Assubex 10 mg Filmom obalená tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká, priame inhibítory faktora Xa, ATC kód: B01AF01 Mechanizmus účinku Rivaroxabán je vysoko selektívny priamy inhibítor faktora Xa s perorálnou biologickou dostupnosťou. Inhibíciou faktora Xa sa preruší vnútorná a vonkajšia cesta kaskády zrážania krvi, čím sa inhibuje tvorba trombínu aj vznik trombu.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Rivaroxabán neinhibuje trombín (aktivovaný faktor II) a nedokázali sa žiadne účinky na trombocyty. Farmakodynamické účinky U ľudí sa pozorovala inhibícia aktivity faktora Xa závislá od dávky. Rivaroxabán ovplyvňuje protrombínový čas (PT) spôsobom závislým od dávky v značnej korelácii s plazmatickými koncentráciami (r hodnota sa rovná 0,98), ak sa na analýzu použije Neoplastin. Iné reagenty budú poskytovať odlišné výsledky. Hodnota PT sa má vyjadriť v sekundách, pretože INR (Medzinárodný normalizovaný pomer) je kalibrovaný a validovaný len na kumaríny a nemožno ho použiť pre žiadne iné antikoagulancium. U pacientov, ktorí absolvovali veľký ortopedický chirurgický zákrok, malo 5/95 percentilu PT (Neoplastin) v rozsahu od 13 do 25 s (východiskové hodnoty pred chirurgickým zákrokom 12 až 15 s), 2 – 4 hodiny po užití tablety (t. j. v čase maximálneho účinku). V klinickom farmakologickom skúšaní reverzie farmakodynamiky rivaroxabánu boli u dospelých zdravých osôb (n = 22) hodnotené účinky jednorazových dávok (50 IU/kg) u dvoch rozdielnych typov koncentrátov protrombínového komplexu (PCC), trojfaktorového PCC (Faktory II, IX a X) a štvorfaktorového PCC (Faktory II, VII,IX a X). Trojfaktorový PCC znižoval stredné hodnoty PT Neoplastinu o približne 1 sekundu počas 30 minút v porovnaní so znížením o približne 3,5 sekundy pozorovaným u štvorfaktorového PCC. Naopak, celkový vplyv na reverzné zmeny tvorby endogénneho trombínu bol výraznejší a rýchlejší u trojfaktorového PCC ako u štvorfaktorového PCC (pozri časť 4.9 ). Aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT) a HepTest sú tiež predĺžené v závislosti od dávky; neodporúčajú sa však na hodnotenie farmakodynamického účinku rivaroxabánu. Počas liečby rivaroxabánom nie je potrebné v bežnej klinickej praxi monitorovať parametre zrážavosti. Avšak, ak je to klinicky indikované, hladiny rivaroxabánu možno zmerať pomocou kalibrovaných kvantitatívnych testov pre anti-faktor Xa (pozri časť 5.2 ). Klinická účinnosť a bezpečnosť Prevencia VTE u dospelých pacientov podstupujúcich elektívny chirurgický zákrok na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu Klinický program rivaroxabánu bol navrhnutý na preukázanie účinnosti rivaroxabánu v prevencii VTE, t. j. proximálnej a distálnej hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcneho embolizmu (PE) u pacientov, ktorí absolvovali veľký ortopedický chirurgický zákrok na dolných končatinách. Viac ako 9 500 pacientov (7 050 s úplnou náhradou bedrového kĺbu a 2 531 s úplnou náhradou kolenného kĺbu) sa sledovalo v kontrolovaných randomizovaných dvojito zaslepených klinických skúšaniach vo fáze III; v programe RECORD. Porovnávalo sa podanie rivaroxabánu 10 mg jedenkrát denne (OD), ktoré nezačalo skôr ako 6 hodín po operácií, so 40 mg enoxaparínu jedenkrát denne, so začiatočným podaním 12 hodín pred operáciou. Vo všetkých troch skúšaniach vo fáze III (pozri Tabuľku 4) rivaroxabán signifikantne znižoval celkový počet VTE (akákoľvek venograficky detekovaná alebo symptomatická DVT, nefatálna PE a úmrtie) a závažného VTE (proximálna DVT, nefatálna PE a úmrtie súvisiace s VTE ), vopred špecifikovaných primárnych a významných sekundárnych koncových ukazovateľov účinnosti. Okrem toho vo všetkých troch skúšaniach bola miera symptomatického VTE (symptomatická DVT, nefatálna PE, úmrtie súvisiace s VTE) nižšia u pacientov liečených rivaroxabánom v porovnaní s pacientmi liečenými enoxaparínom. Hlavný koncový ukazovateľ bezpečnosti, rozsiahle krvácanie, vykazoval porovnateľný výskyt u pacientov liečených 10 mg rivaroxabánu v porovnaní so 40 mg enoxaparínu. Tabuľka 4: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z klinických skúšaní vo fáze III RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3 Populácia v skúšaní 4 541 pacientov, ktorí absolvovali chirurgický zákrok na úplnú náhradu bedrového kĺbu 2 509 pacientov, ktorí absolvovali chirurgický zákrok na úplnú náhradu bedrového kĺbu 2 531 pacientov, ktorí absolvovali chirurgický zákrok na úplnú náhradu kolennéhokĺbu Terapuetická dávka a dĺžka liečby po chirurgickomzákroku Rivaroxabán 10 mg OD35 ± 4 dni Enoxaparín 40 mg OD35 ± 4 dni p Rivaroxabán 10 mg OD35 ± 4 dni Enoxaparín 40 mg OD12 ± 2 dni p Rivaroxabán 10 mg OD12 ± 2 dni Enoxaparín 40 mg OD12 ± 2 dni p Celkový VTE 18 (1,1 %) 58 (3,7 %) < 0,001 17 (2,0 %) 81 (9,3 %) < 0,001 79(9,6 %) 166(18,9 %) < 0,001 Závažný VTE 4 (0,2 %) 33 (2,0 %) < 0,001 6 (0,6 %) 49 (5,1 %) < 0,001 9 (1,0 %) 24 (2,6 %) 0,01 Symptomatický VTE 6 (0,4 %) 11 (0,7 %) 3 (0,4 %) 15 (1,7 %) 8 (1,0 %) 24 (2,7 %) Rozsiahle krvácania 6 (0,3 %) 2 (0,1 %) 1 (0,1 %) 1 (0,1 %) 7 (0,6 %) 6 (0,5 %) Analýza zhrnutých výsledkov z klinických štúdií fázy III potvrdila údaje získané v jednotlivých skúšaniach ohľadom zníženia celkového počtu VTE, závažných VTE a symptomatických VTE s 10 mg rivaroxabánu jedenkrát denne v porovnaní so 40 mg enoxaparínu jedenkrát denne. Okrem fázy III programu RECORD sa po uvedení lieku na trh uskutočnilo aj otvorené, neintervenčné, kohortové klinické skúšanie (XAMOS) u 17 413 pacientov, ktorí podstúpili veľký ortopedický chirurgický zákrok na bedrovom alebo kolennom kĺbe, na porovnanie rivaroxabánu s inou farmakologickou tromboprofylaxiou (štandardnou liečbou) v reálnej praxi. Symptomatický VTE sa vyskytol u 57 pacientov (0,6 %) v skupine s rivaroxabánom (n = 8 778) a u 88 pacientov (1,0 %) v skupine so štandardnou liečbou (n = 8 635; HR 0,63, 95 % CI 0,43 – 0,91; populácia pre hodnotenie bezpečnosti). Závažné krvácanie sa vyskytlo u 35 pacientov (0,4 %) v skupine s rivaroxabánom a u 29 pacientov (0,3 %) v skupine so štandardnou liečbou (HR 1,10, 95 % CI 0,67 – 1,80). Výsledky boli preto konzistentné s výsledkami pivotného randomizovaného klinického skúšania. Liečba DVT, PE a prevencia rekurencie DVT a PE Klinický program rivaroxabánu bol navrhnutý na demonštráciu účinnosti rivaroxabánu na začiatočnú a na pokračujúcu liečbu akútnej DVT a PE a na prevenciu rekurencie. Celkovo sa skúmalo 12 800 pacientov v štyroch randomizovaných kontrolovaných klinických skúšaniach fázy III (Einstein DVT, Einstein PE a Einstein Extension a Einstein Choice) a naviac sa realizovala preddefinovaná súhrnná analýza skúšaní Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná dĺžka liečby vo všetkých skúšaniach bola až 21 mesiacov. V skúšaní Einstein DVT sa skúmalo 3 449 pacientov s akútnou DVT na liečbu DVT a na prevenciu rekurencie DVT a PE (pacienti, ktorí mali symptomatickú PE boli zo skúšania vyradení). Dĺžka liečby bola 3, 6 alebo12 mesiacov v závislosti od klinického posúdenia skúšajúcim. Na začiatočnú 3-týždňovú liečbu akútnej DVT sa podávalo 15 mg rivaroxabánu dvakrát denne. Potom nasledovalo 20 mg rivaroxabánu jedenkrát denne. V skúšaní Einstein PE sa skúmalo 4 832 pacientov s akútnou PE na liečbu PE a na prevenciu rekurencie DVT a PE. Dĺžka liečby bola až do 3, 6, 12 mesiacov v závislosti od klinického posúdenia skúšajúcim. Ako začiatočná 3-týždňová liečba akútnej PE sa podávalo 15 mg rivaroxabánu dvakrát denne. Potom nasledovalo podávanie 20 mg rivaroxabánu jedenkrát denne. V oboch skúšaniach Einstein DVT a Einstein PE porovnávajúci liečebný režim pozostával z enoxaparínu, ktorý sa podával minimálne 5 dní v kombinácii s liečbou antagonistom vitamínu K, pokiaľ sa nedosiahlo terapeutické rozmedzie PT/INR (≥ 2,0). Liečba pokračovala antagonistom vitamínu K, ktorého dávka sa upravila tak, aby sa udržali hodnoty PT/INR v terapeutickom rozmedzí 2,0 až 3,0. V skúšaní Einstein Extension sa skúmalo 1 197 pacientov s DVT alebo PE na prevenciu rekurencie DVT a PE. Dĺžka liečby bola predĺžená o dobu ďalších 6 alebo 12 mesiacov u pacientov, ktorí podstúpili 6 až 12 mesiacov liečby VTE v závislosti od klinického posúdenia skúšajúceho. Rivaroxabán 20 mg jedenkrát denne sa porovnával s placebom. V skúšaniach Einstein DVT, PE a Extension sa použili rovnaké preddefinované primárne a sekundárne ukazovatele účinnosti. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola symptomatická rekurencia VTE definovaná ako kompozitná rekurentná DVT alebo PE končiaca smrťou alebo bez úmrtia. Sekundárny ukazovateľ účinnosti bol definovaný ako kompozitná rekurencia DVT, PE nekončiaca smrťou a mortalita zo všetkých príčin. V skúšaní Einstein Choice sa u 3 396 pacientov s potvrdenou symptomatickou DVT a/alebo PE, ktorí ukončili 6 – 12-mesačnú antikoagulačnú liečbu, skúmala prevencia PE končiacej smrťou alebo symptomatickej rekurencie DVT alebo PE bez úmrtia. Pacienti s indikáciou pokračujúcej antikoagulačnej liečby s terapeutickými dávkami boli zo skúšania vyradení. Dĺžka liečby bola maximálne 12 mesiacov v závislosti od individuálneho dátumu randomizácie (medián: 351 dní). Rivaroxabán 20 mg jedenkrát denne a rivaroxabán 10 mg jedenkrát denne sa porovnávali so 100 mg acetylsalicylovej kyseliny jedenkrát denne. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola symptomatická rekurencia VTE definovaná ako kompozitná rekurentná DVT alebo PE končiaca smrťou alebo bez úmrtia. V skúšaní Einstein DVT (pozri Tabuľku 5) rivaroxabán preukázal noninferioritu voči enoxaparínu/VKA v primárnom ukazovateli účinnosti (p < 0,0001 (test noninferiority); pomer rizík (HR): 0,680 (0,443 až 1,042), p = 0,076 (test superiority)). Vopred definovaný čistý klinický prínos (primárny ukazovateľ účinnosti spolu so závažnými krvácavými príhodami) sa uvádzal v prospech rivaroxabánu s mierou rizika 0,67 ((95 % CI: 0,47 – 0,95), nominálna hodnota p, p = 0,027). Hodnoty INR sa nachádzali v rámci terapeutického rozpätia priemerne 60,3 % času pre priemerné trvanie liečby 189 dní a 55,4 %, 60,1 % a 62,8 % času u skupín so zámerom terapie na 3, 6 a 12 mesiacov. V enoxaparín/VKA skupine nebol identifikovaný jasný vzťah medzi úrovňou priemerného TTR centra (čas v cieľovom INR rozpätí 2,0 – 3,0) v rovnako veľkých terciloch a výskytom rekurentnej VTE (p = 0,932 na interakciu). V rámci najvyššieho tercilu podľa centra, bol pomer rizík u rivaroxabánu v porovnaní s warfarínom 0,69 (95 % CI: 0,35 – 1,35). Pomer incidencie primárneho ukazovateľa bezpečnosti (klinicky závažných alebo nezávažných krvácavých príhod) ako aj sekundárneho ukazovateľa bezpečnosti (závažné krvácavé príhody) boli v oboch liečebných skupinách podobné. Tabuľka 5: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein DVT fázy III Populácia v skúšaní 3 449 pacientov so symptomatickou akútnou hlbokou žilovou trombózou Dávkovanie pri liečbe a dĺžka liečby Rivaroxabán a) 3, 6 alebo 12 mesiacovn = 1 731 Enoxaparín/VKA b) 3, 6 alebo 12 mesiacovn = 1 718 Symptomatický rekurentný VTE* 36(2,1 %) 51(3,0 %) Symptomatická rekurentná PE 20(1,2 %) 18(1,0 %) Symptomatická rekurentná DVT 14(0,8 %) 28(1,6 %) Symptomatická PE a DVT 1(0,1 %) 0 Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE 4(0,2 %) 6(0,3 %) Závažné alebo klinicky významné nezávažné krvácavé príhody 139(8,1 %) 138(8,1 %) Závažné krvácavé príhody 14(0,8 %) 20(1,2 %) a) Rivaroxabán 15 mg dvakrát denne počas 3 týždňov, po ktorých nasledovalo 20 mg jedenkrát denne b) Enoxaparín minimálne 5 dní, so súbežnou a následnou liečbou VKA * p < 0,0001 (noninferiorita s vopred určeným HR 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (superiorita) V skúšaní Einstein PE (pozri Tabuľku 6) rivaroxabán preukázal noninferioritu voči enoxaparínu/VKA v primárnom ukazovateli účinnosti (p = 0,0026 (test noninferiority); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)). Vopred definovaný čistý klinický prínos (primárny ukazovateľ účinnosti spolu so závažnými krvácavými príhodami) sa zaznamenal v HR 0,849 ((95 % CI: 0,633 – 1,139), nominálna p hodnota p = 0,275). Hodnoty INR sa nachádzali v rámci terapeutického rozmedzia v priemere 63 % času pri priemernom trvaní liečby 215 dní a 57 %, 62 %, a 65 % času u skupín so zámerom dĺžky liečby 3, 6, a 12 mesiacov. V enoxaparín/VKA skupine nebol identifikovaný jasný vzťah medzi úrovňou priemerného TTR centra (čas v cieľovom INR rozpätí 2,0 – 3,0), v rovnako veľkých terciloch a výskytom rekurentnej VTE (p = 0,082 pre interakciu). V rámci najvyššieho tercilu podľa centra, bola miera rizík pri rivaroxabáne v porovnaní s warfarínom 0,642 (95 % CI: 0,277 – 1,484). Miera incidencie primárneho ukazovateľa bezpečnosti (klinicky závažných alebo nezávažných krvácavých príhod) bola mierne nižšia v skupine liečenej rivaroxabánom (10,3 % (249/2 412)), ako v skupine liečenej enoxaparínom/VKA (11,4 % (274/2 405)). Incidencia sekundárneho ukazovateľa bezpečnosti (závažné krvácavé príhody) bola nižšia v skupine liečenej rivaroxabánom (1,1 % (26/2 412)), ako v skupine liečenej enoxaparínom/VKA (2,2 % (52/2 405)) s HR 0,493 (95 % CI: 0,308-0,789). Tabuľka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein PE fázy III Populácia v skúšaní 4 832 pacientov so symptomatickou akútnou pľúcnou embóliou Dávkovanie a dĺžka liečby Rivaroxabán a) 3, 6 alebo 12 mesiacovn = 2 419 Enoxaparín/VKA b) 3, 6 alebo 12 mesiacovn = 2 413 Symptomatický rekurentný VTE* 50 44 (2,1 %) (1,8 %) Symptomatická rekurentná PE 23 20 (1,0 %) (0,8 %) Symptomatická rekurentná DVT 18 17 (0,7 %) (0,7 %) Symptomatická PE a DVT 0 2(< 0,1 %) Smrteľná PE/Smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE 11(0,5 %) 7(0,3 %) Závažné alebo klinicky významnénezávažné krvácavé príhody 249(10,3 %) 274(11,4 %) Závažné krvácavé príhody 26(1,1 %) 52(2,2 %) a) Rivaroxabán 15 mg dvakrát denne počas 3 týždňov, po ktorých nasledovalo 20 mg jedenkrát denne b) Enoxaparín minimálne 5 dní, so súbežnou a následnou liečbou VKA p < 0,0026 (noninferiorita s vopred určeným pomerom rizík 2,0); HR: 1,123 (0,749 - 1,684) Bola uskutočnená vopred určená spoločná analýza výsledkov skúšaní Einstein DVT a PE (pozri Tabuľku 7). Tabuľka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti zo spoločných analýz Einstein DVT a Einstein PE fázy III Populácia v skúšaní 8 281 pacientov s akútnou symptomatickou DVT alebo PE Dávkovanie a dĺžka liečby Rivaroxabán a) 3, 6 alebo 12 mesiacovn = 4 150 Enoxaparín/VKA b) 3, 6 alebo 12 mesiacovn = 4 131 Symptomatický rekurentný VTE* 86 95 (2,1 %) (2,3 %) Symptomatická rekurentná PE 43 38 (1,0 %) (0,9 %) Symptomatická rekurentná DVT 32 45 (0,8 %) (1,1 %) Symptomatická PE a DVT 1 2 (< 0,1 %) (< 0,1 %) Smrteľná PE/Smrť, pri ktorej 15 13 nemožno vylúčiť PE (0,4 %) (0,3 %) Závažné alebo klinicky významné 388 412 nezávažné krvácavé príhody (9,4 %) (10,0 %) Závažné krvácavé príhody 40 72 (1,0 %) (1,7 %) a) Rivaroxabán 15 mg dvakrát denne počas 3 týždňov, po ktorých nasledovalo 20 mg jedenkrát denne b) Enoxaparín minimálne 5 dní, so súbežnou a následnou liečbou VKA p < 0,0001 (noninferiorita s vopred určeným HR 1,75); HR: 0,886 (0,661 – 1,186) Vopred definovaný čistý klinický prínos (primárny ukazovateľ účinnosti spolu so závažnými krvácavými príhodami) sa v súhrnnej analýze hlásili s HR 0,771 ((95 % CI: 0,614 – 0,967), nominálna p hodnota p = 0,0244). V skúšaní Einstein Extension (pozri Tabuľku 8) bol rivaroxabán superiórny voči placebu v primárnych a sekundárnych ukazovateľoch účinnosti. Pri primárnom ukazovateľovi bezpečnosti (závažných krvácavých príhodách) bol nevýznamný numericky vyšší pomer incidencie u pacientov liečených rivaroxabánom 20 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom. Sekundárny ukazovateľ bezpečnosti (závažné alebo klinicky relevantné nezávažné krvácavé príhody) ukázal vyšší výskyt u pacientov liečených rivaroxabánom 20 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom. Tabuľka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein Extension fázy III Populácia v skúšaní 1 197 pacientov, ktorí pokračovali v liečbe a prevencii rekurencie venózneho tromboembolizmu Dávka a dĺžka liečby Rivaroxabán a) 6 alebo 12 mesiacovn = 602 Placebo6 alebo 12 mesiacovn = 594 Symptomatický rekurentný VTE* 8(1,3 %) 42(7,1 %) Symptomatická rekurentná PE 2(0,3 %) 13(2,2 %) Symptomatická rekurentná DVT 5(0,8 %) 31(5,2 %) Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE 1(0,2 %) 1(0,2 %) Závažné krvácavé príhody 4(0,7 %) 0(0,0 %) Klinicky významné nezávažné krvácavé príhody 32(5,4 %) 7(1,2 %) a) Rivaroxabán 20 mg jedenkrát denne p < 0,0001 (superiorita), HR: 0,185 (0,087 – 0,393) V skúšaní Einstein Choice (Tabuľka 9) boli rivaroxabán 20 mg aj 10 mg superiórne vo vzťahu k 100 mg kyseliny acetylsalicylovej v primárnom ukazovateli účinnosti. Hlavný ukazovateľ bezpečnosti (závažné krvácavé príhody) bol u pacientov liečených rivaroxabánom 20 mg a10 mg jedenkrát denne v porovnaní so 100 mg kyseliny acetylsalicylovej podobný. Tabuľka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein Choice fázy III Populácia v skúšaní 3 396 pacientov, ktorí pokračovali v prevencii rekurencie venózneho tromboembolizmu Dávka liečby Rivaroxabán 20 mg jedenkrát dennen = 1 107 Rivaroxabán 10 mg jedenkrát dennen = 1 127 ASA 100 mgjedenkrát denne n = 1 131 Medián trvania liečby [medzikvartilový rozsah] 349 [189 – 362] dní 353 [190 – 362] dní 350 [186 – 362] dní Symptomatický rekurentný VTE 17(1,5 %)* 13(1,2 %)** 50(4,4 %) Symptomatická rekurentná PE 6(0,5 %) 6(0,5 %) 19(1,7 %) Symptomatická rekurentná DVT 9(0,8 %) 8(0,7 %) 30(2,7 %) Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE 2(0,2 %) 0 2(0,2 %) Symptomatický rekurentný VTE, infarkt myokardu (MI), cievna mozgová príhoda alebo systémová embólianepostihujúca CNS 19(1,7 %) 18(1,6 %) 56(5,0 %) Závažné krvácavé príhody 6(0,5 %) 5(0,4 %) 3(0,3 %) Klinicky významné nezávažné krvácavé príhody 30(2,7 %) 22(2,0 %) 20(1,8 %) Symptomatický rekurentný VTE alebo závažné krvácanie (čistý klinický prínos) 23(2,1 %) + 17(1,5 %) ++ 53(4,7 %) p < 0,001 (superiorita) rivaroxabán 20 mg OD vs. ASA 100 mg OD; HR = 0,34 (0,20 – 0,59) ** p < 0,001 (superiority) rivaroxabán 10 mg OD vs. ASA 100 mg OD; HR = 0,26 (0,14 – 0,47) + Rivaroxabán 20 mg OD vs. ASA 100 mg OD; HR = 0,44 (0,27 – 0,71), p = 0,0009 (nominálna hodnota) ++ Rivaroxabán 10 mg OD vs. ASA 100 mg OD; HR = 0,32 (0,18 – 0,55), p < 0,0001 (nominálna hodnota) Okrem klinického skúšania fázy III, programu EINSTEIN, bolo uskutočnené prospektívne, neintervenčné, otvorené, kohortové klinické skúšanie (XALIA) s centrálnym vyhodnocovaním sledovaných ukazovateľov zahŕňajúcich rekurentný venózny tromboembolizmus, závažné krvácanie a úmrtie. Zaradených bolo 5 142 pacientov s akútnou DVT za účelom posúdenia dlhodobej bezpečnosti rivaroxabánu v porovnaní so štandardnou antikoagulačnou terapiou v klinickej praxi. Pomer závažného krvácania, rekurentného VTE a mortality zo všetkých príčin bol v skupine s rivaroxabánom 0,7 %, 1,4 % a 0,5 %, v uvedenom poradí. Vo vstupných charakteristikách pacientov boli rozdiely vrátane veku, výskytu nádorových ochorení a obličkovej nedostatočnosti. Napriek tomu, že na úpravu získaných východiskových rozdielov bola použitá vopred určená analýza so stratifikáciou podľa „propensity score“, reziduálne skresľujúce faktory môžu tieto výsledky ovplyvniť. Upravené HR porovnávajúce rivaroxabán a štandardnú liečbu boli pri závažnom krvácaní 0,77 (95 % CI 0,40 – 1,50), rekurentnom venóznom tromboembolizme 0,91 (95 % CI 0,54 – 1,54) a úmrtí zo všetkých príčin 0,51 (95 % CI 0,24 – 1,07). Tieto pozorovania z klinickej praxe sú v súlade s potvrdeným bezpečnostným profilom pri tejto indikácii. V postregistračnej neintervenčnej štúdii, u viac ako 40 000 pacientov bez anamnézy nádorového ochorenia zo štyroch krajín, bol rivaroxabán predpísaný na liečbu alebo prevenciu DVT a PE. Výskyt symptomatických/klinicky významných VTE/tromboembolických udalostí vedúcich k hospitalizácii bol v rozmedzí od 0,64 (95 % CI 0,40 – 0,97) udalostí na 100 pacientorokov v Spojenom kráľovstve do 2,30 (95 % CI 2,11 – 2,51) udalostí na 100 pacientorokov v Nemecku. Pri krvácaní, ktoré viedlo k hospitalizácii bol výskyt intrakraniálneho krvácania 0,31 (95 % CI 0,23 – 0,42) udalostí na 100 pacientorokov, gastrointestinálneho krvácania 0,89 (95 % CI 0,67 – 1,17) udalostí na 100 pacientorokov, urogenitálneho krvácania 0,44 (95 % CI 0,26 – 0,74) udalostí na 100 pacientorokov a iného krvácania 0,41 (95 % CI 0,31 – 0,54) udalostí na 100 pacientorokov. Pacienti s vysokým rizikom trojito pozitívneho antifosfolipidového syndrómu V randomizovanej, otvorenej, multicentrickej klinickej štúdii sponzorovanej skúšajúcim so zaslepeným záverečným posudzovaním bol rivaroxabán porovnávaný s warfarínom u pacientov s trombózou v anamnéze, u ktorých bol diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm a ktorí majú vysoké riziko výskytu tromboembolických udalostí (pacienti pozitívni na všetky 3 antifosfolipidové testy: lupus-antikoagulans, antikardiolipínové protilátky a protilátky proti beta-2-glykoproteínu I). Štúdia bola predčasne ukončená po zaradení 120 pacientov z dôvodu nárastu udalostí u pacientov v skupine s rivaroxabánom. Priemerná dĺžka sledovania bola 569 dní. Randomizovaných bolo 59 pacientov na liečbu rivaroxabánom 20 mg (15 mg pre pacientov s klírensom kreatinínu (CrCl) < 50 ml/min) a 61 pacientov na liečbu warfarínom (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolické udalosti sa vyskytli u 12 % pacientov randomizovaných na liečbu rivaroxabánom (4 ischemické cievne mozgové príhody a 3 infarkty myokardu). U pacientov randomizovaných na liečbu warfarínom neboli hlásené žiadne udalosti. Silné krvácanie sa vyskytlo u 4 pacientov (7 %) v skupine s rivaroxabánom a u 2 pacientov (3 %) v skupine s warfarínom. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim rivaroxabán vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre prevenciu trombembolických príhod (pre informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).