Cabazitaxel Accord 20 mg/ml Infúzny koncentrát

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, taxany, ATC kód: L01CD04 Mechanizmus účinku Kabazitaxel je antineoplastická látka, ktorá narušuje v bunkách mikrotubulárnu sieť.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Kabazitaxel sa viaže na tubulín a podporuje zabudovávanie tubulínu do mikrotubulov a zároveň inhibuje ich depolymerizáciu. Toto vedie k stabilizácii mikrotubulov a výsledkom je inhibícia mitotických a medzifázových bunkových funkcií. Farmakodynamické účinky Kabazitaxel preukázal široké spektrum experimentálnej protinádorovej aktivity voči pokročilým ľudským nádorovým transplantátom u myší. Kabazitaxel je aktívny v nádoroch senzitívnych na docetaxel. Navyše kabazitaxel preukázal aktivitu v tumorových modeloch nesenzitívnych na chemoterapiu vrátane docetaxelu. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť kabazitaxelu v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom boli vyhodnotené v randomizovanej, otvorenej, medzinárodnej, multicentrickej štúdii fázy III (štúdia EFC6193) na pacientoch s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty, ktorí boli v predchádzajúcom období liečení režimom obsahujúcim docetaxel. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v štúdii bolo celkové prežívanie (Overall Survival – OS). Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali čas prežívania bez progresie [PFS, (definovaný ako čas od randomizácie do progresie tumoru, progresie prostatického špecifického antigénu (PSA), progresie bolesti alebo do úmrtia z rôznych príčin, podľa toho, čo sa objavilo skôr], mieru odpovede nádoru (Tumour Response Rate) podľa kritérií hodnotenia odpovede solídnych tumorov (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours – RECIST), progresiu PSA (definovaná ako ≥ 25 % nárast u PSA bez odpovede alebo > 50 % u PSA s odpoveďou), PSA odpoveď (pokles hladiny PSA v sére aspoň o 50 %), progresiu bolesti [vyhodnotené podľa škály intenzity prítomnej bolesti (Present Pain Intensity - PPI) z McGill-Melzackovho dotazníka bolesti a podľa analgetického skóre (Analgesic Score - AS) ] a odpoveď bolesti (definovaná ako viac ako 2 bodový pokles zo vstupného mediánu PPI bez súčasného zvýšenia v AS, alebo pokles ≥ 50 % v užívaní analgetík z priemernej počiatočnej hodnoty AS bez súčasného zvýšenia bolesti). Celkovo bolo randomizovaných 755 pacientov dostávajúcich buď intravenózne kabazitaxel 25 mg/m 2 každé 3 týždne v maximálne 10 cykloch s prednizónom alebo s prednizolónom 10 mg denne perorálne (n = 378), alebo dostávajúcich intravenózne mitoxantrón 12 mg/m 2 každé 3 týždne v maximálne 10 cykloch s prednizónom alebo s prednizolónom 10 mg denne perorálne (n = 377). Do štúdie boli zaradení pacienti starší ako 18 rokov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty buď merateľným prostredníctvom kritérií RECIST alebo nemerateľným typom so zvýšenými hladinami PSA alebo vznikom nových lézií a výkonnostným stavom 0 až 2 podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Pacienti museli mať hladinu neutrofilov > 1500/mm 3 , krvných doštičiek > 100000/mm 3 , hemoglobínu > 10 g/dl, kreatinínu < 1,5-krát ULN, celkového bilirubínu < 1-krát ULN, AST a ALT < 1,5-krát ULN. Pacienti s osobnou anamnézou kongestívneho zlyhania srdca alebo infarktu myokardu počas posledných 6 mesiacov alebo pacienti s nekontrolovanou srdcovou arytmiou, anginou pectoris, a/alebo hypertenziou neboli zaradení do štúdie. Demografické charakteristiky vrátane veku, rasy a výkonnostného stavu ECOG (0 až 2), boli vyvážené medzi obidvomi liečebnými ramenami štúdie. V skupine s kabazitaxelom bol priemerný vek 68 rokov (od 42 do 92) a rasové zastúpenie bolo 83,9 % belochov, 6,9 % aziatov, 5,3 % černochov a 4 % iných. V skupine s kabazitaxelom bol medián počtu cyklov 6 a v skupine s mitoxantrónom 4. Počet pacientov, ktorí dokončili liečbu v rámci štúdie (10 cyklov) bol 29,4 % v skupine s kabazitaxelom a 13,5 % v porovnávacej skupine. Celkové prežívanie bolo štatisticky významne dlhšie pri kabazitaxele (15,1 mesiacov) v porovnaní s mitoxantrónom (12,7 mesiaca), s 30 % znížením rizika smrti v porovnaní s mitoxantrónom (pozri tabuľku 3 a graf 1). Podskupina 59 pacientov dostávala predtým kumulatívnu dávku docetaxelu < 225 mg/m² (29 pacientov v ramene s kabazitaxelom, 30 pacientov v ramene s mitoxantrónom). V tejto skupine pacientov nebol žiadny významný rozdiel v celkovom prežívaní pacientov (HR (95 %CI) 0,96 (0,49–1,86)). Tabuľka 3 Účinnosť kabazitaxelu v štúdii EFC6193 v liečbe pacientov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty Celkový čas prežívania Kabazitaxel + prednizón n = 378 mitoxantrón + prednizón n = 377 Počet úmrtí (%) 234 (61,9 %) 279 (74 %) Medián prežívania (mesiace) (95 % CI) 15,1 (14,1–16,3) 12,7 (11,6–13,7) Hazard Ratio (HR) 1 (95 % CI) 0,70 (0,59–0,83) p-hodnota < 0,0001 1HR hodnota vypočítaná podľa Coxovho modelu; hodnota HR menšia ako 1 je v prospech kabazitaxelu Graf 1: Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania (EFC6193) mitoxantrón + predniz kabazitaxel + prednizó 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 Čas (mesiace) kabazitaxel + prednizón V skupine s kabazitaxelom bolo zlepšenie prežívania bez progresie v porovnaní so skupinou s mitoxantrónom, 2,8 (2,4–3,0) mesiaca oproti 1,4 (1,4–1,7) mesiaca v uvedenom poradí, HR (95 % CI) 0,74 (0,64–0,86), p < 0,0001. U pacientov v ramene s kabazitaxelom bola štatisticky významne vyššia miera odpovede tumoru, a to 14,4 % (95 % CI: 9,6–19,3) v porovnaní so 4,4 % (95 % CI: 1,6–7,2) u pacientov v ramene s mitoxantrónom, p = 0,0005. Sekundárne koncové ukazovatele PSA boli pozitívne v ramene s kabazitaxelom. Medián progresie PSA bol 6,4 mesiacov (95 % CI: 5,1–7,3) u pacientov v ramene s kabazitaxelom, v porovnaní s 3,1 mesiacov (95 % CI: 2,2–4,4) v ramene s mitoxantrónom, HR 0,75 mesiaca (95 % CI 0,63-0,90), p = 0,0010. Odpoveď PSA bola 39,2 % u pacientov v ramene s kabazitaxelom (95 % CI: 33,9–44,5) oproti 17,8 % pacientov, ktorým bol podávaný mitoxantrón (95 % CI: 13,7–22,0), p = 0,0002. V progresii bolesti a odpovedi bolesti nebol medzi ramenami štatisticky významný rozdiel. V neinferiórnej, multicentrickej, viacnárodnej, randomizovanej otvorenej štúdii (EFC11785 štúdia) fázy III bolo randomizovaných 1200 pacientov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty, v minulosti liečených režimom obsahujúcim docetaxel, ktorí dostávali buď dávku kabazitaxelu 25 mg/m 2 (n = 602) alebo 20 mg/m 2 (n = 598). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (overall survival, OS). Štúdia splnila svoj primárny cieľ preukázania neinferiority kabazitaxelu 20 mg/m 2 v porovnaní s 25 mg/m 2 (pozri tabuľku 4). Štatisticky významne vyššie percento (p < 0,001) pacientov preukázalo PSA odpoveď v skupine s 25 mg/m 2 (42,9 %) oproti skupine s 20 mg/m 2 (29,5 %). Bolo pozorované štatisticky významne vyššie riziko progresie PSA u pacientov s dávkou 20 mg/m 2 , voči dávke 25 mg/m 2 (HR 1,195; 95 % CI: 1,025 až 1,393). Neboli zistené žiadne štatistické rozdiely v súvislosti s ďalšími sekundárnymi koncovými ukazovateľmi (PFS, tumor a reakcia na bolesť, tumor a progresia bolesti a štyri podkategórie FACT-P). Tabuľka 4 - Celkové prežívanie v EFC11785 štúdii, v ramene s kabazitaxelom 25 mg/m 2 oproti ramenu s kabazitaxelom 20 mg/m 2 (analýza pri zámere liečiť, Intent-to-treat analysis) – primárny koncový ukazovateľ účinnosti CBZ20 + PRED CBZ25 + PRED n = 598 n = 602 Celkové prežívaniePočet úmrtí, n (%) 497 (83,1 %) 501 (83,2 %) Stredná doba prežívania (95 % CI) (mesiace)Miera rizika a 13,4 (12,19 až 14,88) 14,5 (13,47 až 15,28) oproti CBZ25 + PRED 1,024 - jednostranná 98,89 % UCI 1,184 - jednostranná 95 % LCI 0,922 - CBZ20 = kabazitaxel 20 mg/m 2 , CBZ25 = kabazitaxel 25 mg/m 2 , PRED = prednizón/prednizolón CI = interval spoľahlivosti (confidence interval), LCI = dolná hranica intervalu spoľahlivosti (lower bound of the confidence interval), UCI = horná hranica intervalu spoľahlivosti (upper bound of the confidence interval) a Miera rizika sa odhaduje použitím Coxového regresného modelu pomerného rizika. Miera rizika < 1 indikuje nižšie riziko kabazitaxelu 20 mg/m 2 oproti 25 mg/m 2 . Bezpečnostný profil kabazitaxelu 25 mg/m 2 pozorovaný v štúdii EFC11785 bol kvalitatívne a kvantitatívne podobný tomu, ktorý bol pozorovaný v štúdii EFC6193. Štúdia EFC11785 preukázala lepší bezpečnostný profil pre dávku kabazitaxelu 20 mg/m 2 . Tabuľka 5 Súhrn bezpečnostných údajov v ramene s kabazitaxelom 25 mg/m 2 oproti ramenu s kabazitaxelom 20 mg/m 2 v štúdii EFC11785 CBZ20 + PRED n = 580 CBZ25 + PRED n = 595 Priemerný počet cyklov/ priemerná doba trvania liečby 6/18 týždňov 7/21 týždňov Počet pacientov s redukciou Od 25 do 20 mg/m 2 : 128 (21,5 %) dávky n (%) Od 20 do 15 mg/m 2 : 58 (10,0 %) Od 15 do 12 mg/m 2 : 9 (1,6 %) Od 20 do 15 mg/m 2 : 19 (3,2 %) Od 15 do 12 mg/m 2 : 1 (0,2 %) Nežiaduce reakcie všetkých stupňov a (%) Hnačka 30,7 39,8 Nauzea 24,5 32,1 Únava 24,7 27,1 Hematúria 14,1 20,8 Asténia 15,3 19,7 Znížená chuť do jedla 13,1 18,5 Vracanie 14,5 18,2 Zápcha 17,6 18,0 Bolesť chrbta 11,0 13,9 Klinická neutropénia 3,1 10,9 Infekcie močového traktu 6,9 10,8 Periférna senzorická neuropatia 6,6 10,6 Dysgeúzia 7,1 10,6 Nežiaduce reakcie stupňa ≥ 3 b (%) Klinická neutropénia 2,4 9,6 Febrilná neutropénia 2,1 9,2 Hematologické abnormality c (%) Neutropénia stupňa ≥ 3 41,8 73,3 Anémia stupňa ≥ 3 9,9 13,7 Trombocytopénia stupňa ≥ 3 2,6 4,2 CBZ20 = kabazitaxel 20 mg/m 2 , CBZ25 = kabazitaxel 25 mg/m 2 , PRED = Prednizón/Prednizolón a Nežiaduce reakcie všetkých stupňov s výskytom vyšším ako 10 % b Nežiaduce reakcie stupňa ≥ 3 s výskytom vyšším ako 5 % c Založené na laboratórnych hodnotách V prospektívnej, nadnárodnej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej a otvorenej štúdii fázy IV (LPS14201 / CARD štúdia) bolo 255 pacientov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty (mCRPC) predtým liečených režimom obsahujúcim docetaxel a liekmi zameranými na AR (abiraterón alebo enzalutamid s progresiou ochorenia do 12 mesiacov od začiatku liečby) v akomkoľvek poradí, randomizovaných tak, aby dostávali buď kabazitaxel 25 mg/m 2 každé 3 týždne plus prednizón/prednizolón 10 mg denne (n = 129) alebo lieky zamerané na AR (abiraterón 1 000 mg jedenkrát denne plus prednizón/prednizolón 5 mg dvakrát denne alebo enzalutamid 160 mg jedenkrát denne) (n = 126). Primárnym koncovým ukazovateľom bolo rádiografické prežívanie bez progresie (rPFS), ako ho definovala pracovná skupina pre rakovinu prostaty-2 (Prostate Cancer Working Group-2, PCWG2). Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali celkové prežívanie, prežívanie bez progresie, PSA odpoveď a nádorovú odpoveď. Demografické údaje a charakteristiky ochorenia boli medzi liečebnými ramenami vyvážené. Na začiatku bol celkový medián veku 70 rokov, 95 % pacientov malo ECOG PS 0 až 1 a stredné skóre Gleason bolo 8. Šesťdesiatjeden percent (61 %) pacientov malo predchádzajúcu liečbu liekom zameraným na AR po predchádzajúcej liečbe docetaxelom. Štúdia splnila svoj primárny koncový ukazovateľ: rPFS bol signifikantne dlhší pri liečbe kabazitaxelom v porovnaní s liekom zameraným na AR (8,0 mesiacov oproti 3,7 v uvedenom poradí), so znížením rizika rádiografickej progresie o 46 % v porovnaní s liekom zameraným na AR (pozri tabuľku 6 a obrázok 2). Tabuľka 6 – Účinnosť kabazitaxelu v štúdii CARD v liečbe pacientov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty (intent to-treat analýza) – rádiografické prežívanie bez progresie (rPFS) kabazitaxel + prednizón/prednizolón + G-CSF n=129 liek zameraný na AR: abiraterón + prednizón/prednizolón alebo enzalutamid n = 126 Počet udalostí k dňu ukončenia (%) 95 (73,6 %) 101 (80,2 %) Medián rPFS (mesiace) (95% CI) 8,0 (5,7 až 9,2) 3,7 (2,8 až 5,1) Hazard Ratio (HR) (95 % CI) 0,54 (0.40 až 0,73) p-hodnota 1 < 0,0001 1stratifikovaný long-rank test, prah štatistickej významnosti = 0,05 Obrázok 2 – Primárny koncový ukazovateľ: Kaplan-Meierov graf rádiografického PFS (populácia ITT) označenie cenzurovaných údajov. Plánované analýzy rPFS založené na stratifikačných faktoroch pri randomizácii ukázali pomer rizika 0,61 (95 % CI: 0,39 až 0,96) u podskupín pacientov, ktorí dostávali liek zameraný na AR pred docetaxelom a pomer rizika 0,48 (95 % CI: 0,32) až 0,70) u pacientov, ktorí dostávali liek zameraný na AR po docetaxeli. Kabazitaxel bol štatisticky lepší ako komparátory zamerané na AR pre každý z alfa-chránených kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľov vrátane celkového prežívania (13,6 mesiaca pre rameno s kabazitaxelom oproti 11,0 mesiaca pre rameno s liekom zameraným na AR, HR 0,64, 95 % CI: 0,46 až 0,89; p = 0,008), prežívanie bez progresie (4,4 mesiaca pre rameno s kabazitaxelom oproti 2,7 mesiaca pre rameno s liekom zameraným na AR, HR 0,52; 95 % CI: 0,40 až 0,68), potvrdená odpoveď PSA (36,3 % pre rameno s kabazitaxelom oproti 14,3 % pre rameno s liekom zameraným na AR, p = 0,0003) a najlepšia nádorová odpoveď (36,5 % pre rameno s kabazitaxelom oproti 11,5 % pre rameno s liekom zameraným na AR, p = 0,004). Bezpečnostný profil kabazitaxelu 25 mg/m 2 pozorovaný v štúdii CARD bol celkovo v súlade s bezpečnostným profilom pozorovaným v štúdiách TROPIC a PROSELICA (pozri časť 4.8 ). Výskyt nežiaducich udalostí stupňa ≥ 3 bol 53,2 % v skupine liečenej kabazitaxelom oproti 46,0 % v skupine liečenej liekom zameraným na AR. Výskyt závažných nežiaducich udalostí stupňa ≥ 3 bol 31,7 % v skupine s kabazitaxelom oproti 37,1 % v skupine s liekom zameraným na AR. Pomer pacientov, ktorí natrvalo prerušili liečbu v štúdii kvôli nežiaducim udalostiam, bol 19,8 % v skupine s kabazitaxelom oproti 8,1 % v skupine s liekom zameraným na AR. Pomer pacientov s nežiaducou udalosťou vedúcou k fatálnemu koncu bol 5,6 % v skupine s kabazitaxelom oproti 10,5 % v skupine s liekom zameraným na AR. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s kabazitaxelom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre schválenú indikáciu karcinómu prostaty (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Kabazitaxel bol hodnotený vo fázach 1 a 2 otvorenej multicentrickej štúdii vykonanej celkovo u 39 pediatrických pacientov (vo veku od 4 do 18 rokov pre časť štúdie fázy 1 a vo veku od 3 do 16 rokov pre časť štúdie fázy 2). Štúdia fázy 2 nepreukázala účinnosť kabazitaxelu v monoterapii v pediatrickej populácii s rekurentným alebo refraktérnym difúznym vnútornym gliómom mozgového kmeňa (DIPG) a gliómom vysokého stupňa (HGG) liečeným 30 mg/m².