sa Abraxane podával ako 30-minútová infúzia v dávke 175 mg/m 2 43 pacientom s metastatickým karcinómom prsníka. V druhom klinickom skúšaní sa používala dávka 300 mg/m 2 ako 30-minútová infúzia u 63 pacientov s metastatickým karcinómom prsníka. Pacienti sa liečili bez premedikácie steroidmi alebo plánovanej podpory G-CSF. Cykly sa podávali v 3-týždňových intervaloch. Miera odpovede u všetkých pacientov bola 39,5 % v jednej štúdii (95 % CI: 24,9 % – 54,2 %) a 47,6 % v druhej štúdii (95 % CI: 35,3 % – 60,0 %). Medián času do progresie ochorenia bol 5,3 mesiaca (175 mg/m 2 ; 95 % CI: 4,6 – 6,2 mesiaca) a 6,1 mesiaca (300 mg/m 2 ; 95 % CI: 4,2 – 9,8 mesiaca). Randomizovaná komparatívna štúdia Toto multicentrické klinické skúšanie sa uskutočnilo u pacientov s metastatickým karcinómom prsníka, ktorí sa liečili každé 3 týždne paklitaxelom ako jedinou látkou, buď ako paklitaxel na báze rozpúšťadla 175 mg/m 2 , podávaný ako 3-hodinová infúzia s premedikáciou na zabránenie vzniku precitlivenosti (n = 225), alebo ako Abraxane 260 mg/m 2 , podávaný ako 30-minútová infúzia bez premedikácie (n = 229). Šesťdesiatštyri percent pacientov malo oslabený stav výkonnosti (ECOG 1 alebo 2) pri nástupe do štúdie, 79 % malo viscerálne metastázy a 76 % malo > 3 miesta metastáz. Štrnásť percent pacientov nedostávalo predtým chemoterapiu; 27 % dostávalo len podpornú chemoterapiu, 40 % len na liečbu metastáz a 19 % aj na liečbu metastáz a aj ako podpornú liečbu. Päťdesiatdeväť percent dostávalo skúšaný liek ako druhú alebo vyššiu ako druhú líniu liečby. Sedemdesiatsedem percent pacientov už bolo skôr vystavených účinku antracyklínov. Výsledky celkovej miery odpovede a čas do progresie ochorenia, čas prežívania bez progresie ochorenia a čas prežívania u pacientov, ktorí dostávali > ako liečbu 1. línie, sú uvedené nižšie. Tabuľka 8: Výsledky celkovej miery odpovede, medián času do progresie ochorenia a čas prežívania bez progresie ochorenia, podľa vyhodnotenia skúšajúceho Premenná účinnosti Abraxane(260 mg/m 2 ) Paklitaxel na báze rozpúšťadla (175 mg/m 2 ) p-hodnota Miera odpovede [95 % CI] (%) > liečba 1. línie 26,5 [18,98; 34,05] (n = 132) 13,2 [7,54; 18,93] (n = 136) 0,006 a * Medián času do progresie ochorenia [95 % CI] (týždne) > liečba 1. línie 20,9 [15,7; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 19,3] (n = 135) 0,011 b Premenná účinnosti Abraxane(260 mg/m 2 ) Paklitaxel na báze rozpúšťadla (175 mg/m 2 ) p-hodnota * Medián prežívania bez progresie ochorenia [95 % CI] (týždne) > liečba 1. línie 20,6 [15,6; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 18,3] (n = 135) 0,010 b *Prežívanie [95 % CI] (týždne) > liečba 1. línie 56,4 [45,1; 76,9] (n = 131) 46,7 [39,0; 55,3] (n = 136) 0,020 b *Tieto údaje sa zakladajú na správe z klinickej štúdie: CA012-0 dodatok datovaný ako finálny (23. marca 2005) a Chi-kvadrát test b Log-rank test U dvestodvadsaťdeväť pacientov liečených Abraxanom v randomizovanom, kontrolovanom klinickom skúšaní sa hodnotila bezpečnosť. Neurotoxicita paklitaxelu sa vyhodnotila prostredníctvom zlepšenia o jeden stupeň u pacientov, ktorí mali periférnu neuropatiu 3. stupňa, kedykoľvek v priebehu liečby. Prirodzený priebeh periférnej neuropatie v rozlíšení základnej línie vzhľadom na kumulatívnu toxicitu Abraxanu po > 6 cykloch liečby sa nehodnotil a ostáva neznámy. Adenokarcinóm pankreasu Vykonala sa multicentrická, medzinárodná, randomizovaná, otvorená klinická štúdia u 861 pacientov, ktorá porovnávala liečbu Abraxanom a gemcitabínom voči monoterapii gemcitabínom ako liečba prvej línie u pacientov s metastatickým adenokarcinómom pankreasu. Abraxane sa podával pacientom (n = 431) ako intravenózna infúzia po dobu 30 – 40 minút v dávke 125 mg/m 2 , po ktorej nasledovala intravenózna infúzia gemcitabínu po dobu 30 – 40 minút v dávke 1 000 mg/m 2 , obe podávané v 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu. V porovnávacom ramene sa podával pacientom (n = 430) gemcitabín v monoterapii v súlade s odporúčanými dávkami a režimom. Liečba sa podávala do času progresie ochorenia alebo do rozvoja neprijateľnej toxicity. Zo 431 pacientov s adenokarcinómom pankreasu, ktorí boli randomizovaní do skupiny, ktorá dostávala Abraxane v kombinácii s gemcitabínom, bola väčšina (93 %) bielej rasy, 4 % boli čiernej rasy a 2 % boli Aziati. 16 % malo stav výkonnosti podľa Karnofského (Karnofsky performance status, KPS) 100; 42 % malo KPS 90; 35 % malo KPS 80; 7 % malo KPS 70; a <1 % pacientov malo KPS pod 70. Pacienti s vysokým kardiovaskulárnym rizikom, periférnou arteriálnou chorobou a/alebo ochorením spojivového tkaniva a/alebo intersticiálnym ochorením pľúc v anamnéze boli vylúčení zo štúdie. Medián trvania liečby pacientov v ramene s Abraxanom a gemcitabínom bol 3,9 mesiaca a v ramene s gemcitabínom to bolo 2,8 mesiaca. 32 % pacientov v ramene s Abraxanom a gemcitabínom podstúpilo 6 alebo viac mesiacov liečby v porovnaní s 15 % pacientov v ramene s gemcitabínom. Pre liečenú populáciu bol medián relatívnej intenzity dávky pre gemcitabín 75 % v ramene Abraxane/gemcitabín a 85 % v ramene s gemcitabínom. Medián relatívnej intenzity dávky Abraxanu bol 81 %. Vyšší medián kumulatívnej dávky gemcitabínu bol podaný v ramene Abraxane/gemcitabín (11 400 mg/m 2 ) v porovnaní s ramenom s gemcitabínom (9 000 mg/m 2 ). Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola miera celkového prežívania (CP; overall survival, OS). Kľúčovými sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi bolo prežitie bez progresie (PBP; progression-free survival, PFS) a celková miera odpovede (CMO; overall response rate, ORR), obidva sekundárne cieľové ukazovatele boli hodnotené nezávislým, centrálnym, zaslepeným rádiológickým vyšetrením s použitím kritérií RECIST (verzia 1.0). Tabuľka 9: Výsledky účinnosti z randomizovanej štúdie u pacientov s adenokarcinómom pankreasu („intent-to-treat“ populácia – so zámerom liečiť) Abraxane (125 mg/m 2 )/gemcitabín(n = 431) gemcitabín (n = 430) Celkové prežívanie Počet úmrtí (%) 333 (77) 359 (83) Medián celkového prežitia, v mesiacoch (95 % CI) 8,5 (7,89; 9,53) 6,7 (6,01; 7,23) HR A+G/G (95 % CI) a 0,72 (0,617; 0,835) p-hodnota b < 0,0001 Miera prežitia % (95 % CI) v 1. roku 35 % (29,7; 39,5) 22 % (18,1; 26,7) v 2. roku 9 % (6,2; 13,1) 4 % (2,3; 7,2) 75. percentil celkového prežitia (mesiace) 14,8 11,4 Prežitie bez progresie Smrť alebo progresia, n (%) 277 (64) 265 (62) Medián prežitia bez progresie, v mesiacoch (95 % CI) 5,5 (4,47; 5,95) 3,7 (3,61; 4,04) HR A+G/G (95 % CI) a 0,69 (0,581; 0,821) p-hodnota b < 0,0001 Celková miera odpovede Potvrdená úplná alebo čiastočná celková odpoveď, n (%) 99 (23) 31 (7) 95 % CI 19,1; 27,2 5,0; 10,1 p A+G /p G (95 % CI) 3,19 (2,178; 4,662) p-hodnota (chi-kvadrát test) < 0,0001 CI = interval spoľahlivosti (z angl. confidence interval), HRA+G/G = pomer rizika Abraxane+gemcitabín/gemcitabín, pA+G/pG= pomer miery odpovedí Abraxane+gemcitabín/gemcitabín a stratifikovaný Coxov model proporčného rizika b stratifikovaný log-rank test, stratifikovaný podľa geografických regiónov (Severná Amerika verzus ostatné), KPS (70 až 80 verzus 90 až 100) a prítomnosťou metastáz v pečeni (áno verzus nie). Zaznamenalo sa štatisticky významné zlepšenie v celkovom prežívaní u pacientov liečených Abraxanom a gemcitabínom v porovnaní s gemcitabínom samotným, so zvýšením mediánu celkového prežitia o 1,8 mesiaca, 28 % celkového zníženia rizika úmrtia, 59 % miery zlepšenia v 1-ročnom prežívaní a 125 % miery zlepšenia v 2-ročnom prežívaní. 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, Obrázok 1: Kaplan-Meierova krivka celkového prežitia („intent-to-treat“ populácia) Pomer prežitia ABRAXANE+Gemcitabín Gemcitabín (rizikoví pacienti) ABX/GEM GEM Čas (mesiace) Účinky liečby na celkové prežívanie uprednostňujú rameno Abraxanu a gemcitabínu spomedzi väčšiny preddefinovaných podskupín (vrátane pohlavia, KPS, geografického regiónu, primárneho miesta rakoviny pankreasu, rozsahu nádoru v čase diagnózy (stage), prítomnosti metastáz v pečeni, prítomnosti peritoneálnej karcinomatózy, uskutočnenia Whipplerovej operácie, prítomnosti biliárneho stentu na začiatku liečby, prítomnosti metastáz v pľúcach a počtu miest metastáz). U pacientov vo veku ≥ 75 rokov v ramene Abraxane a gemcitabín a v ramene s gemcitabínom bol pomer rizika prežívania 1,08 (95 % CI 0,653; 1,797). U pacientov s normálnymi hodnotami CA 19-9 na začiatku liečby bol pomer rizika prežívania 1,07 (95 % CI 0,692; 1,661). K štatisticky významnému zlepšeniu v prežívaní bez progresie ochorenia došlo u pacientov liečených Abraxanom a gemcitabínom v porovnaní s gemcitabínom samotným, a to zvýšením v mediáne prežívania bez progresie o 1,8 mesiaca. Nemalobunkový karcinóm pľúc Multicentrická, randomizovaná, otvorená klinická štúdia bola vykonaná u 1 052 chemoterapiou neliečených pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc v štádiu IIIb/IV. Štúdia porovnávala Abraxane v kombinácii s karboplatinou voči paklitaxelu na báze rozpúšťadla v kombinácii s karboplatinou v prvej línii liečby u pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc. Viac ako 99 % pacientov malo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) status výkonu 0 alebo 1. Pacienti s už existujúcou neuropatiou ≥ 2. stupňa alebo s vážnym zdravotným rizikovým faktorom ktoréhokoľvek z hlavných orgánových systémov, boli vylúčení. Abraxane sa podával pacientom (N = 521) ako intravenózna infúzia po dobu 30 minút v dávke 100 mg/m 2 v dňoch 1, 8 a 15 každého 21-dňového cyklu bez akejkoľvek steroidovej premedikácie a bez profylaxie faktora stimulujúceho kolónie granulocytov. Karboplatina sa podávala intravenózne len v deň 1 každého 21-dňového cyklu v dávke AUC = 6 mg•min/ml podávaná ihneď po skončení podávania Abraxanu. Paklitaxel na báze rozpúšťadla sa podával pacientom (N = 531) v dávke 200 mg/m 2 formou intravenóznej infúzie po dobu 3 hodín so štandardnou premedikáciou, po ktorej ihneď nasledovala karboplatina intravenóznym podávaním v dávke AUC = 6 mg•min/ml. Každý liek sa podával v 1. deň každého 21-dňového cyklu. V oboch liečebných ramenách štúdie sa podával až do progresie alebo rozvoja neprijateľnej toxicity. Pacienti dostávali medián 6 cyklov liečby v oboch ramenách štúdie. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola celková miera reakcie definovaná ako percento pacientov, ktorí dosiahli cieľom potvrdzujúcu úplnú odpoveď alebo čiastočnú odpoveď na základe nezávislého, centrálneho, zaslepeného rádiologického prieskumu použitím RECIST (verzia 1.0). Pacienti v ramene Abraxane/karboplatina mali významne vyššiu mieru odpovede v porovnaní s pacientmi v kontrolnom ramene: 33 % v porovnaní s 25 %, p = 0,005 (tabuľka 10). V celkovej miere odpovede existuje významný rozdiel v ramene Abraxane/karboplatina v porovnaní s kontrolným ramenom u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc skvamózneho histologického typu (N = 450, 41 % vs. 24 %, p< 0,001), avšak tento rozdiel sa nepreniesol do rozdielu v PFS alebo OS. Nebol žiadny rozdiel v ORR v rámci liečebných ramien u pacientov s neskvamóznou histológiou (N = 602, 26 % vs 25 %, p=0,808). Tabuľka 10: Celková miera odpovede v randomizovanej štúdii nemalobunkového karcinómu pľúc („intent-to-treat“ populácia). Parameter účinnosti Abraxane (100 mg/m 2 /týždeň)+ karboplatina (N = 521) Paklitaxel na bázerozpúšťadla(200 mg/m 2 každé3 týždne)+ karboplatina (N = 531) Pomer celkovej odpovede (nezávislý prieskum) Potvrdená úplná alebo čiastočná celková odpoveď,n (%) 170 (33 %) 132 (25 %) 95 % CI (%) 28,6; 36,7 21,2; 28,5 p A /p T (95,1 % CI) 1,313 (1,082; 1,593) P-hodnota a 0,005 CI = interval spoľahlivosti; HRA/T = pomer rizika Abraxane/karboplatina voči paklitaxel na báze rozpúšťadla/karboplatina; pA/pT = pomer miery odpovede Abraxane/karboplatina oproti paklitaxel na báze rozpúšťadla/karboplatina. a P-hodnota je založená na chi-square teste. Nezaznamenalo sa štatisticky významné zlepšenie v celkovom prežívaní bez progresie (podľa zaslepeného hodnotenia rádiológov) ani v celkovom prežívaní medzi oboma liečebnými ramenami. Non-inferiority analýza bola vykonaná pre PFS a OS, s vopred špecifikovaným non-inferiority okrajom vo výške 15 %. Kritérium non-inferiority spĺňalo obe PFS aj OS s hornou hranicou intervalu spoľahlivosti 95 % pre súvisiace pomery rizík ktoré boli menšie ako 1,176 (Tabuľka 11). Tabuľka 11: Non-inferiority analýzy na prežívanie bez progresie a celkové prežívanie v randomizovanej štúdii nemalobunkového karcinómu pľúc („intent-to-treat“ populácia). Parameter účinnosti Abraxane (100 mg/m 2 /týždeň)+ karboplatina (N = 521) Paklitaxel na bázerozpúšťadla(200 mg/m 2 každé3 týždne)+ karboplatina (N = 531) Prežívanie bez progresie a (nezávislý prieskum) Smrť alebo progresia, n (%) 429 (82 %) 442 (83 %) Medián PFS (95 % CI) (mesiace) 6,8 (5,7; 7,7) 6,5 (5,7; 6,9) HR A/T (95 % CI) 0,949 (0,830; 1,086) Celkové prežívanie Počet úmrtí, n (%) 360 (69 %) 384 (72 %) Medián OS (95 % CI) (mesiace) 12,1 (10,8; 12,9) 11,2 (10,3; 12,6) HR A/T (95,1 % CI) 0,922 (0,797; 1,066) CI = interval spoľahlivosti; HRA/T = pomer rizika Abraxane/karboplatina oproti paklitaxel na báze rozpúšťadla/karboplatina; pA/pT = pomer miery odpovede Abraxane/karboplatina oproti paklitaxel na báze rozpúšťadla/karboplatina. a Na EMA metodické úvahy pre PFS koncový bod, chýbajúce pozorovania alebo začatie následnej novej terapie neboli použité pre cenzúru. Pediatrická populácia Bezpečnosť a účinnosť v pediatrickej populácii neboli doteraz stanovené (pozri časť 4.2 ). Štúdia ABI-007-PST-001, multicentrická, nezaslepená, dávku zisťujúca štúdia fázy 1/2, zameraná na zhodnotenie bezpečnosti, znášanlivosti a predbežnej účinnosti Abraxanu, podávaného raz za týždeň pediatrickým pacientoom s recidivujúcimi alebo refraktérnymi solídnymi nádormi, zahŕňala spolu 106 pacientov vo veku od ≥ 6 mesiacov do ≤ 24 rokov. Do časti fázy 1 tejto štúdie bolo zaradených spolu 64 pacientov vo veku od 6 mesiacov do menej ako 18 rokov a bola stanovená maximálna tolerovaná dávka (MTD) 240 mg/m 2 podávaná intravenóznou infúziou v priebehu 30 minút v 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu. Do časti fázy 2 bolo podľa Simonovho dvojstupňového dizajnu minimax zaradených spolu 42 pacientov vo veku od 6 mesiacov do 24 rokov s recidivujúcim alebo refraktérnym Ewingovým sarkómom, neuroblastómom alebo rabdomyosarkómom s cieľom vyhodnotiť protinádorovú aktivitu podľa celkovej miery odpovede (CMO). Z týchto 42 pacientov bol 1 pacient vo veku < 2 roky, 27 pacientov bolo vo veku od ≥ 2 do < 12 rokov, 12 pacientov bolo vo veku od ≥ 12 do < 18 rokov a 2 dospelí pacienti boli vo veku od ≥ 18 do 24 rokov. Priemerne pacienti užívali 2 cykly liečby s MTD. Spomedzi 41 pacientov spĺňajúcich podmienky pre hodnotenie účinnosti pri 1. štádiu 1 pacient v skupine s rabdomyosarkómom (N = 14) mal potvrdenú čiastočnú odpoveď, čo viedlo k CMO 7,1 % (95 % IS: 0,2; 33,9). Nebola pozorovaná žiadna potvrdená úplná odpoveď ani čiastočná odpoveď v skupine s Ewingovým sarkómom (N = 13) ani v skupine s neuroblastómom (N = 14). Žiadn a skupina v rámci štúdie nepokračovala v 2. štádiu, pretože nebola splnená požiadavka definovaná protokolom ≥ 2 pacienti s potvrdenou odpoveďou. Výsledný medián celkového prežitia vrátane 1-ročného obdobia ďalšieho sledovania bol 32,1 týždňov (95 % CI: 21,4; 72,9), 32,0 týždňov (95 % CI: 12, nestanovené) a 19,6 týždňov (95 % CI: 4, 25,7) v skupine s Ewingovým sarkómom, v skupine s neuroblastómom a v skupine s rabdomyosarkómom v príslušnom poradí. Celkový profil bezpečnosti Abraxanu u pediatrických pacientov bol v súlade so známym profilom bezpečnosti Abraxanu u dospelých (pozri časť 4.8 ). Na základe týchto výsledkov sa dospelo k záveru, že Abraxane ako monoterapia neprejavuje významnú klinickú aktivitu ani prínos pre prežitie, čo si vyžaduje ďalší vývoj v pediatrickej populácii.