Talzenna 0,1 mg tvrdé kapsuly

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastické látky, iné antineoplastické látky, ATC kód: L01XK04 Mechanizmus účinku Talazoparib je inhibítorom enzýmov PARP, PARP1 (IC50 = 0,7 nM) a PARP2 (IC50 = 0,3 nM).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Enzýmy PARP sú súčasťou signálnych dráh odpovede na poškodenie bunkovej DNA, ako napríklad oprava DNA, génová transkripcia a bunková smrť. Inhibítory PARP (PARPi) uplatňujú cytotoxické účinky na nádorové bunky 2 mechanizmami – inhibíciou katalytickej aktivity PARP a zachytávaním PARP, pričom sa proteín PARP naviazaný na PARPi nedokáže ľahko uvoľniť z lézie na DNA, čím zabraňuje oprave DNA, replikácii a transkripcii, čím vedie k apoptóze a/alebo bunkovej smrti. Liečba línií nádorových buniek nesúcich defekty v génoch opravy DNA talazoparibom v monoterapii vedie k zvýšeným hladinám γH2AX (marker dvojreťazcových zlomov v DNA), čoho výsledkom je znížená proliferácia buniek a zvýšená apoptóza. Protinádorová aktivita talazoparibu bola tiež pozorovaná na modeli so xenograftom karcinómu prsníka s mutáciou BRCA odvodeným od pacienta (PDX – patient derived xenograft), kedy bol pacient predtým liečený režimom založeným na platine, ako aj na modeli so xenograftom karcinómu prostaty pozitívneho na androgénny receptor (AR). V týchto PDX modeloch znížil talazoparib rast nádoru a zvýšil hladinu γH2AX aj apoptózu v nádoroch. Protinádorové účinky kombinovanej inhibície PARP a aktivity AR sú založené na týchto mechanizmoch: inhibícia signalizácie AR potláča expresiu génov pre opravu homológnou rekombináciou (HRR) vrátane BRCA1, čo vedie k citlivosti na inhibíciu PARP. Ukázalo sa, že aktivita PARP1 je nutná na maximálnu funkciu AR, takže inhibovanie PARP môže znížiť signalizáciu AR a zvýšiť citlivosť voči inhibítorom signalizácie AR. Klinická rezistencia voči blokáde AR sa niekedy spája so súbežnou deléciou RB1 a BRCA2, ktorá sa zase spája s citlivosťou na inhibíciu PARP. Elektrofyziológia srdca Účinok talazoparibu na srdcovú repolarizáciu bol hodnotený pomocou časovo zladených elektrokardiogramov (EKG) pri hodnotení vzťahu medzi zmenou intervalu QT korigovaného podľa srdcovej frekvencie (QTc) oproti východiskovej hodnote a zodpovedajúcimi koncentráciami talazoparibu v plazme u 37 pacientov s pokročilými solídnymi nádormi. Talazoparib nemal klinicky významný účinok na predĺženie intervalu QTc pri maximálnej klinicky odporúčanej monoterapeutickej dávke 1 mg jedenkrát denne. Klinická účinnosť a bezpečnosť HER2-negatívny lokálne pokročilý alebo metastatický karcinóm prsníka so zárodočnou mutáciou BRCA (gBRCAm) Štúdia EMBRACA EMBRACA bola otvorená, randomizovaná, multicentrická štúdia s 2 paralelnými ramenami porovnávajúca Talzennu oproti chemoterapii (kapecitabín, eribulín, gemcitabín, vinorelbín) u pacientov s HER2-negatívnym lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka so zárodočnou mutáciou BRCA, ktorí dostávali nie viac ako 3 predchádzajúce režimy cytotoxickej chemoterapie na ich metastatické alebo lokálne pokročilé ochorenie. U pacientov sa vyžadovalo, aby dostávali liečbu antracyklínom a/alebo taxánom (ak nebola kontraindikovaná) v neoadjuvantnom, adjuvantnom a/alebo metastatickom nastavení. Od pacientov s predchádzajúcou liečbou platinou pri pokročilom ochorení sa vyžadovalo, aby nemali žiaden záznam o progresii ochorenia počas liečby platinou. Nebola povolená žiadna predchádzajúca liečba PARPi. Zo 431 pacientov randomizovaných v štúdii EMBRACA malo 408 (95 %) centrálne potvrdenú patogénnu alebo potenciálne patogénnu gBRCAm pomocou testu v klinickej štúdii, z ktorých 354 (82 %) bolo potvrdených testom BRACAnalysis CDx. Stav mutácie BRCA (pozitívny na gén náchylnosti na karcinóm prsníka 1 [BRCA1] alebo pozitívny na gén náchylnosti na karcinóm prsníka 2 [BRCA2] ) bol podobný v oboch ramenách liečby. Celkom bolo 431 pacientov randomizovaných v pomere 2 : 1 k podávaniu 1 mg kapsúl Talzenny jedenkrát denne alebo chemoterapie v štandardných dávkach, kým nedošlo k progresii alebo neprijateľnej toxicite. Zo 431 pacientov randomizovaných v štúdii EMBRACA bolo 287 randomizovaných do ramena s Talzennou a 144 do ramena s chemoterapiou. Randomizácia bola stratifikovaná podľa predchádzajúceho použitia chemoterapie na metastatické ochorenie (0 oproti 1, 2 alebo 3), podľa triple negatívneho stavu ochorenia (triple negative breast cancer [TNBC] oproti non- TNBC) a anamnézy metastáz v centrálnej nervovej sústave (áno oproti nie). Demografické údaje pacientov, východiskové hodnoty a charakteristiky ochorenia boli medzi ramenami liečby v štúdii vo všeobecnosti podobné (pozri tabuľku 5). Tabuľka 5. Demografické údaje, východiskové hodnoty a charakteristiky ochorenia – štúdia EMBRACA Talazoparib (N = 287) Chemoterapia (N = 144) Medián veku (roky, [rozsah]) 45,0 (27,0; 84,0) 50,0 (24,0; 88,0) Veková kategória (roky), n (%) < 50 182 (63,4 %) 67 (46,5 %) 50 až < 65 78 (27,2 %) 67 (46,5 %) ≥ 65 27 (9,4 %) 10 (6,9 %) Pohlavie, n (%) Ženy 283 (98,6 %) 141 (97,9 %) Muži 4 (1,4 %) 3 (2,1 %) Rasa, n (%) Aziati 31 (10,8 %) 16 (11,1 %) Černosi alebo Afroameričania 12 (4,2 %) 1 (0,7 %) Belosi 192 (66,9 %) 108 (75,0 %) Iné 5 (1,7 %) 1 (0,7 %) Neuvedené 47 (16,4 %) 18 (12,5 %) Výkonnostný stav podľa ECOG, n (%) 0 153 (53,3 %) 84 (58,3 %) 1 127 (44,3 %) 57 (39,6 %) 2 6 (2,1 %) 2 (1,4 %) Chýba 1 (0,3 %) 1 (0,7 %) Stav hormónálnych receptorov, n (%) HER2-pozitívny 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) Triple negatívny 130 (45,3 %) 60 (41,7 %) Pozitívny na hormálne receptory (ER-pozitívny alebo PgR-pozitívny) 157 (54,7 %) 84 (58,3 %) Stav BRCA podľa hodnotenia centrálnymalebo miestnym laboratóriom, n (%) 287 (100,0 %) 144 (100,0 %) Pozitívny na mutáciu BRCA1 133 (46,3 %) 63 (43,8 %) Pozitívny na mutáciu BRCA2 154 (53,7 %) 81 (56,3 %) Tabuľka 5. Demografické údaje, východiskové hodnoty a charakteristiky ochorenia – štúdia EMBRACA Talazoparib (N = 287) Chemoterapia (N = 144) Čas od počiatočnej diagnózy karcinómu prsníka po diagnózu pokročilého karcinómu prsníka(roky) n 286 144 Medián 1,9 2,7 Minimum, maximum 0, 22 0, 24 Kategórie pre čas od počiatočnej diagnózy karcinómu prsníka po diagnózu pokročilého karcinómu prsníka < 12 mesiacov 108 (37,6 %) 42 (29,2 %) ≥ 12 mesiacov 178 (62,0 %) 102 (70,8 %) Počet predchádzajúcich cytotoxických režimov pre lokálne pokročilé alebo metastatické ochorenie Priemer (štandardná odchýlka) 0,9 (1,01) 0,9 (0,89) Medián 1 1 Minimum, maximum 0, 4 0, 3 Počet pacientov, ktorí dostali predchádzajúce cytotoxické režimy na lokálne pokročilé alebo metastatické ochorenie, n (%) 0 111 (38,7 %) 54 (37,5 %) 1 107 (37,3 %) 54 (37,5 %) 2 57 (19,9 %) 28 (19,4 %) 3 11 (3,8 %) 8 (5,6 %) ≥ 4 1 (0,3 %) 0 (0,0 %) Počet pacientov, ktorí dostali nasledujúce predchádzajúce liečby, n (%) Taxán 262 (91,3 %) 130 (90,3 %) Antracyklín 243 (84,7 %) 115 (79,9 %) Platina 46 (16,0 %) 30 (20,8 %) Skratky: BRCA = gén náchylnosti na karcinóm prsníka, ER = estrogénový receptor, HER2 = receptor pre ľudský epidermálny rastový faktor 2, N = počet pacientov, n = počet pacientov v kategórii, PgR = progesterónový receptor. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené v súlade s kritériami RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) verziou 1.1, podľa zaslepeného nezávislého centrálneho hodnotenia (BICR). Sekundárnymi cieľmi boli miera objektívna odpovede (ORR), celkové prežívanie (OS), bezpečnosť a PK. Štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS, primárneho cieľa účinnosti, pre Talzennu v porovnaní s chemoterapiou. V čase finálnej analýzy OS nedošlo k žiadnemu štatisticky významnému účinku na OS. Údaje o účinnosti zo štúdie EMBRACA sú zhrnuté v tabuľke 6. Kaplanove-Meierove krivky pre PFS a OS sú zobrazené na obrázku 1 a na obrázku 3 v uvedenom poradí. Tabuľka 6. Súhrn výsledkov účinnosti – štúdia EMBRACA * Talazoparib Chemoterapia PFS podľa BICR N = 287 N = 144 Udalosti, počet (%) 186 (65 %) 83 (58 %) Medián (95 % IS), mesiace 8,6 (7,2; 9,3) 5,6 (4,2; 6,7) Miera rizika a (95 % IS) 0,54 (0,41; 0,71) 2-stranná p-hodnota b p < 0,0001 OS (finálna analýza) c N = 287 N = 144 Udalosti, počet (%) 216 (75,3 %) 108 (75 %) Medián (95 % IS), mesiace 19,3 (16,6; 22,5) 19,5 (17,4; 22,4) Miera rizika a (95 % IS) 0,85 (0,67; 1,07) c 2-stranná p-hodnota b p = 0,1693 Objektívna odpoveď podľa skúšajúceho lekára d, e N = 219 N = 114 ORR, % (95 % IS) 62,6 (55,8; 69,0) 27,2 (19,3; 36,3) Pomer šancí (95 % IS) 4,99 (2,93; 8,83) 2-stranná p-hodnota f p < 0,0001 Trvanie odpovede podľa skúšajúceho lekára d N = 137 N = 31 Medián (IQR), mesiace 5,4 (2,8; 11,2) 3,1 (2,4; 6,7) Skratky: BICR = zaslepené nezávislé centrálne hodnotenie, IS = interval spoľahlivosti, CMH = Cochran- Mantel-Haenszel, CR = kompletná odpoveď, IQR = interkvartilový rozsah, ITT = populácia „s úmyslom liečiť“, N = počet pacientov, ORR = miera objektívnej odpovede, OS = celkové prežívanie, PARP = poly(adenozíndifosfátribózo)polymeráza, PFS = prežívanie bez progresie, PR = parciálna odpoveď, RECIST 1.1 = kritériá hodnotenia odpovede u solídnych nádorov verzia 1.1. * PFS, ORR a trvanie odpovede sa vzťahujú na dátum ukončenia zberu údajov 15. septembra 2017 a medián následného sledovania pre PFS 13,0 mesiaca (95 % IS: 11,1; 18,4) v talazoparibovom ramene a 7,2 mesiaca (95 % IS: 4,6; 11,1) v chemoterapeutickom ramene. OS sa vzťahuje na dátum ukončenia zberu údajov 30. septembra 2019 a medián následného sledovania 44,9 mesiaca (95 % IS: 37,9; 47,0) v talazoparibovom ramene a 36,8 mesiaca (95 % IS: 34,3, 43,0) v chemoterapeutickom ramene. a. Miera rizika bola založená na stratifikovanom Coxovom regresnom modeli s liečbou ako jediným kovariantom (stratifikačné faktory: počet predchádzajúcich režimov cytotoxickej chemoterapie, triple negatívny stav, anamnéza metastáz v centrálnej nervovej sústave) a relatívne k chemoterapii všeobecne < 1 je v prospech talazoparibu. b. Stratifikovaný log-rank test. c. V čase finálnej analýzy OS dostávalo 46,3 % pacientov randomizovaných do talazoparibového ramena a 41,7 % pacientov randomizovaných do chemoterapeutického ramena následne platinovú liečbu a 4,5 % pacientov randomizovaných do talazoparibového ramena a 32,6 % pacientov randomizovaných do chemoterapeutického ramena dostávalo následne liečbu PARP inhibítorom. d. Vykonávaná v ITT populácii s merateľným ochorením, ktorá mala objektívnu odpoveď. Podiel kompletných odpovedí bol u talazoparibu 5,5 % oproti ramenu s chemoterapiou, kde to bolo 0 %. e. Podľa kritérií RECIST 1.1, nevyžadovalo sa potvrdenie CR/PR. f. Stratifikovaný test CMH. Obrázok 1. Kaplanove-Meierove krivky PFS – štúdia EMBRACA Progression-Free Survival Probability (%) Talazoparib Median PFS=8.6 months 95% CI (7.2, 9.3) Talazoparib Medián PFS = 8,6 mesiacov 95% IS (7,2; 9,3) Chemoterapia Medián PFS = 5,6 mesiacov 95% IS (4,2; 6,7) Miera rizika = 0,54 95% IS (0,41; 0,71) p<0,0001 Pravdepodobnosť prežívania bez progresie (%) 100 Chemotherapy Median PFS=5.6 months 95% CI (4.2, 6.7) Hazard Ratio=0.54 95% CI (0.41, 0.71) p<0.0001 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Number of patients at risk Talazoparib Chemotherapy Time (Month) Čas (mesiace) Počet pacientov v riziku 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 287 229 148 91 55 42 29 23 16 12 5 3 1 144 68 34 22 9 8 4 2 2 1 Talazoparib Chemoterapia Skratky: IS = interval spoľahlivosti, PFS = prežívanie bez progresie. Vykonala sa séria vopred špecifikovaných podskupinových analýz PFS na základe prognostických faktorov a východiskových charakteristík, aby sa preskúmala vnútorná konzistencia liečebného účinku. V súlade s celkovými výsledkami sa pozorovalo zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia v prospech ramena talazoparibu vo všetkých samostatných podskupinách pacientov (obrázok 2). ITT a podskupina Počet pacientov n (%) Miera rizika (95% IS) Všetci randomizovaní pacienti (ITT) Stav hormonálnych receptorov TNBC založené na najaktuálnejšej biopsii HR+ založené na najaktuálnejšej biopsii 431 (100) 0,54 (0,41; 0,71) 190 (44,1) 241 (55,9) 0,60 (0,41; 0,87) 0,47 (0,32; 0,71) Anamnéza metastáz do CNS Áno Nie 63 (14,6) 368 (85,4) 0,32 (0,15; 0,67) 0,58 (0,43; 0,78) Predchádzajúca liečba platinou Áno Nie 76 (17,6) 355 (82,4) 0,76 (0,40; 1,45) 0,52 (0,39; 0,71) Predchádzajúce režimy cytotoxickej chemoterapie pre aBC 0 1 ≥ 2 165 (38,3) 161 (37,4) 105 (24,4) 0,57 (0,34;0,95 ) 0,51 (0,33; 0,80) 0,56 (0,34; 0,95) 0,25 0,50 0,75 1,00 1,25 1,50 ← v prospech talazoparibu ← → v prospech PCT → Obrázok 2. „Forest plot“ pre analýzy PFS podľa kľúčových podskupín – štúdia EMBRACA Skratky: aBC = pokročilý karcinóm prsníka, IS = interval spoľahlivosti, CNS = centrálna nervová sústava, HR+ = pozitivita na hormálne receptory, ITT = populácia „s úmyslom sa liečiť“, PCT = liečba podľa výberu lekára (chemoterapia), PFS = prežívanie bez progresie, TNBC = triple negatívny karcinóm prsníka. Počet pacientov v riziku Talazoparib Chemoterapia Čas (mesiace) Talazoparib Medián OS % 19,3 mesiaca 95 % US (16,6; 22,5) Chemoterapia Medián OS = 19,5 mesiaca 95 % IS (17,4; 22,4) Miera rizika = 0,85 95 % IS (0,67; 1,07) P = 0,1693 Pravdepodobnosť celkového prežívania (%) Obrázok 3. Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania – štúdia EMBRACA Skratky: IS = interval spoľahlivosti; OS = celkové prežívanie. P-hodnota v primárnej analýze bola založená na stratifikovanom log-rank teste. Metastatický karcinóm prostaty rezistentný voči kastrácii (mCRPC) Štúdia TALAPRO-2 TALAPRO-2 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, v ktorej sa pacienti (N = 805) s mCRPC randomizovali v pomere 1:1 na užívanie Talzenny 0,5 mg jedenkrát denne v kombinácii s enzalutamidom 160 mg jedenkrát denne a do porovnávacieho ramena s placebom v kombinácii s enzalutamidom 160 mg jedenkrát denne. Všetci pacienti dostávali analóg gonadotropín uvoľňujúceho hormónu (GnRH) alebo v minulosti podstúpili obojstrannú orchiektómiu a muselo u nich dôjsť k progresii počas predchádzajúcej androgénovej deprivačnej terapie. Povolená bola predchádzajúca liečba abiraterónom alebo chemoterapiou na báze taxánu na metastatický karcinóm prostaty citlivý na kastráciu (mCSPC). Randomizácia bola stratifikovaná podľa (1) predchádzajúcej liečby abiraterónom alebo chemoterapiou na báze taxánu oproti žiadnej takejto predchádzajúcej liečbe a podľa (2) stavu mutácií génov HRR, ktorý bol prospektívne testovaný sekvenovaním novej generácie z nádorového tkaniva použitím FoundationOne CDx alebo z cirkulujúcej nádorovej DNA (ctDNA) použitím FoundationOne Liquid CDx; pacienti s nádorovými mutáciami génov HRR (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 alebo RAD51C) oproti pacientom bez nádorových mutácií génov HRR alebo pacientom s neznámym stavom. Medián veku bol 71 rokov (rozsah 36 až 91) v oboch ramenách, 62 % bolo belochov, 31 % aziatov a 2 % černochov. Väčšina pacientov (66 %) v oboch ramenách mala výkonnostný stav 0 podľa ECOG. U pacientov liečených Talzennou bol podiel pacientov s merateľným ochorením na základe kritérií RECIST 1.1 pri vstupe do štúdie 30 % podľa BICR. Dvadsaťosem percent (28 %) pacientov dostávalo predchádzajúcu liečbu abiraterónom alebo chemoterapiou na báze taxánu. Dvadsať percent (20 %) malo nádor s mutáciami génov HRR a 80 % malo nádory, ktoré nemali mutácie génov HRR alebo mali neznámy stav. Primárnym výsledkom účinnosti bolo prežívanie bez rádiografickej progresie (rPFS) vyhodnocované na základe kritérií RECIST verzie 1.1 a kritérií pracovnej skupiny pre klinické skúšania karcinómu prostaty 3 (PCWG3) (kritériá pre kosť) vyhodnocovaných podľa BICR. OS bolo sekundárnym koncovým ukazovateľom kontrolovaným na hladine alfa. Bolo preukázané štatisticky signifikantné zlepšenie v rPFS a OS vyhodnocované podľa BICR pre Talzennu v kombinácii s enzalutamidom v porovnaní s placebom v kombinácii s enzalutamidom. Analýza citlivosti pomocou hodnotenia rPFS skúšajúcim bola v súlade s výsledkami rPFS vyhodnocovanými prostredníctvom BICR. Výsledky účinnosti v štúdii TALAPRO-2 sú uvedené v tabuľkách 7 a 8 a na obrázkoch 4, 5, 6 a 7. Tabuľka 7. Zhrnutie výsledkov účinnosti – TALAPRO-2 (mCRPC)* Talazoparib + enzalutamidN = 402 Placebo + enzalutamid N = 403 rPFS podľa BICR Udalosti, počet (%) 151 (37,6) 191 (47,4) Medián (95 % IS), mesiace NR (27,5; NR) 21,9 (16,6; 25,1) Miera rizika (95 % IS) a 0,627 (0,506; 0,777) p-hodnota b p < 0,0001 OS Udalosti, počet (%) 211 (52,8) 243 (60,3) Medián (95 % IS), mesiace 45,8 (39,4; 50,8) 37 (34,1; 40,4) Miera rizika (95 % IS) a 0,796 (0,661; 0,958) p-hodnota b p = 0,0155 Skratky: BICR = zaslepené nezávislé centrálne hodnotenie; IS = interval spoľahlivosti; CSPC = karcinóm prostaty citlivý na kastráciu; HRR = oprava homológnou rekombináciou; mCRPC = metastatický karcinóm prostaty rezistentný voči kastrácii; N = počet pacientov; NHT = nová hormonálna terapia; NR = nedosiahnuté; OS = celkové prežívanie;; rPFS = prežívanie bez rádiografickej progresie. * rPFS je založené na údajoch do dátumu ukončenia zberu údajov 16. augusta 2022 a mediáne ďalšieho sledovania pre rPFS 24,9 mesiaca (95 % IS: 24,7; 25,3) v ramene talazoparib plus enzalutamid a 24,6 mesiaca (95 % IS: 22,1; 24,9) v ramene placebo plus enzalutamid. OS je založené na údajoch do dátumu ukončenia zberu údajov 3. septembra 2024 a mediáne ďalšieho sledovania pre OS 52,5 mesiaca (95 % IS:49,9;53,4) v ramene talazoparib plus enzalutamid a 53,0 mesiaca (95 % IS:50,6;54,0) v ramene placebo plus enzalutamid. a Miera rizika založená na Coxovom proporčnom modeli rizík stratifikovanom podľa predchádzajúcej liečby s NHT (abiraterón) alebo chemoterapiou na báze taxánu pre CSPC (áno verzus nie) a podľa stavu mutácie HRR (deficiencia verzus bez deficiencie/neznámy stav) < 1 je v prospech talazoparibu. b. P-hodnoty (2-stranné) z log-rank testu stratifikovaného podľa predchádzajúcej liečby s NHT (abiraterón) alebo chemoterapiou na báze taxánu na CSPC a podľa stavu mutácie HRR. V čase finálnej analýzy OS bol medián rPFS 33,1 mesiaca (95 % IS: 27,4; 39,0) u pacientov, ktorí dostávali Talzennu v kombinácii s enzalutamidom, a 19,5 mesiaca (95 % IS: 16,6; 24,7) u pacientov, ktorí dostávali placebo v kombinácii s enzalutamidom (miera rizika = 0,667; 95 % IS: 0,551; 0,807). Tabuľka 8. Súhrn výsledkov účinnosti pre podskupinovú analýzu – TALAPRO-2 (mCRPC)* Talazoparib + enzalutamid Placebo + enzalutamid Podskupinové analýzy HRRm a HRRm N = 85 N = 82 rPFS podľa BICR Udalosti, počet (%) 37 (43,5) 49 (59,7) Medián (95 % IS), mesiace 27,9 (16,8, NR) 13,8 (10,9; 19,5) Miera rizika (95 % IS) b 0,424 (0,275; 0,653) OS Udalosti, počet (%) 41 (48,2) 55 (67,1) Medián (95 % IS), mesiace 45,8 (36,4, NR) 30,1 (25,6; 38,2) Miera rizika (95 % IS) b 0, 524 (0,328; 0,787) Bez HRRm N = 207 N = 219 rPFS podľa BICR Udalosti, počet (%) 73 (35,3) 95 (43,4) Medián (95 % IS), mesiace NR (25,8, NR) 22,4 (16,6, NR) Miera rizika (95 % IS) b 0,695 (0,511; 0,944) OS Udalosti, počet (%) 112 (54,1) 133 (60,7) Medián (95 % IS), mesiace 45 (34,7; 53,3) 37,4 (31,8; 41,4) Miera rizika (95 % IS) b 0,817 (0, 635; 1,053) Podskupinové analýzy BRCAm a BRCAm N = 27 N = 32 rPFS podľa BICR Udalosti, počet (%) 8 (29,6) 22 (68,7) Medián (95 % IS), mesiace NR (16,8; NR) 11 (7,4; 24,6) Miera rizika (95 % IS) b 0,232 (0,101; 0,529) OS Udalosti, počet (%) 14 (51,9) 23 (71,9) Medián (95 % IS), mesiace 36,9 (24,9, NR) 26,1 (15,2; 35,4) Miera rizika (95 % IS) b 0,556 (0, 285; 1,085) Skratky: BICR = zaslepené nezávislé centrálne hodnotenie; BRCAm = mutovaný gén karcinómu prsníka; IS = interval spoľahlivosti; CSPS = karcinóm prostaty citlivý na kastráciu; ctDNA = cirkulujúca nádorová DNA; HRRm = mutovaný gén opravy homológnou rekombináciou; mCRPC = metastatický karcinóm prostaty rezistentný voči kastrácii; N = počet pacientov; NHT = nová hormonálna terapia; NR = nedosiahnuté; OS = celkové prežívanie; rPFS = prežívanie bez rádiografickej progresie. * Založené na údajoch do dátumu ukončenia zberu údajov 16. augusta 2022 a mediáne ďalšieho sledovania pre rPFS 24,9 mesiaca (95 % IS: 24,7; 25,3) v ramene talazoparib plus enzalutamid a 24,6 mesiaca (95 % IS: 22,1; 24,9) v ramene placebo plus enzalutamid. OS je založené na údajoch do dátumu ukončenia zberu údajov 3. septembra 2024 a medián následného sledovania pre OS 52,5 mesiaca (95 % IS: 49,9; 53,4) v ramene talazoparib plus enzalutamid a 53,0 mesiaca (95 % IS: 50,6; 54,0) v ramene placebo plus enzalutamid. a. Odvodené na základe prospektívnych výsledkov na báze nádorového tkaniva (výsledky známe pred randomizáciou) a prospektívnych výsledkov ctDNA z krvi (výsledky známe pred randomizáciou). b Miera rizika založená na Coxovom proporčnom modeli rizika stratifikovanom podľa predchádzajúcej liečby s NHT (abiraterón) alebo chemoterapiou na báze taxánu pre CSPC (áno verzus nie) < 1 je v prospech talazoparibu. V čase finálnej analýzy OS v podskupine HRRm bol medián rPFS 27,7 mesiaca (95 % IS: 19,3; 38,4) u pacientov, ktorí dostávali Talzennu v kombinácii s enzalutamidom, a 13,8 mesiaca (95 % IS: 10,8; 19,3) u pacientov, ktorí dostávali placebo v kombinácii s enzalutamidom (miera rizika = 0,454; 95 % IS: 0,305; 0,674); v podskupine non-HRRm bol medián rPFS 33,2 mesiaca (95 % IS: 25,9; 44,2) u pacientov, ktorí dostávali Talzennu v kombinácii s enzalutamidom, a 22,1 mesiaca (95 % IS: 16,6; 30,4) u pacientov, ktorí dostávali placebo v kombinácii s enzalutamidom (miera rizika = 0,740; 95 % IS: 0,565; 0,969); v podskupine BRCAm nebol medián rPFS dosiahnutý (95 % IS: 16,8; nedosiahnutý) u pacientov, ktorí dostávali Talzennu v kombinácii s enzalutamidom, a bol 11 mesiacov (95 % IS: 5,9; 13,8) u pacientov, ktorí dostávali placebo v kombinácii s enzalutamidom (miera rizika = 0,259; 95 % IS: 0,120; 0,558). Obrázok 4. Kaplanove-Meierove krivky rPFS podľa BICR – TALAPRO-2 (mCRPC) Skratky: BICR = zaslepené nezávislé centrálne hodnotenie; IS = interval spoľahlivosti; mCRPC = metastatický karcinóm prostaty rezistentný voči kastrácii; PFS = prežívanie bez progresie; rPFS = prežívanie bez rádiografickej progresie. Obrázok 5. „Forest plot“ pre analýzy rPFS podľa kľúčových podskupín—TALAPRO-2 (mCRPC) TALAZOPARIB+ENZA/PLACEBO+ENZA 2- stranná p- Analýza citlivosti N(E) Medián (mes) Miera rizika (95% IS) hodnota Všetci pacienti 402 (151)/403 (191) NE/21,9 0,627 (0,506; 0,777) < 0,0001 Gleasonove skóre: < 8 117 (34)/113 (49) NE/24,6 0,601 (0,388; 0,932) 0,0214 Gleasonove skóre: >= 8 281 (115)/283 (137) 33,1/19,4 0,667 (0,520; 0,855) 0,0013 Štádium v čase diagnózy: M0 172 (64)/185 (92) NE/21,9 0,607 (0,441; 0,836) 0,0020 Štádium v čase diagnózy: M1 226 (86)/215 (98) NE/21,9 0,687 (0,514; 0,919) 0,0109 Typ progresie v čase SE: len PSA 193 (70)/206 (90) NE/24,9 0,673 (0,492; 0,921) 0,0129 Typ progresie v čase SE: rádiografická progresia s alebo bez progresie PSA 150 (64)/138 (69) 30,4/19,3 0,671 (0,477; 0,945) 0,0213 Miesto metastáz v čase SE: len kosti 169 (52)/154 (63) NE/26,0 0,594 (0,411; 0,858) 0,0050 Miesto metastáz v čase SE: len mäkké tkanivo 48 (15)/57 (29) NE/19,5 0,569 (0,304; 1,067) 0,0748 Miesto metastáz v čase SE: aj kosti aj mäkké tkanivá 180 (82)/188 (98) 22,3/16,6 0,705 (0,525; 0,946) 0,0192 Stav HRR: HRRm 85 (37)/82 (49) 27,9/13,8 0,444 (0,289; 0,682) 0,0001 Stav HRR: bez HRRm 207 (73)/219 (95) NE/22,4 0,693 (0,511; 0,941) 0,0182 Predchádzajúci taxán alebo NHT podľa IWRS: ÁNO 109 (42)/110 (58) NE/16,6 0,560 (0,376; 0,834) 0,0038 Predchádzajúci taxán alebo NHT podľa IWRS: NIE 293 (109)/293 (133) NE/23,3 0,25 0,50 0,75 1,00 1,25 0,684 (0,530; 0,881) 0,0031 <-V prospech TALA-ENZA V prospech PBO+ENZA- Skratky: IS = interval spoľahlivosti; ctDNA = cirkulujúca nádorová DNA; E = počet udalostí; ENZA = enzalutamid; HRR = oprava homológnou rekombináciou; HRRm = mutovaný gén opravy homológnou rekombináciou; IWRS = interaktívny webový systém odozvy; mCRPC = metastatický karcinóm prostaty rezistentný voči kastrácii; N = početpacientov; NE = nevyhodnotiteľné/nedosiahnuté; NHT = nová hormonálna terapia; PBO = placebo; PSA = prostatický špecifický antigén; rPFS = prežívanie bez rádiografickej progresie; SE = začiatok štúdie; TALA = talazoparib; w/o = bez. Miera rizika pre všetkých pacientov bola založená na Coxovom modeli stratifikovanom podľa randomizačných stratifikačných faktorov. Pre všetky podskupiny bola miera rizika založená na nestratifikovanom Coxovom modeli s liečbou ako jediným kovariantom. Miera rizika < 1 je v prospech talazoparibu. Stav HRR je odvodený od prospektívnych výsledkov na báze nádorového tkaniva a prospektívnych výsledkov ctDNA z krvi. Talazoparib + enzalutamid Medián OS = 45,8 mesiaca 95 % IS (39,4; 50,8) Placebo + enzalutamid Medián OS = 37 mesiacov 95 % IS (34,1; 40,4) Miera rizika = 0,796 95 % IS (0,661; 0,958) p = 0,0155 Čas celkového prežívania (mesiace) Počet rizikových pacientov Talazoparib + enzalutamid Placebo + enzalutamid Pravdepodobnosť celkového prežívania (%) Obrázok 6. Kaplanove-Meierove krivky OS – TALAPRO-2 (mCRPC) Skratky: IS = interval spoľahlivosti; mCRPC = metastatický karcinóm prostaty rezistentný voči kastrácii; OS = celkové prežívanie. TALAZAPORIB+ENZA/PLACEBO+ENZA <-V prospech TALA-ENZA V prospech P.... Obrázok 7. „Forest plot“ pre analýzy OS podľa kľúčových podskupín – TALAPRO-2 (mCRPC) Analýza citlivosti N(F) Medián (mes) Miera rizika (95 % IS) 2-stranná p-hodnota Všetci pacienti 402 (211)/403 (243) 45,8/37,0 0,796 (0,661; 0,958) 0,0155 Gleasonove skóre: < 8 117 (56)/113 (60) 49,0/40,7 0,895 (0,622; 1,289) 0,5522 Gleasonove skóre: >= 8 281 (153)/283 (177) 45,0/35,7 0,769 (0,619; 0,955) 0,0174 Štádium pri diagnostikovaní: M0 172 (91)/185 (111) 45,1/38,8 0,828 (0,627; 1,093) 0,1820 Štádium pri diagnostikovaní: M1 226 (118)/215 (129) 46,6/35,0 0,781 (0,609; 1,003) 0,0525 Typ progresie pri SE: Len PSA 193 (89)/206 (119) 50,8/38,8 0,716 (0,543; 0,942) 0,0167 Typ progresie pri SE: rádiografická progresia s alebo bez PSA progresie. 150 (93)/138 (94) 37,2/32,2 0,817 (0,613; 1,089) 0,1683 Miesto metastáz pri SE: Len kosť 168 (81)/155 (95) 50,8/35,7 0,676 (0,502; 0,910) 0,0093 Miesto metastáz pri SE: Len mäkké tkanivo 48 (19)/57 (25) NE/57,4 0,900 (0,495; 1,636) 0,7299 Miesto metastáz pri SE: Aj kosť, aj mäkké tkanivo 181 (109)/187 (121) 34,0/33,7 0,868 (0,670; 1,125) 0,2839 HRR status HRRm 85 (40)/84 (56) 45,8/30,8 0,542 (0,361; 0,814) 0,0027 HRR status Non-HRRm 317 (171)/319 (187) 45,5/38,3 0,874 (0,711; 1,076) 0,2046 Predchádzajúci taxán alebo NHT podľa IWRS: ÁNO 109 (55)/110 (74) 45,0/33,9 0,663 (0,467; 0,940) 0,0201 Predchádzajúci taxán alebo NHT podľa IWRS: NIE 293 (156)/293 (169) 46,6/38,7 0,853 (0,686; 1,060) 0,1512 Skratky: IS = interval spoľahlivosti; E = počet udalostí; ENZA = enzalutamid; HRR = homologická rekombinačná oprava; HRRm = mutovaný gén homologickej rekombinačnej opravy; IWRS = interaktívny webový responzívny systém; mCRPC = metastatický karcinóm prostaty rezistentný voči kastrácii; N = počet pacientov; NHT = nová hormonálna terapia; OS = celkové prežívanie; PSA = prostatický špecifický antigén; SE = začiatok štúdie; TALA = talazoparib; w/o = bez. Miera rizika pre všetkých pacientov bola založená na Coxovom modeli stratifikovanom podľa randomizačných stratifikačných faktorov. Pre všetky podskupiny bola miera rizika založená na nestratifikovanom Coxovom modeli s liečbou ako jediným kovariantom. Percentá vypočítané na základe N, počtu pacientov v celom súbore analýzy v každej liečebnej skupine. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s talazoparibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri karcinóme prsníka a karcinóme prostaty (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).