DAUNOBLASTINA 10 ml solv. Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Pri manipulácii s daunorubicínium-chloridom je potrebné vyhnúť sa kontaktu s kožou a sliznicami.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Ak roztok príde do kontaktu s kožou alebo sliznicou, treba takto postihnuté miesto ihneď dôkladne očistiť. V dôsledku potenciálneho mutagénneho a karcinogénneho pôsobenia daunorubicínium- chloridu sú potrebné zvýšené bezpečnostné opatrenia u lekárov a zdravotných sestier. Osobitné opatrenia sa odporúčajú aj v prípade kontaktu s exkrementami a zvratkami pacientov, ktoré môžu obsahovať daunorubicínium-chlorid alebo aktívny metabolit. Gravidné pracovníčky nesmú prísť do kontaktu s cytostatikami. Počas fázy navodzovania remisie DAUNOBLASTINOU pri akútnej leukémii je dôležité často a pravidelne sledovať pacienta, preto sa odporúča jeho hospitalizácia. DAUNOBLASTINA môže vyvolať rapídnu lýzu leukemických buniek, čo znamená zvýšenie hladiny kyseliny močovej a močoviny v krvi, preto sa odporúča tieto hodnoty sledovať najmenej 3 – 4-krát počas prvého týždňa liečby. Relatívne kontraindikácie sú pancytopénia vysokého stupňa alebo izolovaná leuko-/trombocytopénia. Ďalšie relatívne kontraindikácie sú závažné srdcové arytmie, najmä ventrikulárne tachykardie alebo arytmie s klinicky relevantnými hemodynamickými účinkami a s klinicky evidentným zlyhávaním srdca – aj v anamnéze, infarkt myokardu, závažné poruchy funkcie obličiek a pečene, tehotenstvo a celkovo zlý stav pacienta. Ošetrujúci lekár v každom individuálnom prípade zváži prínosy oproti rizikám a rozhodne o liečbe. Osobitná pozornosť sa má venovať pacientom s predchádzajúcou, súbežnou alebo plánovanou rádioterapiou. U týchto pacientov je počas liečby daunorubicínium-chloridom zvýšené riziko lokálnych reakcií v mieste ožarovania (tzv. recall fenomén). Predchádzajúce ožarovanie mediastína zvyšuje kardiotoxicitu daunorubicínium-chloridu. Pred začatím liečby daunorubicínium-chloridom sa majú pacienti zotaviť z akútnych toxicít predchádzajúcej cytotoxickej liečby (ako stomatitída, neutropénia, trombocytopénia a generalizované infekcie). Hematopoetický systém Po podaní terapeutickej dávky sa u všetkých pacientov vyskytne myelosupresia. Reverzibilná myelosupresia kostnej drene sa vyvíja v závislosti od dávky a skladá sa prevažne z leukopénie, granulocytopénie (neutropénie) a trombocytopénie. Anémia sa vyskytuje menej často. Najnižšia hodnota (nadir) sa dosiahne 8 až 10 dní od začiatku liečby. K obnove optimálneho fungovania kostnej drene zvyčajne dochádza 2 až 3 týždne po poslednej injekcii. Je nutné starostlivé sledovanie krvného obrazu pred liečbou a počas nej s osobitným dôrazom na leukocyty, granulocyty, trombocyty a erytrocyty, aby sa predišlo myelotoxickým komplikáciám. Horúčka, infekcie, sepsa, septický šok, hemorágie a tkanivová hypoxia sa môžu objaviť ako dôsledok myelosupresie a môžu viesť k úmrtiu. Je potrebné zabezpečiť, aby sa závažná infekcia a/alebo krvácavá epizóda liečila rýchlo a efektívne. Myelosupresia si môže vyžadovať intenzívnu podpornú liečbu. Sekundárna leukémia U pacientov liečených antracyklínmi vrátane daunorubicínium-chloridu sa zaznamenala sekundárna leukémia s preleukemickou fázou alebo bez nej. Sekundárna leukémia je častejšia, ak sa tieto liečivá podávajú v kombinácii s cytostatikami poškodzujúcimi DNA, v kombinácii s rádioterapiou, ak boli predtým pacienti intenzívne liečení cytotoxickými liekmi alebo ak sa zvýšili dávky antracyklínov. Tieto leukémie môžu mať latentné obdobie 1 – 3 roky. Kardiotoxicita Poškodenie myokardu je jedným z hlavných rizík liečby daunorubicínium-chloridom. Toxické poškodenie myokardu daunorubicínium-chloridom sa môže vyskytnúť v dvoch formách. Od dávky závislý akútny typ sa prejavuje supraventrikulárnymi arytmiami (sínusová tachykardia, predčasné ventrikulárne kontrakcie, AV-blok) a/alebo nešpecifickými EKG abnormalitami (zmeny ST-T vĺn, QRS komplex a T vlny s malou amplitúdou). Zaznamenala sa tiež angina pektoris, infarkt myokardu, endomyokardiálna fibróza, perikarditída/myokarditída. V prípade oneskoreného typu sa môže vyvinúť kongestívna kardiomyopatia, najmä po vysokých kumulatívnych dávkach daunorubicínium-chloridu. Niekedy sa objaví počas liečby, ale často aj niekoľko mesiacov až rokov po ukončení liečby a klinicky sa prejavuje celkovým zlyhávaním srdca, ktoré občas vedie k úmrtiu na akútne zlyhávanie srdca. Závažnosť a frekvencia týchto vedľajších účinkov závisí od kumulatívnej dávky daunorubicínium-chloridu. Preto sa odporúča starostlivo sledovať funkciu srdca pred liečbou, počas liečby a po liečbe, aby sa čo najskôr zistilo riziko srdcových komplikácií. Na rutinné sledovanie je najvhodnejšie EKG a stanovenie ejekčnej frakcie ľavej komory (echokardiografia, MUGA sken). Prahová dávka pre dospelých je 550 mg/m 2 , pre pediatrických pacientov starších ako 2 roky približne 300 mg/m 2 a pre pediatrických pacientov mladších ako 2 roky 10 mg/kg. Rizikovými faktormi pre kardiotoxicitu sú aktívne alebo latentné kardiovaskulárne ochorenia, predchádzajúca alebo súbežná rádioterapia oblasti mediastína/perikardiálnej oblasti, predchádzajúca liečba inými antracyklínmi alebo antracéndiónmi a súbežné použitie liekov so schopnosťou potláčať kontraktilitu srdca; alebo kardiotoxické liečivá (napr. trastuzumab). Antracyklíny vrátane daunorubicínium-chloridu sa nemajú podávať v kombinácii s inými kardiotoxickými látkami, pokiaľ sa u pacienta starostlivo nesleduje funkcia srdca. U pacientov, ktorí sa liečia antracyklínmi po ukončení liečby inými kardiotoxickými látkami, najmä takými, čo majú dlhý polčas, napr. trastuzumab (s variabilným biologickým polčasom; doba zotrvania liečiva v cirkulácii (washout period) po dobu 7 mesiacov), môže byť tiež zvýšené riziko rozvoja kardiotoxicity. Preto sa odporúča vyhnúť sa liečbe na báze antracyklínov, pokiaľ nie je expozícia predchádzajúcimi kardiotoxickými liečivami zanedbateľná. Ak to nie je možné, u pacienta sa má starostlivo monitorovať funkcia srdca. Za týchto podmienok sa má celková kumulatívna dávka u dospelých 400 mg/m 2 prekročiť len s extrémnou opatrnosťou. Zvýšené riziko je u starších pacientov; pacientov, ktorí majú v anamnéze ochorenie srdca, manifestnú arteriálnu hypertenziu, rádioterapiu hrudníka; a u detí. Za týchto podmienok sa nemá prekročiť u dospelých celková kumulatívna dávka 400 mg/m 2 . Vzhľadom na zvýšené riziko poškodenia myokardu u detí a dospievajúcich sa v týchto prípadoch odporúča dlhodobé kardiologické sledovanie. Niekoľko dlhodobých štúdií u detí tiež naznačuje, že po liečbe antracyklínmi sa môžu objaviť kongestívne kardiomyopatie s latenciou niekoľkých rokov a progredujúcim priebehom. V porovnaní s dospelými, nižšia celková kumulatívna dávka už pravdepodobne viedla ku klinicky významnej dysfunkcii srdca. Publikácia Steinherz a kol. (JAMA, Sep 25, 1991 – Vol 266, no. 12) popisuje kardiotoxické dlhodobé nežiaduce účinky doxorubicínu a daunorubicínium-chloridu u 201 liečených detí. Pacienti dostávali celkovú kumulatívnu dávku doxorubicínu a/alebo daunorubicínium- chloridu v rozmedzí 200 – 1 275 mg/m 2 (medián 450 mg/m 2 ), niektorí absolvovali aj ožiarenie mediastína. Liečení boli pred 4 až 20 rokmi (medián 7 rokov). Predpokladalo sa, že kardiotoxicita doxorubicínu je porovnateľná s toxicitou daunorubicínium-chloridu. Pozorovala sa zhoršená pumpovacia funkcia srdca, ak sa stanovilo zníženie ejekčnej frakcie na echokardiograme na < 29 % alebo ejekčná frakcia v rádionuklidovom ventrikulograme na < 50 % alebo sa zaznamenal pokles po fyzickom cvičení. Výskyt zhoršenej funkcie srdca bol 11 %, keď kumulatívna dávka antracyklínov bola nižšia ako 400 mg/m 2 , 28 % pri dávke v rozmedzí 400 – 599 mg/m 2 , 47 % pri dávke v rozmedzí 600 – 799 mg/m 2 a 100 % u siedmich pacientov, ktorí dostali viac ako 800 mg/m 2 . Ožarovanie dodatočne zvýšilo výskyt dysfunkcie srdca v každom dávkovom rozmedzí. Navyše u 9 z 201 vyšetrených pacientov sa vyskytli srdcové symptómy vo forme srdcovej insuficiencie, porúch vodivosti a arytmií. U 4 z 9 postihnutých pacientov sa príznaky po prvýkrát objavili 12 až 18 rokov po ukončení chemoterapie. Funkcia pečene a obličiek Daunorubicínium-chlorid sa metabolizuje prevažne v pečeni a vylučuje sa žlčou. Aby sa zabránilo komplikáciám, pred začiatkom liečby daunorubicínium-chloridom sa odporúča sledovať funkciu pečene. Porucha funkcie pečene vyžaduje zníženie dávky, ktoré je založené na hladine bilirubínu v sére (pozri časť 4.2 ). Porucha funkcie obličiek môže zvýšiť toxicitu daunorubicínium-chloridu. Preto je potrebné pred začiatkom liečby sledovať funkciu obličiek. Syndróm z rozpadu nádoru K hyperurikémii a nefropatii spôsobenej kyselinou močovou môže dôjsť v dôsledku masívneho rozpadu leukemických buniek s možnou poruchou funkcie obličiek, najmä ak bol pred liečbou zvýšený počet leukocytov. Rozsah závisí od celkovej nádorovej masy. Pri liečbe akútnej leukémie je potrebné profylakticky podať alopurinol (prvý cyklus), aby sa zabránilo poškodeniu tubulov so zlyhávaním obličiek z vyššie uvedených dôvodov. Môže to spôsobiť rozvoj nefrotického syndrómu. Po začatí liečby sa majú v krvi skontrolovať hladiny kyseliny močovej, draslíka, fosforečnanu vápenatého a kreatinínu. Možné komplikácie syndrómu z rozpadu nádoru možno minimalizovať hydratáciou, alkalizáciou moču a profylaktickým podaním alopurinolu ako prevencie hyperurikémie. Imunosupresívne účinky/zvýšená náchylnosť na infekcie Podanie živých alebo živých atenuovaných vakcín pacientom, ktorí majú imunitný systém oslabený chemoterapiou vrátane daunorubicínium-chloridu, môže spôsobiť závažné alebo smrteľné infekcie. U pacientov liečených daunorubicínium-chloridom je potrebné vyhnúť sa očkovaniu živými vakcínami. Neživé alebo inaktivované vakcíny sa môžu podať, ale odpoveď na tieto vakcíny môže byť oslabená. Po podaní daunorubicínium-chloridu sa môžu nekontrolované infekcie, najmä vírusové ochorenia (Herpes zoster), vyvinúť do život ohrozujúcich exacerbácií pre jeho imunosupresívny účinok. Poruchy gastrointestinálneho traktu Daunorubicínium-chlorid môže spôsobiť nevoľnosť a vracanie. Závažná nevoľnosť a vracanie môže spôsobiť dehydratáciu. Podaním vhodnej antiemetickej terapie sa dá nevoľnosti a vracaniu zabrániť alebo ich zmierniť. U pacientov liečených daunorubicínium-chloridom môže dôjsť k mukozitíde (hlavne stomatitíde, menej často ezofagitíde). Mukozitída/stomatitída sa zvyčajne objaví čoskoro po podaní a ak je závažná, môže počas niekoľkých dní prejsť až k ulceráciám sliznice. Väčšina pacientov sa z tohto nežiaduceho účinku zotaví do tretieho týždňa liečby. Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Po paravazálnom podaní sa môže vyskytnúť lokálne podráždenie a v závislosti od použitého množstva aj závažná celulitída, bolestivá ulcerácia a nekróza tkaniva. Za určitých okolnosti si môžu vyžadovať chirurgický zákrok. Je možné nevratné poškodenie tkaniva. Môže tiež dôjsť k lokálnej flebitíde, tromboflebitíde a/alebo fleboskleróze, najmä ak sa daunorubicínium-chlorid injekčne podáva do malých ciev alebo opakovane do tej istej žily. Riziko flebitídy/tromboflebitídy možno minimalizovať postupmi odporúčanými v časti 4.2. Poruchy kože a podkožného tkaniva Alopécia. Úplná alopécia postihujúca rast fúzov a vlasov na temene hlavy, axilárneho a pubického ochlpenia, sa vyskytuje takmer vždy pri plných dávkach daunorubicínium-chloridu. Tento vedľajší účinok môže pôsobiť nepríjemne na pacientov, obvykle je však reverzibilný s obnovením rastu vlasov, ku ktorému dochádza v priebehu dvoch až troch mesiacov od ukončenia liečby. Poruchy reprodukčného systému a prsníkov Daunorubicínium-chlorid môže spôsobovať genotoxicitu a inhibovať fertilitu. Môže sa vyskytnúť amenorea a azoospermia. Závažnosť závisí od dávky. Sú možné nevratné poruchy fertility. Pacienti aj pacientky musia počas liečby daunorubicínom a určitú dobu po jej ukončení používať účinný spôsob antikoncepcie. Pacientom, ktorí po ukončení liečby plánujú mať deti, sa má odporučiť genetické poradenstvo, ak je to potrebné a dostupné (pozri časti 4.6 a 5.3). Neurologické poruchy syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES): V súvislosti s používaním kombinovanej chemoterapie obsahujúcej daunorubicín boli hlásené prípady PRES. PRES je neurologická porucha, ktorá sa môže prejavovať bolesťou hlavy, záchvatmi, letargiou, zmätenosťou, slepotou a inými zrakovými a neurologickými poruchami. Môže byť prítomná mierna až závažná hypertenzia. Na potvrdenie diagnózy PRES je potrebná magnetická rezonancia. U pacientov s PRES je potrebné zvážiť prerušenie liečby daunorubicínom. Informácia o pomocnej látke DAUNOBLASTINA obsahuje 35,45 mg sodíka v každej 10 ml ampulke s rozpúšťadlom, čo zodpovedá 1,78 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.