Dacogen 50 mg prášok na prípravu infúzneho koncentrátu

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, antimetabolity, analógy pyrimidínu; ATC kód: L01BC08 Spôsob účinku Decitabín (5-aza-2-deoxycytidín) je analóg cytidín deoxynukleotidu, ktorý v nízkych dávkach selektívne inhibuje DNA metyltransferázy, výsledkom čoho je hypometylácia génového promotéra, ktorá môže viesť k reaktivácii tumorových supresorových génov, k indukcii bunkovej diferenciácie alebo k starnutiu buniek s následnou programovanou smrťou buniek. Klinická skúsenosť Použitie Dacogenu sa skúmalo v otvorenej, randomizovanej, multicentrickej štúdii fázy III (DACO- 016) u pacientov s novo diagnostikovanou de novo alebo sekundárnou AML podľa klasifikácie WHO.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Dacogen (n = 242) bol porovnávaný s voľbou liečby (z angl. treatment choice, TC, n = 243), ktorá spočívala na rozhodnutí sa pacienta po porade s lekárom buď pre samostatnú podpornú liečbu (n = 28, 11,5%) alebo pre 20 mg/m 2 cytarabínu podávaného subkutánne jedenkrát denne počas 10 po sebe idúcich dní opakovane každé 4 týždne (n = 215, 88,5%). Dacogen bol podávaný v dávke 20 mg/m 2 ako 1 hodinu trvajúca intravenózna infúzia jedenkrát denne 5 po sebe idúcich dní opakovane každé 4 týždne. Podľa nasledujúcich východiskových charakteristík neboli do štúdie zaradení pacienti, ktorí boli považovaní za vhodných kandidátov na štandardnú indukčnú chemoterapiu. Priemerný vek populácie so zámerom liečby (ITT) bol 73 rokov (v rozpätí 64 až 91 rokov). Tridsaťšesť percent pacientov malo v úvode nepriaznivú cytogenetiku. Zvyšok pacientov mal stredne rizikovú cytogenetiku. Pacienti s priaznivou cytogenetikou neboli zahrnutí do štúdie. Dvadsaťpäť percent pacientov malo výkonnostný stav podľa ECOG ≥ 2. Osemdesiatjeden percent pacientov malo významné komorbidity (napr., infekciu, srdcovú poruchu, poruchu pľúc). Počet pacientov liečených Dacogenom podľa rasy boli belosi 209 (86,4%) a Ázijci 33 (13,6%). Primárny sledovaný cieľ štúdie bolo celkové prežívanie. Sekundárnym cieľom bola kompletná remisia, ktorá bola vyhodnotená preskúmaním nezávislým špecialistom. Terciárne sledované ciele boli prežívanie bez progresie a prežívanie bez udalosti. Medián celkového prežívania v populácii ITT bol 7,7 mesiacov u pacientov liečených Dacogenom v porovnaní s 5,0 mesiacov u pacientov v ramene s voľbou liečby (hazard ratio 0,85; 95% IS: 0,69, 1,04, p = 0,1079). Rozdiel nedosiahol štatistickú významnosť, avšak u pacientov v ramene s Dacogenom bol trend k zlepšeniu prežívania s 15% znížením rizika úmrtia (Obrázok 1). Pri cenzúre následnej liečby potenciálne ovplyvňujúcej ochorenie (t. j. indukčná chemoterapia alebo hypometylačná látka), analýza celkového prežívania odhalila 20% zníženie rizika úmrtia u pacientov v ramene s Dacogenom [HR = 0,80, (95% IS: 0,64, 0,99), p-hodnota = 0,0437)]. Obrázok 1. Celkové prežívanie (populácia ITT) 100 80 DACOGEN Celkovo TC N 242 243 Úmrtie (%) 197 (81) 199 (82) Medián 7,7 5,0 95% IS (6,2; 9,2) (4,3; 6,3) Percento žijúcich jedincov HR (95% CI): 0,85 (0,69; 1,04) Logrank p-hodnota: 0,1079 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30 36 Čas (mesiace) Počet rizikových jedincov DACOGEN 242 137 65 28 12 1 0 Spolu TC 243 107 55 19 7 4 0 V analýze údajov prežívania pridaním ďalšieho roku, preukázal účinok Dacogenu na celkové prežívanie klinické zlepšenie v porovnaní s ramenom s voľbou liečby (7,7 mesiacov vz 5,0 mesiacov, hazard ratio = 0,82, 95% IS: 0,68, 0,99, nominálna p-hodnota = 0,0373, Obrázok 2). Obrázok 2. Analýza údajov celkového prežívania (populácia ITT) 100 80 DACOGEN Celkovo TC N 242 243 Úmrtie (%) 219 (90) 227 (93) Medián 7,7 5,0 95% IS (6,2; 9,2) (4,3; 6,3) HR (95% IS): 0,82 (0,68; 0,99) Logrank p-hodnota: 0,0373 Percento žijúcich jedincov 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Čas (mesiace) Počet rizikových jedincov DACOGEN Spolu TC . 242 137 78 50 28 11 2 0 0 243 107 68 35 20 10 4 2 0 Na základe úvodnej analýzy populácie ITT bol dosiahnutý štatisticky významný rozdiel vo výskyte kompletnej remisie (CR + CRp) v prospech pacientov v ramene s Dacogenom, 17,8% (43/242) v porovnaní s ramenom s voľbou liečby, 7,8% (19/243); rozdiel v liečbe 9,9% (95% IS: 4,07; 15,83), p = 0,0011. Priemerný čas do najlepšej odpovede a priemerné trvanie najlepšej odpovede u pacientov, ktorí dosiahli CR alebo CRp boli 4,3 mesiacov, resp. 8,3 mesiacov. Prežívanie bez progresie bolo výrazne dlhšie u pacientov v ramene s Dacogenom, 3,7 mesiaca (95% IS: 2,7, 4,6) v porovnaní s pacientmi v ramene s voľbou liečby, 2,1 mesiacov (95% IS: 1,9, 3,1); hazard ratio 0,75 (95% IS: 0,62, 0,91), p = 0,0031. Tieto výsledky a rovnako aj ďalšie sledované ciele sú zobrazené v Tabuľke 2. Tabuľka 2: Iné výsledky účinnosti v štúdii DACO-016 (populácia ITT) Výsledky Dacogen n = 242 TC (kombinovaná skupina)n = 243 p-hodnota CR + CRp 43 (17,8%) 19 (7,8%) 0,0011 OR = 2,5(1,40, 4,78) b CR 38 (15,7%) 18 (7,4%) - EFS a 3,5(2,5, 4,1) b 2,1(1,9, 2,8) b 0,0025 HR = 0,75(0,62, 0,90) b PFS a 3,7(2,7, 4,6) b 2,1(1,9, 3,1) b 0,0031 HR = 0,75(0,62, 0,91) b CR = kompletná remisia (z angl. complete remission); CRp = kompletná remisia s neúplným obnovením trombocytov, EFS = prežívanie bez udalosti (z angl. event-free survival), PFS = prežívanie bez progresie (z angl. progression-free survival), OR = odds ratio, HR = hazard ratio - = nedá sa hodnotiť Uvádzané ako medián mesiacov 95% intervaly spoľahlivosti (IS) Celkové prežívanie a miera kompletnej remisie u vopred špecifikovaných podskupinách súvisiacich s ochorením (t. j. cytogenetické riziko, skóre Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG], vek, druh AML a východisková hodnota počtu blastov kostnej drene) boli konzistentné s výsledkami v celej sledovanej populácii. Použitie Dacogenu ako začiatočnej liečby sa tiež hodnotilo v otvorenej, jednoramennej štúdii fázy II (DACO-017) u 55 pacientov vo veku > 60 rokov s AML podľa klasifikácie WHO. Primárny sledovaný cieľ bola kompletná remisia (CR), ktorá bola vyhodnotená preskúmaním nezávislým špecialistom. Sekundárny sledovaný cieľ štúdie bolo celkové prežívanie. Dacogen bol podávaný v dávke 20 mg/m 2 ako 1 hodinu trvajúca intravenózna infúzia jedenkrát denne 5 po sebe idúcich dní opakovane každé 4 týždne. V analýze ITT bola pozorovaná miera CR 23,6% (95% IS: 13,2, 37) u 13/55 pacientov liečených Dacogenom. Priemerný čas do CR bol 4,1 mesiacov a priemerné trvanie CR bolo 18,2 mesiacov. Medián celkového prežívania v populácii ITT bol 7,6 mesiacov (95% IS: 5,7, 11,5). Účinnosť a bezpečnosť Dacogenu sa nehodnotila u pacientov s akútnou promyelocytovou leukémiou alebo leukémiou CNS. Pediatrická populácia V otvorenej, multicentrickej štúdii fázy I/II sa hodnotila bezpečnosť a účinnosť Dacogenu pri sekvenčnom podávaní s cytarabínom u detí vo veku od 1 mesiaca do < 18 rokov s recidivujúcou alebo refraktérnou AML. Do tejto štúdie bolo zaradených celkovo 17 pacientov, ktorí dostávali Dacogen v dávke 20 mg/m 2 , z ktorých 9 pacientov dostalo cytarabín v dávke 1 g/m 2 a 8 pacientov dostalo cytarabín podávaný v maximálnej tolerovateľnej dávke 2 g/m 2 . Všetci pacienti prerušili štúdiovú liečbu. Dôvody prerušenia liečby zahŕňali progresiu ochorenia (12 [70,6%] pacientov), pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu (3 [17,6%]), rozhodnutie skúšajúceho (1 [5,9%]) a „iné“ (1 [5,9%]). Hlásené nežiaduce udalosti boli v súlade so známym bezpečnostným profilom Dacogenu u dospelých (pozri časť 4.8 ). Na základe týchto negatívnych výsledkov sa Dacogen nemá používať u detí s AML vo veku < 18 rokov, pretože jeho účinnosť nebola stanovená (pozri časť 4.2 ).