Lenalidomide Accord 10 mg tvrdé kapsuly

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, iné imunosupresíva, ATC kód: L04AX04. Mechanizmus účinku Lenalidomid sa viaže priamo na cereblon, zložku cullínového kruhu, ktorý je súčasťou E3 ubikvitín ligázového enzýmového komplexu.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ E3 ubikvitín ligázový enzýmový komplex ďalej zahŕňa proteín viažuci poškodenú deoxyribonukleovú kyselinu 1 (DNA damage-binding protein 1, DDB1), cullín 4 (CUL4), a regulátor cullínov 1 (Roc1). V hematopoetických bunkách lenalidomid viažuci sa na sa cereblon aktivuje substrátové proteíny Aiolos a Ikaros, lymfoidné transkripčné faktory, a to vedie k ich ubikvitinácii a následnej degradácii, dôsledkom čoho sú priame cytotoxické a imunomodulačné účinky. Konkrétne lenalidomid inhibuje proliferáciu a potencuje apoptózu určitých hematopoetických nádorových buniek (vrátane plazmatických nádorových buniek mnohopočetného myelómu [MM] a nádorových buniek folikulárneho lymfómu a tých s deléciami na chromozóme 5), zlepšuje imunitu sprostredkovanú T-bunkami a prirodzenými zabíjačmi (Natural Killer, NK) a zvyšuje počet NK, T a NK T buniek. V prípade MDS s deléciou 5q lenalidomid selektívne inhibuje abnormálny klon zvýšením apoptózy buniek s deléciou 5q. Kombinácia lenalidomidu s rituximabom zvyšuje ADCC a priamu apoptózu tumoru u buniek folikulárneho lymfómu. Mechanizmus účinku lenalidomidu zahŕňa aj dodatočné aktivity ako antiangiogenetické a proerytropoetické vlastnosti. Lenalidomid inhibuje angiogenézu blokovaním migrácie a adhézie endotelových buniek a tvorbu mikrociev, zvyšuje produkciu fetálneho hemoglobínu v CD34+ hematopoetických kmeňových bunkách a inhibuje produkciu prozápalových cytokínov v monocytoch (napríklad TNF-α a IL-6). Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu boli hodnotené v šiestich štúdiách fázy 3 pre novo diagnostikovaný mnohopočetný myelóm, v dvoch štúdiách fázy 3 relabovaného refraktérného mnohopočetného myelómu, v jednej štúdii fázy 3 a v jednej štúdii fázy 2 myelodysplastického syndrómu a v jednej štúdii fázy 2 lymfómu z plášťových buniek, jednej štúdie fázy 3 a jednej štúdie fázy 3b iNHL, ako je popísané nižšie. Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm Udržiavacia dávka lenalidomidu u pacientov, ktorí podstúpili ASCT Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu v udržiavacej dávke bola hodnotená v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, dvojramenných, placebom kontrolovaných štúdiách fázy III s paralelnými skupinami: CALGB 100104 a IFM 2005-02. CALGB 100104 Do štúdie boli zaradení pacienti vo veku 18 až 70 rokov s aktívnym MM vyžadujúcim liečbu a bez predchádzajúcej progresie po začiatočnej liečbe. V priebehu 90 – 100 dní po ASCT boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1 do skupín, ktorým boli podávané lenalidomid alebo placebo v udržiavacej terapii. Udržiavacia dávka bola 10 mg jedenkrát denne v 1. – 28. deň opakovaných 28-dňových cyklov (zvýšená na 15 mg jedenkrát denne po 3 mesiacoch bez výskytu toxicity limitujúcej dávku), a v liečbe sa pokračovalo až do progresie ochorenia. Primárnym ukazovateľom účinnosti v štúdii bolo prežívanie bez progresie (PFS) od randomizácie do dátumu progresie alebo úmrtia, podľa toho, čo nastalo skôr; v štúdii nebol stanovený ukazovateľ celkového prežitia. Celkovo bolo randomizovaných 460 pacientov: 231 pacientov na lenalidomid a 229 pacientov na placebo. Demografické údaje a charakteristiky ochorenia boli v oboch skupinách vyvážené. Štúdia bola odslepená na základe odporúčaní monitorovacej komisie po prekročení prahovej hodnoty pre vopred naplánovanú predbežnú analýzu PFS. Po odslepení bolo pacientom v skupine s placebom umožnené prejsť pred progresiou ochorenia na lenalidomín. Výsledky PFS pri odslepení a vopred naplánovanej predbežnej analýze s uzávierkou 17. decembra 2009 (15,5 mesačné sledovanie) preukázali 62 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti v prospech lenalidomidu (HR = 0,38; 95 % IS 0,27, 0,54; p < 0,001). Medián celkového PFS bol 33,9 mesiacov (95 % IS NE, NE) v skupine s lenalidomidom v porovnaní s 19 mesiacmi (95 % IS 16,2, 25,6) v skupine s placebom. V oboch podskupinách pacientov s kompletnou odpoveďou a v skupine pacientov, ktorí nedosiahli kompletnú odpoveď, bolo pozorovaný prínos z hľadiska PFS. Výsledky štúdie, s uzávierkou údajov 1. februára 2016, sú uvedené v tabuľke 7. Tabuľka 7: Súhrn údajov o celkovej účinnosti Lenalidomid (N = 231) Placebo (N = 229) PFS hodnotené skúšajúcim Medián a času PFS, mesiace (95 % IS) 56,9 (41,9, 71,7) 29,4 (20,7, 35,5) HR (95 % IS) c ; p-hodnota d 0,61 (0,48, 0,76); <0.001 PFS2 e Medián a času PFS2, mesiace (95 % IS) b 80,2 (63,3, 101,8) 52,8 (41,3, 64,0) HR (95 % IS) c ; p-hodnota d 0,61 (0,48; 0,78); < 0,001 Celkové prežívanie Medián a času OS, mesiace (95 % IS) b 111,0 (101,8; NE) 84,2 (71,0; 102,7) 8 ročné prežívanie, % (SE) 60,9 (3,78) 44,6 (3,98) HR (95 % IS) c ; p-hodnota d 0,61 (0,46; 0,81); < 0,001 Sledovanie Medián f (min, max), mesiace: všetci prežívajúci pacienti 81,9 (0,0; 119,8) 81,0 (4,1; 119,5) IS = interval spoľahlivosti; HR = miera rizika; max = maximum; min = minimum; NE = nestanoviteľné; OS = celkové prežívanie; PFS = prežívanie bez progresie; a Medián je založený na Kaplanovom-Meierovom odhade. b 95 % IS okolo mediánu. c Založené na Coxovom modeli proporcionálnych rizík porovnajúcom funkcie rizík spojených s liečebnými skupinami. d P-hodnota je založená na nestratifikovanom log-rank teste Kaplan-Meierovej krivky rozdielov medzi liečebnými skupinami. e Predbežný koncový ukazovateľ (PFS2). Užívanie lenalidomidu pacientmi v skupine s placebom, ktorí prešli na užívanie lenalidomidu pred progresiou pri odslepení štúdie, sa nepovažoval za druholíniovú liečbu. f Medián sledovania všetkých prežívajúcich pacientov po ASCT. Uzávierky údajov: 17. dec. 2009 a 01. feb. 2016 IFM 2005-02 Do štúdie boli zaradení pacienti vo veku < 65 rokov v čase diagnózy, ktorí podstúpili ASCT a ktorí dosiahli odpoveď aspoň v podobe stabilizácie ochorenia počas obnovy hematologických parametrov. Po dvoch cykloch konsolidáciácie lenalidomidom (25 mg/deň, dni v 1. – 21. deň 28-dňového cyklu) boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1 do skupín, ktorým boli podávané lenalidomid alebo placebo v udržiavacej terapii (10 mg jedenkrát denne v 1. – 28. deň opakovaných 28-dňových cyklov, dávka zvýšená na 15 mg jedenkrát denne po 3 mesiacoch bez výskytu toxicity limitujúcej dávku). V liečbe sa pokračovalo až do progresie ochorenia. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo PFS definované od randomizácie do dátumu progresie alebo úmrtia, podľa toho, čo nastalo skôr; v štúdii nebol stanovený koncový ukazovateľ celkového prežitia. Celkovo bolo randomizovaných 614 pacientov: 307 pacientov na lenalidomid a 307 pacientov na placebo. Štúdia bola odslepená na základe odporúčaní monitorovacej komisie po prekročení prahovej hodnoty pre vopred naplánovanú predbežnú analýzu PFS. Po odslepení neprešli pacienti dostávajúci placebo pred progresiou ochorenia na liečbu lenalidomidom. Ako proaktívne bezpečnostné opatrenie bola skupina s lenalidomidom po zistení nerovnováhy SPM zrušené (pozri časť 4.4 ). Výsledky PFS pri odslepení po vopred naplánovanej predbežnej analýze s uzávierkou 7. júla 2010 (31,4 mesačné sledovanie) preukázali 48 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti v prospech lenalidomidu (HR = 0,52; 95 % IS 0,41, 0,66; p < 0,001). Medián celkového PFS bol 40,1 mesiacov (95 % IS 35,7, 42,4) v skupine s lenalidomidom v porovnaní s 22,8 mesiacmi (95 % IS 20,7, 27,4) v skupine s placebom. Prínos z hľadiska PFS bolo v podskupine pacientov s kompletnou odpoveďou menšie ako v podskupine pacientov, ktorí nedosiahli kompletnú odpoveď. Aktualizované PSF s uzávierkou 1. februára 2016 (96,7 mesačné sledovanie) aj naďalej zobrazuje prínos z hľadiska PFS: HR = 0,57 (95 % IS 0,47, 0,68; p < 0,001). Medián celkového PFS bol 44,4 mesiacov (39,6, 52,0) v skupine s lenalidomidom v porovnaní s 23,8 mesiacmi (95 % IS 21,2, 27,3) v skupine s placebom. V prípade PFS2 bolo pre lenalidomid v porovnaní s placebom pozorované HR 0,80 (95 % IS 0,66, 0,98; p = 0,026). Medián celkového PFS2 bol 69,9 mesiacov (95 % IS 58,1, 80,0) v skupine s lenalidomidom v porovnaní s 58,4 mesiacmi (95 % IS 51,1, 65,0) v skupine s placebom. Pre OS bolo pre lenalidomid v porovnaní s placebom pozorované HR 0,90 (95 % IS 0,72, 1,13; p = 0,355). Medián celkového času prežívania bol 105,9 mesiacov (95 % IS 88,8, NE) v skupine s lenalidomidom v porovnaní s 88,1 mesiacmi (95 % IS 80,7, 108,4) v skupine s placebom. Lenalidomid v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom u pacientov, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu kmeňových buniek Štúdia SWOG S0777 hodnotila pridanie bortezomibu k základnému lenalidomidu a dexametazónu, ako úvodnej liečbe, s následným podávaním Rd až do progresie ochorenia u pacientov s predtým neliečeným mnohopočetným myelómom, ktorí buď nie sú spôsobilí na transplantáciu alebo sú spôsobilí na transplantáciu, ale neplánujú ju okamžite podstúpiť. Pacienti v ramene s lenalidomidom, bortezomibom a dexametazónom (RVd) dostávali lenalidomid 25 mg/deň perorálne v dňoch 1 – 14, bortezomid intravenózne 1,3 mg/m 2 v dňoch 1, 4, 8 a 11 a dexametazón 20 mg/deň perorálne v dňoch 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 a 12 počas opakovaných 21-dňových cyklov, až počas osem 21-dňových cyklov (24 týždňov). Pacienti v ramene s lenalidomidom a dexametazónom (Rd) dostávali lenalidomid 25 mg/deň perorálne v dňoch 1 – 21 a dexametazón 40 mg/deň perorálne v dňoch 1, 8, 15 a 22 počas opakovaných 28-dňových cyklov, až počas šesť 28-dňových cyklov (24 týždňov). Pacienti v oboch ramenách pokračovali v užívaní Rd: lenalidomid 25 mg/deň perorálne v dňoch 1 – 21 a dexametazón 40 mg/deň perorálne v dňoch 1, 8, 15 a 22 počas opakovaných 28-dňových cyklov. Liečba mala pokračovať až do progresie ochorenia. Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti v štúdii bolo prežívanie bez progresie (progression free survival, PFS). Do štúdie bolo zaradených celkovo 523 pacientov, z toho 263 pacientov bolo randomizovaných na RVd a 260 pacientov na Rd. Demografické údaje a charakteristika ochorenia boli v oboch ramenách uspokojivo vyrovnané. Výsledky PFS, hodnotené pomocou IRAC, v čase primárnej analýzy s použitím uzávierky 5. novembra 2015 (50,6 mesiacov následného sledovania) ukazovali 24 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti v prospech RVd (HR = 0,76; 95 % CI 0,61; 0,94; p = 0,010). Medián celkového PFS bol 42,5 mesiacov (95 % CI 34,0; 54,8) v ramene RVd oproti 29,9 mesiacov (95 % CI 25,6; 38,2) v ramene Rd. Prínos sa pozoroval bez ohľadu na spôsobilosť pre transplantáciu kmeňových buniek. Výsledky štúdie, v ktorej bol medián času sledovania pre všetky prežívajúce osoby 69,0 mesiacov, sú uvedené v tabuľke 8, s použitím uzávierky 1. decembra 2016. Prínos v prospech RVd sa pozoroval bez ohľadu na spôsobilosť pre transplantáciu kmeňových buniek. Tabuľka 8. Súhrn údajov o celkovej účinnosti Úvodná liečba RVd(3-týždňové cykly × 8) (N = 263) Rd(4- týždňové cykly × 6)(N = 260) PFS hodnotené pomocou IRAC (mesiace) Medián a času PFS, mesiace (95 % CI) b 41,7 (33,1; 51,5) 29,7 (24,2; 37,8) HR [95 % CI] c ; hodnota p d 0,76 (0,62; 0,94); 0,010 Celkové prežívanie (mesiace) Medián a času OS, mesiace (95 % CI) b 89,1 (76,1; NE) 67,2 (58,4; 90,8) HR [95 % CI] c ; hodnota p d 0,72 (0,56; 0,94); 0,013 Odpoveď – n (%) Celková odpoveď: CR, VGPR alebo PR 199 (75,7) 170 (65,4) ≥ VGPR 153 (58,2) 83 (31,9) Sledovanie (mesiace) Medián e (min, max): všetci pacienti 61,6 (0,2; 99,4) 59,4 (0,4; 99,1) CI = interval spoľahlivosti; HR = miera rizika; max = maximum; min = minimum; NE = nestanoviteľné; OS = celkové prežívanie; PFS = prežívanie bez progresie. a Medián je založený na odhade podľa Kaplana-Meiera. b Dvojstranný 95 % CI okolo mediánu času. c Založené na nestratifikovanom Cox proportional hazards modeli porovnajúc funkcie rizík spojené s liečebnými ramenami (RVd:Rd). d Hodnota p je založená na nestratifikovanom log-rank teste. e Medián sledovania sa kalkuloval od dátumu randomizácie. Dátum uzávierky údajov = 1. dec 2016. Aktualizované výsledky OS, s použitím uzávierky 1. májá 2018 (medián času sledovania prežívajúcich osôb 84,2 mesiacov) naďalej poukazujú na výhodu v OS v prospech RVd: HR = 0,73 (95 % CI 0,57; 0,94; p = 0,014). Podiel osôb, ktoré prežívali po 7 rokoch bol 54,7 % v ramene RVd oproti 44,7 % v ramene Rd. Lenalidomid v kombinácii s dexametazónom u pacientov, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu kmeňových buniek Bezpečnosť a účinnosť lenalidomidu sa vyhodnocovala vo fáze 3, multicentrického, randomizovaného, otvoreného, 3 ramenného klinického skúšania (MM-020) u pacientov, ktorí boli vo veku aspoň 65 rokov alebo starší, alebo ak boli mladší ako 65 rokov, neboli kandidátmi pre transplantáciu kmeňových buniek, pretože sa odmietli podrobiť transplantácii kmeňových buniek alebo transplantácia kmeňových buniek nebola pre pacienta dostupná kvôli cene alebo z iného dôvodu. Štúdia (MM-020) porovnávala lenalidomid a dexametazón (Rd) počas 2 rôznych období (t.j. až do progresie ochorenia [skupina Rd] alebo až do osemnástich 28-dňových cyklov [72 týždňov, skupina Rd18]) s melfalánom, prednizónom a talidomidom (MPT) počas maximálne dvanástich 42-dňových cyklov (72 týždňov). Pacienti boli randomizovaní (1: 1: 1) do 1 z 3 ramien liečby. Pacienti boli rozdelení v náhodnom výbere podľa veku (≤75 oproti >75 rokov), štádia ochorenia (ISS štádia I a II, oproti štádiu III), a krajiny. Pacienti v skupinách Rd a Rd18 užívali lenalidomid 25 mg jedenkrát denne v 1. až 21. deň počas 28-dňových cyklov podľa protokolu daných ramien. Dexametazón 40 mg bol podávaný jedenkrát denne, v 1., 8., 15. a 22. deň počas každého 28-dňového cyklu. Začiatočná dávka a režim pre Rd a Rd18 boli upravené v závislosti od veku a funkcie obličiek (pozri časť 4.2 ). Pacienti >75 rokov dostali dexametazón v dávke 20 mg jedenkrát denne v 1., 8., 15. a 22. deň počas každého 28-dňového cyklu. Všetci pacienti dostávali profylaktickú antikoagulačnú liečbu (nízko molekulárny heparín, warfarín, heparín, nízke dávky aspirínu) v priebehu štúdie. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v klinickej štúdii bolo prežívanie bez progresie (PFS). Celkovo 1623 pacientov bolo zaradených do štúdie, s 535 pacientov randomizovaných do skupiny Rd, 541 pacientov randomizovaných do skupiny Rd18 a 547 pacientov randomizovaných do skupiny MPT. Demografické údaje a východisková charakteristika súvisiaca s chorobou pacientov boli dobre vyvážené vo všetkých 3 skupinách. Všeobecne platí, že jedinci v štúdii mali pokročilé štádium ochorenia: z celkovej populácie v štúdii malo 41% ISS štádium III, 9% malo ťažkú renálnu insuficienciu (klírens kreatinínu [CLcr] <30 ml / min). Priemerný vek v 3 skupinách bol 73skupinách. Výsledky aktualizovanej analýzy PFS, PFS2 a OS s uzávierkou pre údaje 3. marca 2014, kde bol medián sledovania všetkých prežívajúcich jedincov 45,5 mesiacov, sú výsledky štúdie uvedené v tabuľke 9. Tabuľka 9. Súhrn údajov o celkovej účinnosti Rd(N = 535) Rd18 (N = 541) MPT (N = 547) PFS hodnotené skúšajúcim (mesiace) Medián a PFS, mesiace (95% IS) b 26,0 (20,7; 29,7) 21,0 (19,7; 22,4) 21,9 (19,8; 23,9) HR [95% IS] c ; p-hodnota d Rd vs MPT 0,69 (0,59; 0,80); <0,001 Rd vs Rd18 0,71 (0,61; 0,83); <0,001 Rd18 vs MPT 0,99 (0,86; 1,14); 0,866 PFS2 e (mesiace) Medián a PFS2, mesiace (95% IS) b 42,9 (38,1; 47,4) 40,0 (36,2; 44,2) 35,0 (30,4; 37,8) HR [95% IS] c ; p-hodnota d Rd vs MPT 0,74 (0,63; 0,86); <0,001 Rd vs Rd18 0,92 (0,78; 1,08); 0,316 Rd18 vs MPT 0,80 (0,69; 0,93); 0,004 Celkové prežívanie (mesiace) Medián a OS, mesiace (95% IS) b 58,9 (56,0, NE) 56,7 (50,1; NE) 48,5 (44,2; 52,0) HR [95% IS] c ; p-hodnota d Rd vs MPT 0,75 (0,62; 0,90); 0,002 Rd vs Rd18 0,91 (0,75; 1,09); 0,305 Rd18 vs MPT 0,83 (0,69; 0,99); 0,034 Sledovanie (mesiace) Medián f (min, max): všetci pacienti 40,8 (0,0, 65,9) 40,1 (0,4; 65,7) 38,7 (0,0; 64,2) Odpoveď na liečbu myelómu g n (%) CR 81 (15,1) 77 (14,2) 51 (9,3) VGPR 152 (28,4) 154 (28,5) 103 (18,8) PR 169 (31,6) 166 (30,7) 187 (34,2) Celková odpoveď: CR, VGPR, alebo PR 402 (75,1) 397 (73,4) 341 (62,3) Trvanie odpovede (mesiace) h Medián a (95% IS) b 35,0 (27,9; 43,4) 22,1 (20,3;24,0) 22,3 (20,2; 24,9) AMT = antimyelómova liečba; IS = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď; d = nízkodávkovaný dexametazón; HR = miera rizika; IMWG = Mezinárodná myelómová pracovná skupina (International Myeloma Working Group); IRAC = Nezávislá komisia pre posuzovanie odpovede (Independent Response Adjudication Committee); M = melfalán; max = maximum; min = minimum; NE = nestanoviteľné; OS = celkové prežívanie; P = prednizón; PFS = prežívanie bez progresie; PR = čiastočná odpoveď; R = lenalidomid; Rd = Rd podávané po zdokumentovanú progresiu ochorenia; Rd18 = Rd podávané ≤ 18 cyklov; SE = štandardná chyba; T = talidomid; VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď; vs = versus. a Medián je založený na Kaplanovom-Meierovom odhade. b 95% IS okolo mediánu. c Založené na Coxovom modeli proporcionálnych rizík porovnajúcom funkcie rizík spojených s liečebnými skupinami. d P-hodnota je založená na nestratifikovanom log-rank teste Kaplanovej-Meierovej krivky rozdielov medzi liečebnými skupinami. e Predbežný koncový ukazovateľ (PFS2) f Medián je jednorozmerná štatistika bez úpravy pre cenzurovanie. g Najlepší odhad posudzovanej odpovede počas liečebnej fázy klinického skúšania (pre definíciu každej kategórie odpovede, dátum uzávierky údajov = 24. máj 2013). h dátum uzávierky údajov 24. máj 2013 Lenalidomid v kombinácii s melfalánom a prednizónom nasledovaný udržiavacou liečbou u pacientov, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu Bezpečnosť a účinnosť lenalidomidu bola hodnotená vo fáze 3 multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, 3-ramennej štúdii (MM-015) u pacientov, ktorí mali 65 rokov alebo boli starší a mali hodnotu kreatinínu v sére <2,5 mg / dl. Štúdia porovnávala lenalidomid v kombinácii s melfalánom a prednizónom (MPR) s udržiavacou liečbou lenalidomidom alebo bez nej do progresie ochorenia s melfalánom a prednizónom počas maximálne 9 cyklov. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1: 1: 1 do jednej z 3 liečebných skupín. Pacienti boli randomizovaní podľa veku (≤ 75 vs. > 75 rokov) a štádia ochorenia (ISS; štádiá I a II vs. štádium III). Toto klinické skúšanie skúmalo použitie kombinovanej liečby MPR (melfalán 0,18 mg/kg perorálne v dňoch 1 až 4 opakovaných 28-dňových cyklov, prednizón v dávke 2 mg/kg perorálne v dňoch 1 až 4 opakovaných 28-dňových cyklov a lenalidomid 10 mg denne perorálne v dňoch 1 až 21 opakovaných 28-dňových cyklov) ako indukčnú liečbu, až 9 cyklov. Pacienti, ktorí absolvovali 9 cyklov, alebo ktorí nemohli dokončiť 9 cyklov z dôvodu intolerancie, pristúpili k udržiavacej liečbe lenalidomidom so začiatočnou dávkou 10 mg perorálne v dňoch 1 až 21 opakovaných v 28-dňových cykloch až do progresie ochorenia. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v klinickom skúšaní bolo prežívanie bez progresie (PFS). Celkovo bolo 459 pacientov zaradených do štúdie, so 152 pacientmi randomizovanými do skupiny MPR + R, 153 pacientov bolo randomizovaných do skupiny MPR + p a 154 pacientov bolo randomizovaných do skupiny MPp + p. Demografické údaje a východisková charakteristika súvisiaca s chorobou boli vyvážené vo všetkých 3 skupinách; predovšetkým, približne 50% pacientov zaradených do každé skupiny malo nasledujúce charakteristiky; ISS štádium III a klírens kreatinínu <60 ml / min. Priemerný vek bol 71 v skupinách MPR + R a MPR + p a 72 v MPp + p skupine. Výsledky analýzy PFS, PFS2, OS s uzávierkou údajov v apríli 2013 bol medián sledovania všetkých prežívajúcich jedincov 62,4 mesiacov, výsledky štúdie sú uvedené v tabuľke 10. Tabuľka 10. Súhrn údajov o celkovej účinnosti MPR+R (N = 152) MPR+p (N = 153) MPp +p (N = 154) PFS hodnotený skúšajúcim (mesiace) Medián a PFS, mesiace (95% IS) 27,4 (21,3; 35,0) 14,3 (13,2; 15,7) 13,1 (12,0; 14,8) HR [95% IS]; p-hodnota MPR+R vs MPp+p 0,37 (0,27; 0,50); <0,001 MPR+R vs MPR+p 0,47 (0,35; 0,65); <0,001 MPR+p vs MPp +p 0,78 (0,60; 1,01); 0,059 PFS2 (mesiace) ¤ Medián a PFS2, mesiace (95% IS) 39,7 (29,2; 48,4) 27,8 (23,1; 33,1) 28,8 (24,3; 33,8) HR [95% IS]; p-hodnota MPR+R vs MPp+p 0,70 (0,54; 0,92); 0,009 MPR+R vs MPR+p 0,77 (0,59; 1,02); 0,065 MPR+p vs MPp +p 0,92 (0,71; 1,19); 0,051 Celkové prežívanie (mesiace) Medián a OS, mesiace (95% IS) 55,9 (49,1; 67,5) 51,9 (43,1; 60,6) 53,9 (47,3; 64,2) HR [95% IS]; p-hodnota MPR+R vs MPp+p 0,95 (0,70; 1,29); 0,736 MPR+R vs MPR+p 0,88 (0,65; 1,20); 0,43 MPR+p vs MPp +p 1,07 (0,79; 1,45); 0,67 Sledovanie (mesiace) Medián (min, max): všetci pacienti 48,4 (0,8; 73,8) 46,3 (0,5; 71,9) 50,4 (0,5; 73,3) Odpoveď na liečbu myelómu hodnotená skúšajúcim n (%) CR 30 (19,7) 17 (11,1) 9 (5,8) PR 90 (59,2) 99 ( 64,7) 75 (48,7) MPR+R (N = 152) MPR+p (N = 153) MPp +p (N = 154) Stabilné ochorenie (SD) 24 (15,8) 31 (20,3) 63 (40,9) Odpoveď nehodnotiteľná (NE) 8 (5,3) 4 (2,6) 7 (4,5) Trvanie odpovede hodnotené skúšajúcim (CR+PR) (mesiace) Medián a (95% IS) 26,5 (19,4; 35,8) 12,4 (11,2; 13,9) 12,0 (9,4; 14,5) IS = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď; HR = miera rizika; M = melfalán; NE = nestanoviteľné; OS = celkové prežívanie; p = placebo; P = prednizón; PD = progresia ochorenia; PR = parciálna odpoveď; R = lenalidomid; SD = stabilné ochorenie; VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď. ª Medián je založený na Kaplanovom-Meierovom odhade. ¤PFS2 (predbežný koncový ukazovateľ) bol definovaný pre všetkých pacientov (ITT) ako čas od randomizácie do začiatku 3. línie antimyelómovej liečby (AMT) alebo úmrtia všetkých randomizovaných pacientov Podporné štúdie novodiagnostikovaného mnohopočetného myelómu Otvorené, randomizované, multicentrické klinické skúšanie fázy 3 (ECOG E4A03) bolo uskutočnené u 445 pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom; 222 pacientov bolo randomizovaných do skupiny lenalidomid / nízkodávkovaný dexametazón, a 223 pacientov bolo randomizovaných do skupiny lenalidomid / štandardne dávkovaný dexametazón. Pacienti randomizovaní do skupiny lenalidomid / štandardne dávkovaný dexametazón užívali lenalidomid 25 mg denne v 1. až 21. deň každých 28 dní spolu s nízkodávkovaným dexametazónom 40 mg denne v dňoch 1 až 4, 9 až 12 a 17 až 20 každých 28 dní, prvé štyri liečebné cykly. Pacienti randomizovaní do skupiny lenalidomid / nízkodávkovaný dexametazón užívali lenalidomid 25 mg denne v 1. až 21. deň každých 28 dní spolu s nízkodávkovaným dexametazónom 40 mg denne v dňoch 1, 8, 15, a 22 každých 28 dní. V skupine lenalidomid / nízkodávkovaný dexametazón 20 pacientov (9,1 %) malo aspoň jedno prerušenie liečby v porovnaní so 65 pacientmi (29,3 %) v skupine lenalidomid / štandardne dávkovaný dexametazón. V post-hoc analýze bola pozorovaná nižšia mortalita v skupine lenalidomid/ nízkodávkovaný dexametazón 6,8 % (15/220) v porovnaní so skupinov lenalidomid / štandardne dávkovaný dexametazón 19,3% (43/223) u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, s mediánom sledovania 72,3 týždňa. Avšak, po dlhšej dobe sledovania, sa rozdiel v celkovom prežívaní v prospech lenalidomidu/nízko dávkovaného dexametazónu znižuje. Mnohopočetný myelóm s aspoň jednou predchádzajúcou liečbou Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu sa vyhodnocovala v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, štúdiách fázy 3 (MM-009 a MM-010). Štúdie boli vykonávané u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí v minulosti už podstúpili inú liečbu. V štúdiách boli pacienti zadelení do dvoch paralelných kontrolných skupín a porovnávala sa liečba lenalidomidom plus dexametazónom oproti liečbe samotným dexametazónom. Z 353 pacientov v štúdiách MM-009 a MM-010, ktorým sa podával lenalidomid/dexametazón, bolo 45,6 % vo veku 65 rokov a starších. Zo 704 pacientov vyhodnocovaných v štúdiách MM-009 a MM-010 bolo 44,6 % vo veku 65 rokov a starších. V oboch štúdiách užívali pacienti v skupine lenalidomid/dexametazón (len/dex) 25 mg lenalidomidu perorálne jedenkrát denne v 1. až 21. deň a zodpovedajúcu kapsulu placeba jedenkrát denne v 22. až 28. deň každého 28-dňového cyklu. Pacienti v skupine placebo/dexametazón (placebo/dex) užívali 1 kapsulu placeba denne v 1. až 28. deň každého 28-dňového cyklu. Pacienti v oboch liečebných skupinách užívali 40 mg dexametazónu perorálne jedenkrát denne v 1. až 4., 9. až 12. a 17. až 20. deň každého 28-dňového cyklu počas prvých 4 cyklov liečby. Po prvých 4 cykloch liečby bola dávka dexametazónu znížená na 40 mg perorálne jedenkrát denne v 1. až 4 deň každého 28-dňového cyklu. V oboch štúdiách sa s liečbou pokračovalo až do progresie ochorenia. V oboch štúdiách bola povolená úprava dávkovania na základe klinických a laboratórnych nálezov. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v rámci hodnotenia účinnosti v oboch štúdiách bol čas do progresie (Time To Progression, TTP). Celkove sa v štúdii MM-009 vyhodnotilo 353 pacientov; 177 v skupine len/dex a 176 v skupine placebo/dex a v štúdii MM-010 sa celkove vyhodnotilo 351 pacientov; 176 v skupine len/dex a 175 v skupine placebo/dex. V oboch štúdiách boli východiskové demografické vlastnosti a charakteristika súvisiaca s chorobou pacientov medzi skupinami len/dex a placebo/dex porovnateľné. Obe skupiny pacientov predstavovali vekový medián 63 rokov, s porovnateľným pomerom mužov k ženám. Stav podľa kritérií ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), ako aj počet a druh predchádzajúcich terapií, bol medzi oboma skupinami porovnateľný. Predbežná analýza oboch štúdií preukázala, že vzhľadom na primárny koncový ukazovateľ, čas do progresie ochorenia TTP (medián sledovania 98,0 týždňov), bol len/dex štatisticky signifikantne lepší (p < 0,00001) ako samotným dexametazón. Pomer kompletnej odpovede a celkovej odpovede bol v oboch štúdiách v skupine len/dex tiež signifikantne vyšší ako v skupine placebo/dex. Výsledky týchto analýz následne viedli k odslepeniu oboch štúdií, aby pacientom zo skupiny placebo/dex mohla byť podávaná kombinovaná liečba len/dex. Vykonala sa rozšírená analýza účinnosti s mediánom sledovania 130,7 týždňov. Tabuľka 11 súhrnne uvádza výsledky analýz účinnosti pokračovacej liečby – súhrnné štúdie MM-009 a MM-010. V tejto súhrnnej rozšírenej analýze pokračovacej liečby bol medián TTP 60,1 týždňov (95 % IS: 44,3; 73,1) u pacientov liečených len/dex (N = 353) oproti 20,1 týždňom (95 % IS: 17,7; 20,3) u pacientov liečených placebom/dex (N = 351). Medián prežitia bez progresie bol 48,1 týždňov (95 % IS: 36,4; 62,1) u pacientov liečených len/dex oproti 20,0 týždňom (95 % IS: 16,1; 20,1) u pacientov liečených placebom/dex. Medián trvania liečby bol 44,0 týždňov (min: 0,1; max: 254,9) pri len/dex a 23,1 týždňov (min: 0,3 max: 238,1) pri placebe/dex. Hodnoty kompletnej odpovede (Complete Response, CR), čiastočnej odpovede (Partial Response, PR) a celkovej odpovede (CR+PR) v skupine len/dex zostali v oboch štúdiách signifikantne vyššie ako v skupine placebo/dex. Medián celkového prežívania (Overall Survival, OS) v rozšírenej analýze pokračovacej liečby súhrnných štúdií bol 164,3 týždňov (95 % IS: 145,1; 192,6) u pacientov liečených len/dex oproti 136,4 týždňom (95 % IS: 113,1; 161,7) u pacientov liečených placebom/dex. Napriek tomu, že 170 z 351 pacientov randomizovaných pre placebo/dex užilo lenalidomid po progresii ochorenia alebo po otvorení štúdií, súhrnná analýza celkového prežívania preukázala štatisticky signifikantne lepšie prežívanie pri len/dex v porovnaní s placebom/dex (pomer rizika [Hazard Ratio, HR] = 0,833; 95 % IS = [0,687; 1,009], p = 0,045). Tabuľka 11. Súhrn výsledkov analýzy účinnosti od dátumu ukončenia rozšírenej pokračovacej liečby — súhrnné štúdie MM-009 a MM-010 (ukončenie 23. júla 2008 a 2. marca 2008, v uvedenom poradí) Cieľový ukazovateľ len/dex (N=353) placebo/dex (N=351) Čas do udalosti HR [95 % IS], p-hodnota a Čas do progresieMedián [95 % IS], týždne 60,1 [44,3;73,1] 20,1 [17,7;20,3] 0,350 [0,287; 0,426],p < 0,001 Obdobie bez progresie Medián [95 % IS], týždne 48,1[36,4; 62,1] 20,0 [16,1;20,1] 0,393 [0,326; 0,473]p < 0,001 Celkové prežívanie Medián [95 % IS], týždne 1-ročné celkové prežívanie 164,3 [145,1;192,6]82 % 136,4 [113,1;161,7]75 % 0,833 [0,687; 1,009]p = 0,045 Miera odpovede Pomer pravdepodobnosti[95 % IS], p-hodnota b Celková odpoveď [n, %] Kompletná odpoveď [n, %] 212 (60,1)58 (16,4) 75 (21,4)11 (3,1) 5,53 [3,97; 7,71], p < 0,0016,08 [3,13; 11,80], p < 0,001 a: Dvojstranný (two-tailed) log rank test porovnávajúci krivky prežívania medzi liečenými skupinami b: Dvojstranný (two-tailed) chi-kvadrát test korigovaný pre spojitosť Myelodysplastický syndróm Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu sa hodnotili u pacientov s myelodysplastickým syndrómom s nízkym alebo intermediárnym-1 rizikom s anémiou závislou od transfúzií v súvislosti s cytogenetickou abnormalitou deléciou 5q spolu s ďalšími cytogenetickými abnormalitami alebo bez nich v dvoch hlavných štúdiách: v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 s 3 skupinami s dvoma dávkami perorálneho lenalidomidu (10 mg a 5 mg) oproti placebu (MDS-004); a v multicentrickej, nezaslepenej štúdii fázy 2 s jednou skupinou s lenalidomidom (10 mg) (MDS-003). Výsledky uvedené nižšie predstavujú populáciu „intent to treat“ skúmanú v MDS-003 a MDS-004; pričom výsledky v subpopulácii s izolovanou deléciou 5q sú uvedené samostatne. V štúdii MDS-004, v ktorej bolo 205 pacientov rovnako randomizovaných pre užívanie lenalidomidu 10 mg, 5 mg alebo placeba, analýza primárnej účinnosti pozostávala z porovnania miery nezávislosti od transfúzie v skupinách s 10 mg a 5 mg lenalidomidu oproti skupine s placebom (dvojito zaslepená fáza trvajúca 16 až 52 týždňov a nezaslepená fáza trvajúca celkovo 156 týždňov). Pacienti bez dôkazu aspoň malej odozvy v erytrocytovom rade po 16 týždňoch museli liečbu ukončiť. Pacienti s preukázanou aspoň malou odozvou v erytrocytovom rade mohli pokračovať v liečbe až do relapsu v erytrocytovom rade, progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Pacienti, ktorí spočiatku dostávali placebo alebo 5 mg lenalidomidu a nedosiahli aspoň malú odpoveď erytroidného radu po 16 týždňoch liečby, mohli prejsť z placeba na 5 mg lenalidomidu alebo pokračovať v liečbe lenalidomidom vo vyššej dávke (5 mg až 10 mg). V štúdii MDS-003, v ktorej 148 pacientov užívalo lenalidomid v dávke 10 mg, analýza primárnej účinnosti pozostávala z hodnotenia účinnosti terapie lenalidomidom na dosiahnutie hematopoetického zlepšenia u pacientov s myelodysplastickým syndrómom s nízkym alebo intermediárnym-1 rizikom. Tabuľka 12. Súhrn výsledkov účinnosti – štúdie MDS-004 (dvojito zaslepená fáza) a MDS-003, populácia „intent to treat“ Koncový ukazovateľ MDS-004 N = 205 MDS-003 N = 148 10 mg † N = 69 5 mg †† N = 69 Placebo* N = 67 10 mgN = 148 Nezávislosť od transfúzie (≥ 182 dní) # 38 (55,1 %) 24 (34,8 %) 4 (6,0 %) 86 (58,1 %) Nezávislosť od transfúzie (≥ 56 dní) # 42 (60,9 %) 33 (47,8 %) 5 (7,5 %) 97 (65,5 %) Medián času do nezávislosti odtransfúzie (týždne) 4,6 4,1 0,3 4,1 Medián trvania nezávislosti od transfúzie (týždne) NR ∞ NR NR 114,4 Medián zvýšenia Hgb, g/dl 6,4 5,3 2,6 5,6 † Pacienti liečení lenalidomidom v dávke 10 mg počas 21 dní z 28-dňových cyklov. †† Pacienti liečení lenalidomidom v dávke 5 mg počas 28 dní z 28-dňových cyklov. * Väčšina pacientov užívajúcich placebo ukončila dvojito zaslepenú liečbu pre nedostatočnú účinnosť po 16 týždňoch liečby, ešte pred vstupom do nezaslepenej fázy. # Súvisiaca so zvýšením Hgb o ≥ 1 g/dl. ∞ Nedosiahnutý (t.j. medián sa nedosiahol). V štúdii MDS-004 významne väčší podiel pacientov s myelodysplastickým syndrómom dosiahol primárny cieľový ukazovateľ nezávislosti od transfúzie (> 182 dní) pri dávke 10 mg lenalidomidu v porovnaní s placebom (55,1 % oproti 6,0 %). Spomedzi 47 pacientov s izolovanou cytogenetickou abnormalitou - deléciou 5q a liečených 10 mg lenalidomidu dosiahlo 27 pacientov (57,4 %) nezávislosť od transfúzie erytrocytov. Medián času do nezávislosti od transfúzie bol v skupine s 10 mg lenalidomidu 4,6 týždňov. Medián trvania nezávislosti od transfúzie sa nedosiahol v žiadnej z liečebných skupín, ale mohol presiahnuť 2 roky u pacientov liečených lenalidomidom. Medián zvýšenia hemoglobínu (Hgb) z východiskovej hodnoty v skupine s 10 mg bol 6,4 g/dl. Ďalšie cieľové ukazovatele štúdie zahŕňali cytogenetickú odpoveď (v skupine s 10 mg sa pozorovali veľké a malé cytogenetické odpovede u 30,0 % a 24,0 % pacientov, v uvedenom poradí), hodnotenie kvality života súvisiacej so zdravím (Health Related Quality of Life - HRQoL) a progresiu do akútnej myeloidnej leukémie. Výsledky cytogenetickej odpovede a HRQoL sa zhodovali so zisteniami primárneho cieľového ukazovateľa a boli v prospech liečby lenalidomidom v porovnaní s placebom. V štúdii MDS-003 veľký podiel pacientov s myelodysplastickým syndrómom dosiahol nezávislosť od transfúzie (> 182 dní) pri dávke 10 mg lenalidomidu (58,1 %). Medián času do nezávislosti od transfúzie bol 4,1 týždňov. Medián trvania nezávislosti od transfúzie bol 114,4 týždňov. Medián zvýšenia hemoglobínu (Hgb) bol 5,6 g/dl. Veľké a malé cytogenetické odpovede sa pozorovali u 40,9 % a 30,7 % pacientov, v uvedenom poradí. Veľká skupina osôb zaradených do štúdie MDS-003 (72,9 %) a MDS-004 (52,7 %) predtým dostávala látky stimulujúce erytropoézu. Lymfóm z plášťových buniek Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu sa hodnotili u pacientov s lymfómom z plášťových buniek v multicentrickej, randomizovanej otvorenej štúdii fázy 2 v porovnaní s monoterapiou vybranou skúšajúcim u pacientov, ktorí boli refraktérni voči ich poslednej terapii alebo mali jeden až trikrát relaps ochorenia (štúdia MCL-002). Zahrnutí boli pacienti vo veku minimálne 18 rokov s histologicky potvrdeným lymfómom z plášťových buniek a CT-preukázateľným ochorením. U pacientov sa vyžadovalo, aby sa podrobili primeranej predchádzajúcej liečbe, s najmenej jedným režimom kombinovanej chemoterapie. Pacienti tiež mali byť nevhodní na intenzívnu chemoterapiu a/alebo transplantáciu v čase zaradenia do štúdie. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 do ramena s lenalidomidom alebo do kontrolného ramena. Voľba liečby skúšajúcim bola vybraná pred randomizáciou a pozostávala z monoterapie chlorambucilom, cytarabínom, rituximabom, fludarabínom alebo gemcitabínom. Lenalidomid bol podávaný perorálne 25 mg jedenkrát denne od 1. do 21. dňa (D1až D21) opakujúcich sa 28-dňových cyklov do progresie alebo do neprijateľnej toxicity. Pacienti so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek dostávali zníženú začiatočnú dávku 10 mg denne v tom istom režime. Východiskové demografické údaje boli porovnateľné medzi ramenom s lenalidomidom a kontrolným ramenom. Obidve populácie pacientov uvádzali medián veku pacientov 68,5 rokov s porovnateľným pomerom mužov a žien. ECOG skóre bolo porovnateľné v obidvoch skupinách, ako aj počet prechádzajúcich terapií. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti v štúdii MCL-002 bolo prežívanie bez progresie (progression free survival – PFS). Výsledky účinnosti pre IIT (Intent-to-Treat) populáciu boli hodnotené IRC (Independent Review Committee) a sú uvedené v tabuľke 13 nižšie. Tabuľka 13. Súhrn výsledkov účinnosti – štúdia MCL-002, intent-to-treat populácia Ramenos lenalidomidom Kontrolné rameno N = 170 N = 84 PFSPFS, medián a [95 % CI] b (týždne) Sekvenčné HR [95 % CI] e Sekvenčný log-rank test, p-hodnota e 37,6 [24,0; 52,6] 22,7 [15,9; 30,1] 0,61 [0,44; 0,84] 0,004 Odpoveď a , n (%) 8 (4,7) 0 (0,0) Kompletná odpoveď (CR) Parciálna odpoveď (PR) 60 (35,3) 9 (10,7) Stabilné ochorenie (SD) b 50 (29,4) 44 (52,4) Progresia ochorenia (PD) 34 (20,0) 26 (31,0) Neurobené/Chýbajúce 18 (10,6) 5 (6,0) ORR (CR, CRu, PR), n (%) [95 % CI] c 68 (40,0) [32,58; 47,78] 9 (10,7) d [5,02; 19,37] p-hodnota e < 0,001 CRR (CR, CRu), n (%) [95 % CI] c 8 (4,7) [2,05; 9,06] 0 (0,0) [95,70; 100,00] p-hodnota e 0,043 Trvanie odpovede, medián a [95 -% CI] (týždne) 69,6 [41,1; 86,7] 45,1 [36,3; 80,9] Celkové prežívanie (OS) HR [95 -% CI] c 0,89 [0,62; 1,28] Log-rank test, p-hodnota 0,520 CI = interval spoľahlivosti; CRR = miera kompletnej odpovede; CR = kompletná odpoveď; CRu = nepotvrdená kompletná odpoveď; DMC = Výbor pre monitorovanie dát (Data Monitoring Committee); ITT = intent-to-treat; HR = miera rizika; KM = Kaplan-Meier; MIPI = medzinárodný prognostický index pre lymfóm z plášťových buniek (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index); NA = nestanoviteľné; ORR = miera celkovej odpovede; PD = progresia ochorenia; PFS = prežívanie bez progresie; PR = parciálna odpoveď; SCT = transplantácia kmeňových buniek; SD = stabilné ochorenie; SE = štandardná chyba. a Medián bol založený na KM analýze. b Rozsah bol vypočítaný ako 95 % CIs z mediánu doby prežitia. c Priemer a medián sú jednorozmerné štatistické údaje bez úpravy pre cenzurovanie. d Stratifikácia premenných zahŕňala čas od diagnózy do prvej dávky (< 3 roky a ≥ 3 roky), čas od poslednej predchádzajúcej systémovej anti-lymfómovej liečby do prvej dávky (< 6 mesiacov a ≥ 6 mesiacov), predchádzajúce SCT (áno alebo nie) a MIPI na začiatku (nízke, stredné, a vysoké riziko). e Sekvenčný test bol založený na váženom priemere štatistického log-rank testu s použitím nestratifikovaného log-rank testu pre nárast vzoriek a nestratifikovaného log-rank testu primárnej analýzy. Vážené priemery sú založené na pozorovaných udalostiach, ktoré nastali v čase tretieho DMC stretnutia, a na rozdiele medzi pozorovanými a očakávanými udalosťami v čase primárnej analýzy. Uvedený je asociovaný sekvenčný HR a zodpovedajúci 95 % CI. V štúdii MCL-002 ITT populácie bol celkovo zjavný nárast skorých úmrtí počas 20 týždňov v ramene s lenalidomidom 22/170 (13 %) oproti 6/84 (7 %) v kontrolnom ramene. U pacientov s vysokou nádorovou záťažou boli zodpovedajúce údaje 16/81 (20 %) a 2/28 (7 %) (pozri časť 4.4 ). Folikulárny lymfóm AUGMENT - CC-5013-NHL-007 Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu v kombinácii s rituximabom v porovnaní s rituximabom s placebom boli hodnotené u pacientov s relabovaným/refraktérnym iNHL vrátane FL v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej kontrolovanej štúdii fázy 3(CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]). Randomizovaných bolo celkovo 358 pacientov vo veku minimálne 18 rokov s histologicky potvrdeným MZL alebo 1., 2. alebo 3. stupňom FL (CD20+ pomocou prietokovej cytometrie alebo histochémie) skúšajúcim alebo lokálnym patológom v pomere 1:1. Osoby boli v minulosti liečené minimálne jednou predchádzajúcou chemoterapiou, imunoterapiou alebo chemoimunoterapiou. Lenalidomid sa podával perorálne jedenkrát denne 20 mg po dobu prvých 21 dní opakovaného 28-dňového cyklu v priebehu 12 cyklov alebo do neprijateľnej toxicity. Dávka rituximabu bola 375 mg/m 2 každý týždeň v 1. cykle (1., 8., 15. a 22. deň) a 1. deň každého 28-dňového cyklu po dobu 2. až 5. cyklu. Všetky výpočty dávok rituximabu boli založené na pacientovom povrchu tela (Body surface area, BSA) s použitím pacientovej aktuálnej hmotnosti. Demografické údaje a charakteristiky ochorenia boli podobné v oboch liečebných skupinách. Primárnym cieľom štúdie bolo porovnať účinnosť lenalidomidu v kombinácii s rituximabom a rituximabu s placebom u pacientov s relabovaným/refraktérnym FL 1., 2. alebo 3a stupňa alebo MZL. Účinnosť bola určená na základe PFS ako primárny cieľ, stanovený pomocou IRC podľa kritérií Medzinárodnej pracovnej skupiny 2007 (International Working Group, IWG), ale bez pozitrónovej emisnej tomografie (Positron emission tomography, PET). Druhotným cieľom štúdie bolo porovnať bezpečnosť lenalidomidu v kombinácii s rituximabom a rituximabu s placebom. Ďalšie druhotné ciele boli porovnať účinnosť rituximabu v kombinácii s lenalidomidom a rituximabu s placebom podľa nasledujúcich ďalších parametrov účinnosti: Stupeň celkovej odpovede (Overall response rate, ORR), miera CR a dĺžka trvania odpovede (Duration of response, DoR) podľa IWG 2007 bez PET a OS. Výsledky z celkovej populácie zahŕňajúcej pacientov s FL a MZP preukázali, že pri mediáne následného sledovania 28,3 mesiacov štúdia splnila primárny koncový ukazovateľ PFS s pomerom rizika (HR) (95% interval spoľahlivosti [CI]) 0,45 (0,33;0,61), p-hodnota < 0,0001. Výsledky účinnosti u pacientov s folikulárnym lymfómom sú prezentované v tabuľke 14. Tabuľka 14: Súhrn údajov o účinnosti u pacientov s folikulárnym lymfómom – štúdia CC-5013-NHL-007 FL(N = 295) Lenalidomid a rituximab (N= 147) Placebo a rituximab (N = 148) Prežitie bez progresie (Progression free survival, PFS) (Pravidlá cenzúry EMA) Medián PFS a (95 % CI) (mesiace) 39,4(25,1; NE) 13,8(11,2; 16,0) HR [95 % CI] 0,40 (0,29; 0,55) b p-hodnota < 0,0001 c Objektívna odpoveď d (CR +PR), n (%) (IRC, 2007 IWGRC)95 % CI f 118 (80,3)(72,9; 86,4) 82 (55,4)(47,0; 63,6) Celková odpoveď d n (%) (IRC, 2007 IWGRC)95 % CI f 51 (34,7)(27,0; 43,0) 29 (19,6)(13,5; 26,9) Dĺžka trvania odpovede d (medián) (mesiace)95 % CI a 36,6(24,9; NE) 15,5(11,2; 25,0) Celkové prežitie d,e (Overall survival, OS) Miera OS v 5 rokoch, n (%)95 % CI 126 (85,9)(78,6; 90,9) 114 (77,0)(68,9; 83,3) HR [95 % CI] 0,49 (0,28; 0,85) b Sledovanie Medián dĺžky trvania sledovania(min., max.) (mesiace) 67,81(0,5; 89,3) 65,72(0,6; 90,9) ª Medián je založený na analýze Kaplana-Meiera. b Pomer rizika a jeho interval spoľahlivosti boli odvodené od nestratifikovaného Cox proportional hazard modelu. c-1 P-hodnota z log-rank testu d Sekundárne a výskumné ciele nie sú α-kontrolované e Pri mediáne sledovania 66,1 mesiacov bolo v skupine R2 19 úmrtí a v kontrolnej skupine 38 úmrtí. f Exaktný interval spoľahlivosti pre binomálnu distribúciu. Folikulárny lymfóm u pacientov refraktérnych na rituximab MAGNIFY - CC-5013-NHL-008 Do obdobia úvodnej liečby s 12 cyklami lenalidomidu plus rituximabu bolo celkovo zaradených 232 pacientov vo veku minimálne 18 rokov s histologicky potvrdeným FL (1., 2. alebo 3a stupňa alebo MZL) skúšajúcim alebo lokálnym patológom. Osoby, ktoré na konci obdobia úvodnej liečby dosiahli CR/CRu, PR alebo SD boli randomizované a vstúpili do obdobia udržiavacej liečby. Všetci pacienti, ktorí boli zaradení, podstúpili v minulosti aspoň jednu liečbu lymfómu. V porovnaní so štúdiou NHL-007 štúdia NHL-008 zahŕňala pacientov, ktorí boli refraktérni k rituximabu (žiadna odpoveď alebo relaps do 6 mesiacov od liečby rituximabom alebo boli dvojito refraktérni k rituximabu a chemoterapii). V priebehu indukčného obdobia liečby bol lenalidomid 20 mg podávaný 1.-21. deň opakovaných 28-dňových cyklov po dobu 12 cyklov alebo do neprijateľnej toxicity alebo do odvolania súhlasu alebo progresie ochorenia. Dávka rituximabu bola 375 mg/m 2 každý týždeň v 1. cykle (1., 8., 15. a 22. deň) a 1. deň každého druhého 28-dňového cyklu (3., 5., 7., 9. a 11. cyklus) po dobu terapie 12 cyklov. Všetky výpočty dávok rituximabu boli založené na pacientovom povrchu tela (Body surface area, BSA) s použitím pacientovej aktuálnej váhy. Prezentované údaje sú založené na predbežnej analýze zameriavajúcej sa na jednoskupinové liečebné indukčné obdobie. Účinnosť bola založená na ORR podľa najlepšej odpovede ako primárny cieľ s využitím modifikácie z roku 1999 Medzinárodnej pracovnej skupiny kritérií odpovede (International Working Group Response Criteria, IWFRC). Druhotným cieľom bolo zhodnotiť ostatné parametre účinnosti ako DoR. Tabuľka 15: Súhrn údajov o celkovej účinnosti (Liečebné indukčné obdobie) – štúdia CC-5013-NHL-008 Všetci pacienti Pacienti s FL Celkom N=187 a refraktérny k rituximabu:Áno N=77 refraktérny k rituximabu:Nie N=110 Celkom N=148 refraktérny k rituximabu:Áno N=60 refraktérny k rituximabu:Nie N=88 ORR (%) (CR+CRu+PR), 127 (67,9) 45 (58,4) 82 (75,2) 104 (70,3) 35 (58,3) 69 (79,3) CRR, n (%) (CR+Cru) 79 (42,2) 27 (35,1) 52 (47,7) 62 (41,9) 20 (33,3) 42 (48,3) Počet osôb s odpoveďou N=127 N=45 N=82 N=104 N=35 N=69 % osôb s DoR b 93,0 90,4 94,5 94,3 96,0 93,5 ≥ 6 mesiacov (95% CI) c (85,1; 96,8) (73,0; 96,8) (83,9; 98,2) (85,5; 97,9) (74,8; 99,4) (81,0; 97,9) % osôb s DoR b 79,1 73,3 82,4 79,5 73,9 81,7 ≥ 12 mesiacov (95% CI) (67,4; 87,0) (51,2; 86,6) (67,5; 90,9) (65,5; 88,3) (43,0; 89,8) (64,8; 91,0) c CI = interval spoľahlivosti; DOR = trvanie odpovede; FL = folikulárny lymfóm *Primárna analýza populácie z tejto štúdie je populácia vyhodnocovania indukčnej účinnosti (Induction Efficacy Evaluable, IEE) b Trvanie odpovede je definované ako čas (mesiace) od začiatku odpovede (aspoň PR) po dokumentovanú progresiu ochorenia alebo úmrtie, čo sa vyskytne skôr. c Štatistické údaje získané Kaplanovou-Meierovou metódou. 95% CI je na základe Greenwoodovho vzorca. Poznámky: Analýza sa uskutočnila len u osôb, ktoré dosiahli PR alebo lepší výsledok po dátume prvej dávky úvodnej liečby a pred akoukoľvek liečbou udržiavacieho obdobia a akoukoľvek následnou liečbou lymfómu v úvodnom období. Percentuálne hodnoty sú na základe celkového počtu osôb, ktoré dosiahli odpoveď. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky (European Medicine Agency, EMA) udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim lenalidomid vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie so zrelými novotvarmi z B-buniek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).