Areleptan 0,5 mg tvrdé kapsuly

Bradyarytmia Začatie liečby fingolimodom spôsobuje prechodný pokles srdcovej frekvencie a môže sa spájať aj so spomalením atrioventrikulárneho prevodu, vrátane výskytu ojedinelých prípadov prechodnej kompletnej atrioventrikulárnej blokády, ktorá spontánne vymizla (pozri časti 4.8 a 5.1 ). Po podaní prvej dávky dochádza k poklesu srdcovej frekvencie do jednej hodiny a pokles je maximálny do 6 hodín.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Tento účinok po podaní dávky pretrváva počas nasledujúcich dní, hoci je zvyčajne miernejší, a obvykle ustupuje počas ďalších týždňov. Pri pokračujúcom užívaní sa priemerná srdcová frekvencia vráti k východiskovým hodnotám do jedného mesiaca. Avšak jednotliví pacienti sa nemusia vrátiť k východiskovej srdcovej frekvencii do konca prvého mesiaca. Poruchy vedenia boli spravidla prechodné a asymptomatické. Obvykle nevyžadovali liečbu a vymizli v priebehu prvých 24 hodín liečby. V prípade potreby je možné pokles srdcovej frekvencie, vyvolaný fingolimodom, zvrátiť parenterálnym podaním atropínu alebo izoprenalínu. Všetkým pacientom má byť nasnímaný elektrokardiogram a zmeraný krvný tlak pred prvým podaním Areleptanu a 6 hodín po ňom. Všetkých pacientov je potrebné sledovať počas 6 hodín pre prejavy a príznaky bradykardie s meraním srdcovej frekvencie a krvného tlaku každú hodinu. Počas 6- hodinovej pozorovacej doby sa odporúča kontinuálne monitorovanie EKG v reálnom čase. Rovnaké opatrenia ako pri prvej dávke sa odporúčajú, keď sa pacientom zmení denná dávka z 0,25 mg na 0,5 mg. Ak sa po podaní dávky vyskytnú symptómy súvisiace s bradyarytmiou, majú sa urobiť primerané klinické opatrenia a sledovanie má pokračovať až do vymiznutia symptómov. Pokiaľ je počas sledovania po podaní prvej dávky potrebná u pacienta farmakologická intervencia, je potrebné zaistiť nočné sledovanie v zdravotníckom zariadení a sledovanie ako pri prvej dávke sa má zopakovať po druhej dávke Areleptanu. Pokiaľ je hodnota srdcovej frekvencie najnižšia po 6 hodinách od prvého podania lieku (čo môže naznačovať, že maximálny farmakodynamický účinok na srdce sa ešte neprejavil), sledovanie sa má predĺžiť aspoň o 2 hodiny a až do opätovného zvýšenia srdcovej frekvencie. Okrem toho, ak je po 6 hodinách hodnota srdcovej frekvencie <45 bpm u dospelých, <55 bpm u pediatrických pacientov vo veku12 rokov a starších, alebo <60 bpm u pediatrických pacientov vo veku od 10 do menej ako 12 rokov, alebo ak EKG vykazuje novovzniknutú atrioventrikulárnu blokádu druhého alebo vyššieho stupňa alebo ak vykazuje hodnotu QTc intervalu ≥500 ms, sledovanie sa má predĺžiť (aspoň cez noc), až pokiaľ sa nález neupraví. Výskyt atrioventrikulárnej blokády tretieho stupňa v ktoromkoľvek čase je tiež dôvodom na predĺžené sledovanie (aspoň cez noc). Účinky na srdcovú frekvenciu a atrioventrikulárne vedenie sa môžu pri opätovnom podaní fingolimodu zopakovať v závislosti od toho, koľko trvá prerušenie podávania a koľko času uplynulo od začatia liečby fingolimodom. Rovnaké sledovanie pri prvej dávke pri začatí liečby sa odporúča, keď sa podávanie preruší (pozri časť 4.2 ). U dospelých pacientov liečených fingolimodom boli hlásené veľmi zriedkavé prípady inverzie vlny T. V prípade inverzie vlny T sa má predpisujúci lekár uistiť, že nie sú prítomné žiadne súvisiace prejavy alebo príznaky ischémie myokardu. Pri podozrení na ischémiu myokardu sa odporúča konzultácia s kardiológom. Z dôvodu rizika závažných porúch rytmu alebo závažnej bradykardie sa Areleptan nemá používať u pacientov so sinoatriálnym srdcovým blokom, anamnézou symptomatickej bradykardie, opakovanej synkopy alebo zastavenia srdca, alebo u pacientov s výrazným predĺžením QT (QTc > 470 ms [dospelé pacientky], QTc >460 ms [pediatrické pacientky] alebo > 450 ms [dospelí a pediatrickí pacienti mužského pohlavia]), nekontrolovanou hypertenziou alebo závažným spánkovým apnoe (pozri aj časť 4.3). U týchto pacientov je možné zvážiť liečbu Areleptanom, iba ak očakávaný prínos preváži možné riziká, a pred začatím liečby je potrebná konzultácia s kardiológom na stanovenie adekvátneho sledovania. Pri začatí liečby sa odporúča aspoň predĺžené sledovanie počas noci (pozri aj časť 4.5). Fingolimod nebol skúšaný u pacientov s arytmiami vyžadujúcimi liečbu antiarytmikami triedy Ia (napr. chinidín, dizopyramid) alebo triedy III (napr. amiodarón, sotalol). Antiarytmiká triedy Ia a triedy III sa u pacientov s bradykardiou dávali do súvislosti s prípadmi torsade de pointes (pozri časť 4.3 ). Skúsenosti s používaním fingolimodu sú obmedzené u pacientov užívajúcich súčasne liečbu betablokátormi, blokátormi kalciového kanála, ktoré znižujú srdcovú frekvenciu (ako napr. verapamil alebo diltiazem) alebo inými liečivami, ktoré môžu znižovať srdcovú frekvenciu (napr. ivabradín, digoxín, inhibítory cholínesterázy alebo pilokarpín). Keďže začatie liečby fingolimodom je spojené aj so spomalením srdcovej frekvencie (pozri časť 4.8 , Bradyarytmia), súčasná liečba týmito liekmi počas začatia liečby Areleptanom môže byť spojená so závažnou bradykardiou a blokádou srdca. U pacientov súbežne liečených týmito liekmi liečba Areleptanom sa nemá začať z dôvodu možného aditívneho účinku na srdcovú frekvenciu (pozri časť 4.5 ). U týchto pacientov sa má zvážiť liečba Areleptanom, iba ak očakávaný prínos preváži možné riziká. Ak sa uvažuje o začatí liečby Areleptanom, je potrebná pred začatím liečby konzultácia s kardiológom kvôli prechodu na lieky, ktoré neznižujú srdcovú frekvenciu. Pokiaľ nie je možné ukončiť liečbu znižujúcu srdcovú frekvenciu, je potrebná pre stanovenie adekvátneho sledovania po prvej dávke konzultácia s kardiológom, prinajmenšom sa odporúča predĺžené sledovanie aj počas noci (pozri aj časť 4.5). Interval QT V podrobnej štúdii preskúmania intervalu QT pri dávkach 1,25 a 2,5 mg fingolimodu v rovnovážnom stave, keď bol ešte prítomný negatívny chronotropný účinok fingolimodu, podávanie fingolimodu spôsobilo predĺženie QTcI pri hornej hranici 90 % IS ≤13,0 ms. Pri fingolimode nie je žiadny vzťah medzi dávkou alebo expozíciou a odpoveďou vzhľadom na predĺženie QTcI. V súvislosti s liečbou fingolimodom nie je žiadny jednotný signál zvýšenej incidencie odľahlých hodnôt QTcI, buď absolútnych, alebo ako zmena oproti východiskovej hodnote. Klinická významnosť týchto nálezov nie je známa. V štúdiách so sklerózou multiplex sa nepozorovali klinicky významné účinky na predĺženie intervalu QTc, ale pacienti s rizikom predĺženia QT neboli zaradení do klinických štúdií. Lieky, ktoré môžu predĺžiť interval QTc, je lepšie nepodávať pacientom s významnými rizikovými faktormi, napr. hypokaliémiou alebo vrodeným predĺžením QT. Imunosupresívne účinky Fingolimod má imunosupresívny účinok, ktorý predisponuje pacientov na riziko infekcie, vrátane oportúnnych infekcií, ktoré môžu byť smrteľné a zvyšuje riziko rozvoja lymfómov a iných malignít, predovšetkým malignít kože. Lekári majú pacientov starostlivo sledovať, najmä tých, ktorí zároveň majú iné ochorenia alebo sú u nich prítomné známe faktory, ako napríklad predchádzajúca imunosupresívna liečba. Ak je podozrenie na toto riziko, lekár má v individuálnych prípadoch zvážiť ukončenie liečby (pozri časť 4.4 „Infekcie“ a „Kožné nádory“ a časť 4.8 „Lymfómy“). Infekcie Základným farmakodynamickým účinkom fingolimodu je od dávky závislé zníženie počtu periférnych lymfocytov na 20-30 % východiskových hodnôt. Je to dôsledok reverzibilnej sekvestrácie lymfocytov v lymfatických tkanivách (pozri časť 5.1 ). Pred začatím liečby Areleptanom majú byť k dispozícii nedávne (t.j. z predchádzajúcich 6 mesiacov alebo po skončení predchádzajúcej liečby) hodnoty úplného krvného obrazu (CBC). Hodnotenie CBC sa odporúča aj pravidelne počas liečby, a to po treťom mesiaci a neskôr najmenej raz za rok, a v prípade prejavov infekcie. Absolútny počet lymfocytov <0,2 x 10 9 /l, ak sa potvrdí, má mať za následok prerušenie liečby až do zotavenia, pretože v klinických skúšaniach sa liečba fingolimodom prerušila u pacientov s absolútnym počtom lymfocytov <0,2 x 10 9 /l. Začatie liečby Areleptanom sa má odložiť u pacientov so závažnou aktívnou infekciou až do jej vymiznutia. Účinky fingolimodu na imunitný systém môžu zvýšiť riziko infekcií, vrátane oportúnnych infekcií (pozri časť 4.8 ). U pacientov so symptómami infekcie počas liečby sa majú použiť účinné diagnostické a terapeutické postupy. Pri hodnotení stavu pacienta, u ktorého je podozrenie na infekciu, ktorá môže byť závažná, sa má zvážiť odoslanie pacienta k lekárovi so skúsenosťami s liečbou infekcií. Pacientov užívajucich Areleptan je potrebné poučiť, aby počas liečby okamžite hlásili symptómy infekcie svojmu lekárovi. Ak sa u pacienta vyvinie závažná infekcia, je potrebné zvážiť prerušenie liečby Areleptanom a pred jej opätovným začatím sa má prehodnotiť jej prínos a riziká. Eliminácia fingolimodu po skončení liečby môže trvať až dva mesiace, preto je potrebné počas tohto obdobia naďalej venovať pozornosť infekciám. Pacientov je potrebné poučiť, aby hlásili symptómy infekcie počas 2 mesiacov od vysadenia fingolimodu. Herpetická vírusová infekcia Závažné, život ohrozujúce a niekedy smrteľné prípady encefalitídy, meningitídy alebo meningoencefalitídy spôsobené vírusmi herpes simplex a varicella zoster sa vyskytli kedykoľvek počas liečby fingolimodom. Ak sa vyskytne herpetická encefalitída, meningitída alebo meningoencefalitída, je potrebné liečbu Areleptanom ukončiť a začať vhodnú liečbu príslušnej infekcie. Pred liečbou Areleptanom je potrebné u pacientov stanoviť imunitu voči ovčím kiahňam. U pacientov, ktorí nemajú ovčie kiahne v anamnéze potvrdené zdravotníckym pracovníkom alebo dokumentovaný úplný cyklus očkovania vakcínou proti ovčím kiahňam, sa pred začatím liečby fingolimodom odporúča urobiť test na protilátky proti vírusu varicella zoster (VZV). U pacientov bez protilátok proti ovčím kiahňam sa odporúča úplný cyklus očkovania pred začatím liečby Areleptanom (pozri časť 4.8 ). Začiatok liečby fingolimodom sa má odložiť o 1 mesiac, aby sa umožnilo dosiahnutie plného účinku vakcinácie. Kryptokoková meningitída Prípady kryptokokovej meningitídy (hubová infekcia), niekedy smrteľnej, boli hlásené pri používaní lieku po jeho uvedení na trh po približne 2-3 rokoch liečby, hoci presný vzťah s trvaním liečby nie je známy (pozri časť 4.8 ). U pacientov s príznakmi a prejavmi zodpovedajúcimi kryptokokovej meningitíde (napr. bolesťou hlavy sprevádzanou zmenami duševného stavu, ako je zmätenosť, halucinácie a/alebo zmeny osobnosti) je potrebné ihneď stanoviť diagnózu. Ak sa diagnostikuje kryptokoková meningitída, fingolimod sa musí vysadiť a má sa začať s vhodnou liečbou. Ak je opätovné začatie liečby fingolimodom odôvodnené, je potrebná multidisciplinárna konzultácia (t.j s odborníkom na infekčné choroby). Progresívna multifokálna leukoencefalopatia Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) bola hlásená počas liečby fingolimodom od zaregistrovania lieku (pozri časť 4.8 ). PML je oportúnna infekcia vyvolaná vírusom Johna Cunninghama (JCV), ktorá môže byť fatálna alebo môže spôsobiť závažné postihnutie. Prípady PML sa vyskytli po približne 2-3 rokoch podávania ako monoterapie bez predchádzajúcej expozície natalizumabu. Hoci odhadované riziko sa zrejme s kumulatívnou expozíciou časom zvyšuje, presný vzťah s trvaním liečby nie je známy. Ďalšie prípady PML sa vyskytli u pacientov, ktorí sa predtým liečili natalizumabom, ktorý má známu súvislosť s PML. PML sa môže vyskytnúť len v prítomnosti infekcie JCV. Pri testovaní na JCV je potrebné vziať do úvahy, že vplyv lymfopénie na presnosť testovania na protilátky proti JCV sa neskúmal u pacientov liečených fingolimodom. Treba tiež spomenúť, že negatívny výsledok testu na protilátky proti JCV nevylučuje možnosť neskoršej infekcie JCV. Pred začatím liečby fingolimodom má byť k dispozícii referenčné východiskové MRI (zvyčajne z predošlých 3 mesiacov). Nálezy na MRI môžu byť viditeľné skôr ako klinické prejavy a príznaky. Pri rutinnom MRI (v súlade s národnými a miestnymi odporúčaniami) majú lekári venovať pozornosť léziám naznačujúcim PML. MRI možno považovať za súčasť zvýšenej ostražitosti u pacientov, u ktorých sa predpokladá zvýšené riziko PML. Prípady asymptomatickej PML sa zaznamenali u pacientov liečených fingolimodom na základe nálezov na MRI a pozitívneho testu na DNA JCV v cerebrospinálnej tekutine. Pri podozrení na PML sa má okamžite vykonať vyšetrenie MRI na diagnostické účely a liečba fingolimodom sa má prerušiť až do vylúčenia PML. Infekcia ľudským papilomavírusom Infekcia ľudským papilomavírusom (human papiloma virus, HPV), vrátane papilómu, dysplázie, bradavíc a rakoviny súvisiacej s HPV, bola hlásená počas liečby fingolimodom po jeho uvedení na trh. Vzhľadom na imunosupresívne vlastnosti fingolimodu sa má zvážiť vakcinácia proti HPV pred začatím liečby fingolimodom, pri čom sa majú zohľadniť odporúčania pre vakcináciu. Skríning rakoviny, vrátane Pap testu, sa odporúča ako pri štandardnej starostlivosti. Makulárny edém Makulárny edém so symptómami súvisiacimi so zrakom alebo bez nich bol hlásený u 0,5 % pacientov liečených 0,5 mg fingolimodu a vyskytoval sa prevažne počas prvých 3-4 mesiacov liečby (pozri časť 4.8 ). Preto sa odporúča vykonať oftalmologické vyšetrenie po 3-4 mesiacoch od začatia liečby. Ak pacienti hlásia poruchy zraku kedykoľvek v priebehu liečby, je potrebné vyšetriť očné pozadie vrátane makuly. U pacientov s uveitídou v anamnéze a u pacientov, ktorí majú diabetes mellitus, je zvýšené riziko makulárneho edému (pozri časť 4.8 ). Fingolimod sa neskúšal u pacientov so sklerózou multiplex, ktorí majú súčasne diabetes mellitus. U pacientov, ktorí majú sklerózu multiplex a súčasne diabetes mellitus alebo uveitídu v anamnéze, sa odporúča oftalmologické vyšetrenie pred začatím liečby a následné vyšetrenia počas liečby. Pokračovanie v liečbe u pacientov s makulárnym edémom sa nehodnotilo. Odporúča sa vysadiť Areleptan, ak u pacienta vznikne makulárny edém. Pri rozhodovaní o tom, či sa liečba má alebo nemá znovu začať po ústupe makulárneho edému, je potrebné zohľadniť potenciálny prínos a riziká u individuálneho pacienta. Poškodenie pečene U pacientov so sklerózou multiplex liečených fingolimodom sa zaznamenali zvýšené pečeňové enzýmy, najmä alanínaminotransferáza (ALT), ale aj gamaglutamyltransferáza (GGT) a aspartátaminotransferáza (AST). Boli tiež hlásené niektoré prípady akútneho zlyhania pečene vyžadujúce si transplantáciu pečene a klinicky významné poškodenie pečene. Známky poškodenia pečene, vrátane výrazne zvýšených sérových pečeňových enzýmov a zvýšeného celkového bilirubínu, sa vyskytli už desať dní po prvej dávke a boli hlásené aj po dlhodobom používaní. V klinických štúdiach sa zvýšenie ALT na 3-násobok hornej hranice normálnych hodnôt (upper limit of normal, ULN) alebo viac vyskytlo u 8,0 % dospelých pacientov liečených 0,5 mg fingolimodu v porovnaní s 1,9 % pacientov, ktorí dostávali placebo. Zvýšenie na 5-násobok ULN sa vyskytlo u 1,8 % pacientov pri fingolimode a 0,9 % pacientov pri placebe. V klinických štúdiach sa fingolimod vysadil, ak zvýšenie prekročilo 5-násobok ULN. Zvýšenie aminotransferáz pečene sa znovu vyskytlo pri opätovnom podaní niektorým pacientom, čo potvrdzuje súvislosť s fingolimodom. V klinických skúšaniach sa zvýšenie aminotransferáz vyskytlo kedykoľvek počas liečby, hoci väčšina prípadov sa vyskytla počas prvých 12 mesiacov. Hladiny aminotransferáz v sére sa vrátili na normálne hodnoty približne do 2 mesiacov od vysadenia fingolimodu. Fingolimod sa neskúšal u pacientov s už prítomnou závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) a u týchto pacientov sa nemá používať (pozri časť 4.3 ). Pre imunosupresívne vlastnosti fingolimodu sa má začiatok liečby odložiť u pacientov s aktívnou vírusovou hepatitídou až do jej vymiznutia. Pred začatím liečby majú byť k dispozícii nedávne (t.j. z predchádzajúcich 6 mesiacov) hladiny aminotransferáz a bilirubínu. Ak nie sú prítomné klinické symptómy, pečeňové aminotransferázy a sérový bilirubín sa majú skontrolovať po 1., 3., 6., 9. a 12. mesiaci liečby a neskôr v pravidelných intervaloch do 2 mesiacov po ukončení liečby Areleptanom. Ak nie sú prítomné klinické príznaky a ak sú pečeňové transaminázy vyššie ako 3, ale menej ako 5-násobok ULN bez zvýšenia sérového bilirubínu, má sa začať častejšie sledovanie vrátane merania sérového bilirubínu a alkalickej fosfatázy (ALP), aby sa zistilo, či dôjde k ďalšiemu zvýšeniu a aby sa rozlíšila prítomnosť alternatívnej etiológie hepatálnej dysfunkcie. Ak sú pečeňové transaminázy najmenej 5-násobok ULN alebo najmenej 3- násobok ULN spojené s akýmkoľvek zvýšením sérového bilirubínu, je potrebné liečbu Areleptanom ukončiť. Monitorovanie pečene má pokračovať. Ak sa sérové hladiny vrátia do normálu (vrátane zistenia alternatívnej príčiny hepatálnej dysfunkcie), môže sa liečba Areleptanom znovu začať na základe starostlivého posúdenia pomeru prínosu a rizika pre pacienta. U pacientov, u ktorých sa objavia symptómy naznačujúce dysfunkciu pečene, napr. nevysvetlená nauzea, vracanie, bolesť brucha, únava, nechutenstvo alebo žltačka a/alebo tmavý moč, je potrebné ihneď skontrolovať pečeňové enzýmy a bilirubín, a ak sa potvrdí významná porucha funkcie pečene, liečba sa má vysadiť. Liečba sa nesmie obnoviť, pokiaľ nie je možné stanoviť pravdepodobnú alternatívnu etiológiu prejavov a symptómov poškodenia pečene. Hoci žiadne údaje nepotvrdzujú, že u pacientov s už prítomným ochorením pečene je zvýšené riziko výskytu zvýšených testov funkcie pečene, keď užívajú fingolimod, pri použití Areleptanu u pacientov s významným ochorením pečene v anamnéze je potrebná opatrnosť. Interferencia so sérologickým testovaním Keďže fingolimod znižuje počet lymfocytov v krvi redistribúciou v sekundárnych lymfatických orgánoch, u pacientov liečených fingolimodom sa počty lymfocytov v periférnej krvi nemôžu použiť na vyhodnotenie stavu podskupín lymfocytov. Laboratórne testy, na ktorých sa podieľajú cirkulujúce mononukleárne bunky, vyžadujú pre znížený počet cirkulujúcich lymfocytov väčšie objemy krvi. Účinky na tlak krvi Pacienti, u ktorých nebolo možné hypertenziu kontrolovať liekmi, boli vylúčení z účasti na klinických skúšaniach pred uvedením lieku na trh a osobitná starostlivosť je potrebná, ak sa Areleptanom liečia pacienti s nezvládnutou hypertenziou. V klinických skúšaniach pri SM sa pacientom liečeným 0,5 mg fingolimodu v priemere zvýšil systolický tlak približne o 3 mmHg a diastolický tlak približne o 1 mmHg, čo sa prvý raz zistilo približne 1 mesiac po začatí liečby a pretrvávalo pri pokračujúcej liečbe. V štúdii kontrolovanej placebom trvajúcej 2 roky sa hypertenzia zaznamenala ako nežiaduca udalosť u 6,5 % pacientov pri 0,5 mg fingolimodu a u 3,3 % pacientov pri placebe. Krvný tlak sa má preto pravidelne kontrolovať počas liečby. Účinky na dýchanie Pri liečbe fingolimodom sa pozoroval malý, od dávky závislý pokles hodnôt úsilného výdychového objemu (forced expiratory volume, FEV1) a difúznej kapacity pre oxid uhoľnatý (diffusion capacity for carbon monoxide, DLCO), ktorý sa začal v 1. mesiaci a potom zostal stabilný. Areleptan sa má používať opatrne u pacientov so závažným ochorením dýchacej sústavy, pľúcnou fibrózou a chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (pozri časť 4.8 ). Syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie Zriedkavé prípady syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) sa zaznamenali pri dávke 0,5 mg v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh (pozri časť 4.8 ). Hlásené symptómy zahŕňali náhly nástup silnej bolesti hlavy, nauzey, vracania, zmeneného duševného stavu, porúch videnia a kŕčov. Symptómy PRES sú obvykle reverzibilné, ale môžu sa vyvinúť do ischemickej mozgovej príhody alebo krvácania do mozgu. Oneskorenie stanovenia diagnózy a liečby môže viesť k trvalým neurologickým následkom. Pri podozrení na PRES sa má Areleptan vysadiť. Predchádzajúce podanie imunosupresívnej alebo imunomodulačnej liečby Klinické skúšania na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti fingolimodu pri zmene liečby pacientov z teriflunomidu, dimetylfumarátu alebo alemtuzumabu na fingolimod sa nevykonali. Pri prechode pacientov z inej liečby modifikujúcej ochorenie na Areleptan sa musí vziať do úvahy polčas a spôsob účinku tejto inej liečby, aby sa zabránilo aditívnemu účinku na imunitu a súčasne sa minimalizovalo riziko reaktivácie ochorenia. Pred začatím podávania Areleptanu sa odporúča CBC, aby sa overilo, že vymizli účinky predchádzajúcej liečby na imunitu (t.j. cytopénia). Areleptan možno spravidla začať podávať ihneď po vysadení interferónu alebo glatirameracetátu. Pri dimetylfumaráte má byť doba eliminácie dostatočná na zotavenie CBC pred začatím liečby Areleptanom. Vzhľadom na dlhý polčas natalizumabu trvá eliminácia zvyčajne až 2-3 mesiace po jeho vysadení. Teriflunomid sa eliminuje z plazmy tiež pomaly. Bez zrýchleného procesu eliminácie môže klírens teriflunomidu z plazmy trvať niekoľko mesiacov až 2 roky. Odporúča sa zrýchlený proces eliminácie teriflunomidu, ako je definovaný v jeho súhrne charakteristických vlastností lieku, alternatívou je doba eliminácie, ktorá nemá byť kratšia ako 3,5 mesiaca. Vzhľadom na možné súbežné účinky na imunitu sa pri zmene liečby pacientov z natalizumabu alebo teriflunomidu na Areleptan vyžaduje opatrnosť. Alemtuzumab má silné a dlhodobé imunosupresívne účinky. Keďže skutočné trvanie týchto účinkov nie je známe, začať liečbou Areleptanom po alemtuzumabe sa neodporúča, pokiaľ prínos takejto liečby nie je jednoznačne väčší ako riziká pre jednotlivého pacienta. Rozhodnutie podať dlhodobú súbežnú liečbu kortikosteroidmi sa má starostlivo zvážiť. Súbežné podávanie so silnými induktormi CYP450 Kombinácia fingolimodu so silnými induktormi CYP450 sa má používať opatrne. Súbežné používanie s ľubovníkom bodkovaným sa neodporúča (pozri časť 4.5 ). Malignity Kožné malignity U pacientov, ktorí dostávali fingolimod, sa zaznamenal bazocelulárny karcinóm (basal cell carcinoma, BCC) a iné kožné nádory, vrátane malígneho melanómu, spinocelulárneho karcinómu, Kaposiho sarkómu a karcinómu z Merkelových buniek (pozri časť 4.8 ). Je potrebné venovať pozornosť kožným léziám a odporúča sa vyšetrenie kože na začiatku liečby a potom každých 6 až 12 mesiacov na základe klinického zváženia. Pri zistení podozrivých lézií sa má pacient odporučiť na vyšetrenie dermatológom. Keďže existuje potenciálne riziko rastu kožných malignít, pacientov liečených fingolimodom treba poučiť, aby sa nevystavovali slnečnému žiareniu bez ochrany. Títo pacienti sa nemajú súbežne liečiť fototerapiou UVB-žiarením ani PUVA-fotochemoterapiou. Lymfómy Prípady lymfómu sa vyskytli v klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh (pozri časť 4.8 ). Hlásené boli prípady rôzneho typu, najmä non-Hodgkinov lymfóm, vrátane B-bunkových a T-bunkových lymfómov. Zaznamenali sa prípady kožného T-bunkového lymfómu (mycosis fungoides). Zaznamenal sa tiež fatálny prípad B-bunkového lymfómu s pozitivitou na Epsteinov-Barrovej vírus (EBV). Pri podozrení na lymfóm sa má liečba ukončiť. Ženy vo fertilnom veku Kvôli riziku pre plod je fingolimod počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu, kontraindikovaný. Pred začatím liečby musia byť ženy vo fertilnom veku informované o riziku pre plod, musia mať negatívny výsledok testu na graviditu a musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a 2 mesiace po jej ukončení (pozri časti 4.3 a 4.6 a informácie obsiahnuté v balíku informácií pre lekára). Tumefaktívne lézie Po uvedení lieku na trh boli hlásené zriedkavé prípady tumefaktívnych lézií spojených s relapsom sklerózy multiplex. V prípade závažných relapsov je potrebné vykonať MRI vyšetrenie na vylúčenie prítomnosti tumefaktívnych lézií. V každom jednom prípade musí lekár s ohľadom na individuálny pomer prinosov a rizík zvážiť ukončenie liečby. Návrat aktivity ochorenia („rebound“) po ukončení liečby fingolimodom Po uvedení lieku na trh sa zriedkavo u niektorých pacientov, ktorí ukončili liečbu fingolimodom, vyskytlo závažné zhoršenie ochorenia, ktoré sa vo všeobecnosti pozorovalo do 12 týždňov, ale bolo hlásené aj do 24 týždňov od ukončenia liečby fingolimodom. Pri ukončení liečby je preto potrebná opatrnosť. Ak je ukončenie liečby fingolimodom nevyhnutné, do úvahy treba vziať možnosť rekurencie výnimočne vysokej aktivity ochorenia a u pacientov je potrebné sledovať relevantné príznaky a prejavy a podľa potreby zahájiť vhodnú liečbu (pozri nižšie „Ukončenie liečby“). Ukončenie liečby Keď sa rozhodne o ukončení liečby Areleptanom, je potrebné obdobie 6 týždňov bez liečby, aby sa fingolimod vzhľadom na svoj polčas eliminoval z obehu (pozri časť 5.2 ). U väčšiny pacientov sa počty lymfocytov postupne vrátia do normálneho rozmedzia za 1-2 mesiace od ukončenia liečby (pozri časť 5.1 ), u niektorých pacientov však môže trvať úplne zotavenie výrazne dlhšie. Začatie iných druhov liečby počas tohto obdobia bude mať za následok súbežnú expozíciu fingolimodu. Použitie imunosupresív krátko po vysadení fingolimodu môže viesť k aditívnemu účinku na imunitný systém, preto je potrebná opatrnosť. Kvôli riziku opätovného návratu ochorenia sa pri ukončení liečby fingolimodom odporúča opatrnosť (pozri „Návrat aktivity ochorenia („rebound“) po ukončení liečby fingolimodom“ vyššie). Ak je ukončenie liečby Areleptanom považované za nevyhnutné, pacientov je v tom čase potrebné sledovať na relevantné prejavy možného návratu ochorenia. Pediatrická populácia Profil bezpečnosti u pediatrických pacientov je podobný ako u dospelých a upozornenia a opatrenia pre dospelých preto platia aj pre pediatrických pacientov. Pri predpisovaní Areleptanu pediatrickým pacientom je potrebné pamätať najmä na nasledovné: V čase prvej dávky sa majú dodržiavať preventívne opatrenia (pozri vyššie „Bradyarytmia“). Rovnaké opatrenia ako pri prvej dávke sa odporúčajú, keď sa pacientom zmení denná dávka z 0,25 mg na 0,5 mg. V kontrolovanom pediatrickom klinickom skúšaní D2311 boli hlásené prípady epileptických záchvatov, úzkosti, depresívnej nálady a depresie s vyššou incidenciou u pacientov liečených fingolimodom v porovnaní s pacientmi liečenými interferónom beta-1a. U tejto podskupiny populácie sa vyžaduje opatrnosť (pozri „Pediatrická populácia“ v časti 4.8). Ojedinelé mierne zvýšenia bilirubínu sa zaznamenali u pediatrických pacientov liečených fingolimodom. Odporúča sa, aby sa u pediatrických pacientov pred začatím liečby Areleptanom ukončili všetky očkovania v súlade s platnými smernicami o imunizácii (pozri vyššie „Infekcie“). Dostupné sú veľmi obmedzené údaje u detí vo veku 10–12 rokov, s hmotnosťou nižšou ako 40 kg alebo s hodnotou <2 na stupnici podľa Tannera (pozri časti 4.8 a 5.1 ). Vzhľadom na veľmi obmedzené poznatky dostupné z klinickej štúdie sa u týchto podskupín vyžaduje opatrnosť. Údaje o dlhodobej bezpečnosti u pediatrickej populácie nie sú dostupné.