Ebilfumin 30 mg tvrdé kapsuly

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, inhibítory neuraminidázy, ATC kód: J05AH02 Oseltamivirfosfát je pro-drug aktívneho metabolitu (oseltamivirkarboxylátu).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Aktívny metabolit je selektívny inhibítor neuraminidázových enzýmov vírusu chrípky, ktorými sú glykoproteíny nachádzajúce sa na povrchu viriónu. Enzymatická aktivita vírusovej neuraminidázy je dôležitá ako pre prienik vírusu do nepostihnutých buniek, tak aj pre uvoľnenie skôr vytvorených vírusových častíc z infikovaných buniek a pre následné rozšírenie vírusovej infekcie v tele. Oseltamivirkarboxylát inhibuje in vitro neuraminidázy chrípkového vírusu A a B. Oseltamivirfosfát inhibuje in vitro infekciu spôsobenú vírusom chrípky a jeho replikáciu. Oseltamivir podávaný perorálne inhibuje replikáciu chrípkového vírusu A a B a patogenicita in vivo v živočíšnych modeloch chrípkovej infekcie pri antivírusových expozíciách je podobná expozícii dosiahnutej u človeka pri dávke 75 mg užívanej dvakrát denne. Experimentálne štúdie, vykonané na zdravých dobrovoľníkoch, dokázali antivírusovú aktivitu oseltamiviru voči vírusu chrípky A a B. Hodnoty IC50 neuraminidázy pre oseltamivir pre klinicky izolovaný vírus chrípky A sa pohybovali v rozpätí od 0,1 nM do 1,3 nM a pre vírus chrípky B bola táto hodnota 2,6 nM. V publikovaných štúdiách sa pozorovali vyššie hodnoty IC50 pre vírus chrípky B v priemere až do 8,5 nM. Klinické štúdie Liečba chrípkovej infekcie Táto indikácia je založená na klinických štúdiách prirodzene sa vyskytujúcej chrípky, pričom prevažným typom infekcie bola chrípka typu A. Oseltamivir je účinný len voči ochoreniam spôsobeným chrípkovým vírusom. Štatistické analýzy sú preto prezentované len vzhľadom na pacientov infikovaných vírusom chrípky. Na základe štúdie liečby zameranej na populáciu, ktorá zahŕňala ľudí nakazených chrípkovým vírusom a nenakazených ľudí (ITT), bola primárna účinnosť znížená úmerne k počtu jednotlivcov, ktorí neboli nakazení chrípkovým vírusom. V celkovej populácii, ktorá podstúpila liečbu, sa infekcia chrípkovým vírusom potvrdila u 67 % (v rozsahu od 46 % do 74 %) pacientov. Zo starších pacientov bolo 64 % nakazených chrípkovým vírusom a z pacientov s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením bolo 62 % nakazených chrípkovým vírusom. V III. fáze všetkých štúdií, zameraných na liečbu, boli pacienti skúmaní len počas obdobia chrípkovej nákazy v okolí. Dospelí a dospievajúci vo veku 13 rokov a starší: Pacienti prichádzali do úvahy pre výskum, ak do 36 hodín po objavení symptómov mali teplotu ≥ 37,8 ºC sprevádzanú najmenej jedným respiračným symptómom (kašeľ, nazálne symptómy alebo zapálené hrdlo) a najmenej jedným systémovým symptómom (bolesť svalov, triaška/potenie, nevoľnosť, únava alebo bolesti hlavy). Na základe spoločnej analýzy všetkých dospelých a dospievajúcich nakazených chrípkovým vírusom (N = 2 413), ktorí sa zúčastnili štúdie o liečbe oseltamivirom v dávke 75 mg dvakrát denne počas 5 dní, sa zistila redukcia priemernej dĺžky chrípkového ochorenia približne o jeden deň z 5,2 dňa (95 % CI 4,9 - 5,5 dní) v skupine dostávajúcej placebo na 4,2 dňa (95 % CI 4,0 - 4,4 dní; p ≤ 0,0001). Percento pacientov, u ktorých sa rozvinuli špecifické komplikácie dolných dýchacích ciest (najmä bronchitída) a ktorí boli liečení antibiotikami, sa znížilo z 12,7 % (135/1 063) v skupine dostávajúcej placebo na 8,6 % (116/1 350) v skupine liečenej oseltamivirom (p = 0,0012). Liečba chrípky u pacientov s vysokým rizikom: Priemerná dĺžka chrípkového ochorenia u starších osôb (≥ 65 rokov) a u pacientov s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením, ktorí dostávali oseltamivir v dávke 75 mg dvakrát denne počas 5 dní, nebola významne redukovaná. Celkové trvanie horúčky bolo znížené o jeden deň v skupinách liečených oseltamivirom. U starších osôb nakazených vírusom chrípky, ktorí boli liečení antibiotikami, oseltamivir významne znížil výskyt špecifických komplikácií dolných dýchacích ciest (najmä bronchitídy) z 19 % (52/268) v skupine dostávajúcej placebo na 12 % (29/250) v skupine liečenej oseltamivirom (p = 0,0156). U pacientov nakazených chrípkovým vírusom s chronickým srdcovým a/alebo respiračným ochorením, ktorí boli liečení antibiotikami, bol kombinovaný výskyt komplikácií dolných dýchacích ciest (najmä bronchitídy) 17 % (22/133) v skupine dostávajúcej placebo a 14 % (16/118) v populácii pacientov liečených oseltamivirom (p = 0,5976). Liečba chrípky u gravidných žien: Neuskutočnili sa žiadne kontrolované klinické štúdie s použitím oseltamiviru u gravidných žien, v postmarketingových a retrospektívnych pozorovacích štúdiách v tejto populácii pacientov sa potvrdil prínos bežného dávkovacieho režimu v zmysle nižšej morbidity/mortality.Výsledky z farmakokinetických analýz naznačujú nižšiu expozíciu aktívnemu metabolitu, avšak úprava dávky u gravidných žien v liečbe alebo v prevencii chrípky sa neodporúča (pozri časť 5.2 . Farmakokinetické vlastnosti, Osobitné skupiny pacientov). Liečba chrípky u detí: V štúdii zameranej na inak zdravé deti (65 % bolo nakazených chrípkovým vírusom) vo veku od 1 do 12 rokov (priemerný vek 5,3 roka), ktoré mali horúčku (≥ 37,8 ºC) a kašeľ alebo nádchu, bolo 67 % pacientov nakazených chrípkovým vírusom A a 33 % pacientov bolo nakazených chrípkovým vírusom B. Liečba oseltamivirom, ktorá sa začala do 48 hodín od objavenia symptómov, významne znížila dĺžku ochorenia (definovaná ako návrat k zdraviu a aktivite a ustúpenie horúčky, kašľa a nádchy) o 1,5 dňa (95 % CI 0,6 - 2,2 dní; p < 0,0001) v porovnaní s placebom. Oseltamivir znížil výskyt akútneho zápalu stredného ucha z 26,5 % (53/200) v skupine dostávajúcej placebo na 16 % (29/183) u detí liečených oseltamivirom (p = 0,013). Druhá štúdia bola vykonaná u 334 astmatických detí vo veku od 6 do 12 rokov, z ktorých 53,6 % bolo nakazených chrípkovým vírusom. V skupine liečenej oseltamivirom priemerná dĺžka ochorenia nebola významne zredukovaná. Na 6. deň (posledný deň liečby) hodnota FEV 1 sa zvýšila o 10,8 % v skupine liečenej oseltamivirom v porovnaní so 4,7 % v prípade placeba (p = 0,0148) v tejto populácii. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s oseltamivirom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe chrípky (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Indikácia u dojčiat vo veku do 1 roka je založená na extrapolácii údajov o účinnosti získaných od starších detí a odporúčané dávkovanie vychádza z farmakokinetických modelových údajov (pozri časť 5.2 ) Liečba infekcie spôsobenej chrípkovým vírusom B: Celkovo bolo z nakazenej populácie 15 % pacientov nakazených chrípkovým vírusom B, v jednotlivých štúdiách v rozsahu 1 až 33 %. Priemerná dĺžka ochorenia u pacientov nakazených chrípkovým vírusom B sa významne nelíšila medzi skupinami liečenými v jednotlivých štúdiách. Pre analýzu boli použité údaje od 504 pacientov nakazených chrípkovým vírusom B zo všetkých štúdií. Oseltamivir zredukoval čas ustúpenia všetkých symptómov o 0,7 dňa (95 % CI 0,1 – 1,6 dňa; p = 0,022) a trvanie horúčky (≥ 37,8ºC), kašľa a nádchy o jeden deň (95 % CI 0,4 - 1,7 dňa; p < 0,001) v porovnaní s placebom. Liečba chrípky u pacientov s oslabeným imunitným systémom: Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia na zhodnotenie bezpečnosti a charakterizáciu vplyvu oseltamiviru na vznik rezistentného vírusu chrípky (primárna analýza) u pacientov s oslabeným imunitným systémom, ktorí boli infikovaní vírusom chrípky, zahŕňala 151 dospelých pacientov, 7 dospievajúcich a 9 detí, u ktorých bolo možné hodnotiť účinnosť oseltamiviru (sekundárna analýza; štúdia nemala dostatočnú štatistickú silu na hodnotenie účinnosti). Štúdia zahŕňala pacientov po transplantácii solídnych orgánov [solid organ transplant, SOT], pacientov po transplantácii hematopoetických kmeňových buniek [haematopoietic stem cell transplant, HSCT], HIV-pozitívnych pacientov s počtom CD4+ buniek < 500 buniek/mm 3 , pacientov podstupujúcich systémovú imunosupresívnu liečbu a pacientov s hematologickými malignitami. Títo pacienti boli do 96 hodín od objavenia príznakov randomizovaní na 10-dňovú liečbu. Liečebné režimy boli: štandardná dávka (75 mg alebo upravená na telesnú hmotnosť detí) dvakrát denne (73 dospelých, 4 dospievajúci pacienti a 4 deti), alebo dvojnásobná dávka (150 mg alebo upravená na telesnú hmotnosť detí) dvakrát denne (78 dospelých pacientov, 3 dospievajúci pacienti a 5 detí) oseltamiviru. Medián času do odznenia príznakov (time to resolution of symptoms, TTRS) pre dospelých a dospievajúcich bol podobný medzi skupinou so štandardnou dávkou (103,4 hodiny [95 % IS: 75,4 - 122,7]) a skupinou s dvojnásobnou dávkou (107,2 hodiny [95 % IS: 63,9 - 140,0]). TTRS pre deti bol variabilný a jeho interpretácia je obmedzená malou veľkosťou vzorky. Percento dospelých pacientov so sekundárnymi infekciami v skupine so štandardnou dávkou a v skupine s dvojnásobnou dávkou bolo porovnateľné (8,2 % oproti 5,1 %). U dospievajúcich a detí sa sekundárna infekcia (bakteriálna sinusitída) zaznamenala iba u jedného pacienta (dospievajúceho) v skupine so štandardnou dávkou. Farmakokinetická a farmakodynamická štúdia sa uskutočnila u detí so závažne oslabeným imunitným systémom (≤ 12 rokov, n = 30), ktoré dostávali štandardnú (75 mg alebo na hmotnosť upravenú dávku dvakrát denne) vs. trojnásobnú dávku (225 mg alebo na hmotnosť upravenú dávku dvakrát denne) oseltamiviru na adaptívnu dobu dávkovania 5 až 20 dní, v závislosti od trvania vylučovania vírusu (priemerné trvanie liečby: 9 dní). U žiadnych pacientov v skupine so štandardnou dávkou sa nezaznamenali sekundárne bakteriálne infekcie (bronchitída a sínusitída), v skupine s trojnásobnou dávkou ich zaznamenali u 2 pacientov. Prevencia chrípky Účinnosť oseltamiviru pri prevencii prirodzene získanej chrípky bola demonštrovaná v štúdii zameranej na prevenciu po expozícii v domácnostiach a v dvoch štúdiách sezónnej prevencie. Parametrom primárnej účinnosti pre všetky tieto štúdie bol výskyt laboratórne potvrdenej chrípky. Virulencia chrípkovej epidémie sa nedá predvídať a mení sa v závislosti od regiónu a sezóny, a preto počet pacientov, ktorí potrebujú liečbu (NNT), aby sa u nich zabránilo chrípkovému ochoreniu, sa mení. Prevencia po expozícii: V štúdii (12,6 % pacientov bolo zaočkovaných proti chrípke), zameranej na kontakty s prípadmi chrípky, sa oseltamivir v dávke 75 mg raz denne začal podávať do 2 dní po objavení symptómov a liečba pokračovala 7 dní. Chrípka bola potvrdená u 163 pacientov z 377 prípadov. Oseltamivir významne znížil výskyt klinického chrípkového ochorenia vyskytujúceho sa pri kontakte s potvrdenými chrípkovými prípadmi z 24/200 (12 %) v skupine dostávajúcej placebo na 2/205 (1 %) v skupine liečenej oseltamivirom (92 % zníženie [95 % CI 6 - 16; p ≤ 0,0001]). Počet potrebný liečiť (NNT), pri kontakte s potvrdenými prípadmi chrípky, bol 10 (95 % CI 9 - 12) a 16 (95 % CI 15 - 19) v celej populácii (ITT) bez ohľadu na infekčný stav kontaktnej osoby. Účinnosť oseltamiviru v prevencii prirodzene sa vyskytujúcej chrípky bola preukázaná v štúdii zameranej na prevenciu po expozícii v domácnostiach, ktorá zahŕňala dospelých, dospievajúcich a deti vo veku od 1 do 12 rokov, ako prípady aj ako kontakty v rodine. Parametrom primárnej účinnosti pre túto štúdiu bol výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky v domácnostiach. Profylaxia oseltamivirom trvala 10 dní. V celej populácii sa znížil výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky v domácnostiach z 20 % (27/136) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na 7 % (10/135) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (62,7 % zníženie [95 % CI 26,0 - 81,2; p = 0,0042]). V domácnostiach s prípadmi chrípky sa znížil jej výskyt z 26 % (23/89) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na 11 % (9/84) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (58,5 % zníženie [95 % CI 15,6 - 79,6; p = 0,0114]). V súlade s analýzou podskupiny detí vo veku 1 až 12 rokov výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky u detí sa signifikantne znížil z 19 % (21/111) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na 7 % (7/104) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (64,4 % zníženie [95 % CI 15,8 - 85,0; p = 0,0188]). V skupine detí, ktoré na začiatku liečby ešte nešírili vírus, sa znížil výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky z 21 % (15/70) v skupine, ktorá nedostávala preventívne oseltamivir, na 4 % (2/47) v skupine, ktorá dostávala preventívne oseltamivir (80,1 % zníženie [95 % CI 22,0 - 94,9; p=0,0206]). Hodnota NNT pre celkovú pediatrickú populáciu bola 9 (95 % CI 7 - 24), zatiaľ čo v celej populácii (ITT) a v pediatrickej skupine, ktorá bola v priamom kontakte s potvrdenými prípadmi chrípky (ITTII), bola 8 (95 % CI 6, horný limit neodhadnuteľný). Prevencia chrípky po expozícii počas pandémie u dojčiat mladších ako 1 rok: V kontrolovaných klinických štúdiách nebola študovaná prevencia počas chrípkovej pandémie u dojčiat vo veku 0 - 12 mesiacov. Čo sa týka podrobností pre simuláciu expozície, pozri časť 5.2 . Prevencia počas chrípkovej epidémie v okolí: Na základe spoločnej analýzy dvoch ďalších štúdií, ktoré sa vykonali u nezaočkovaných, inak zdravých dospelých jedincov, sa zistilo, že oseltamivir, podávaný v dávke 75 mg raz denne počas 6 týždňov, významne znížil výskyt klinického chrípkového ochorenia z 25/519 (4,8 %), v skupine dostávajúcej placebo, na 6/520 (1,2 %), v skupine liečenej oseltamivirom (76 % zníženie [95 % CI 1,6 - 5,7; p = 0,0006]) počas prepuknutia chrípky v okolí. Hodnota NNT v tejto štúdii bola 28 (95 % CI 24 - 50). Štúdia vykonaná u starších osôb v domoch opatrovateľskej služby, kde 80 % účastníkov dostalo vakcínu počas štúdie, oseltamivir v dávke 75 mg raz denne, podávaný počas 6 týždňov, významne znížil výskyt klinického chrípkového ochorenia z 12/272 (4,4 %), v skupine dostávajúcej placebo, na 1/276 (0,4 %), v skupine liečenej oseltamivirom (92 % zníženie [95 % CI 1,5-6,6); p = 0,0015]). Hodnota NNT v tejto štúdii bola 25 (95 % CI 23 - 62). Profylaxia chrípky u pacientov s oslabeným imunitným systémom: Bola uskutočnená dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, randomizovaná štúdia na sezónnu profylaxiu chrípky u 475 pacientov s oslabeným imunitným systémom (388 pacientov s transplantáciou solídnych orgánov [195 placebo; 193 oseltamivir], 87 pacientov s transplantáciou hemopoetických kmeňových buniek [43 placebo; 44 oseltamivir], žiadni iní pacienti s inými imunosupresívnymi stavmi neboli zaradení), vrátane 18 detí vo veku od 1 do 12 rokov. Primárnym cieľovým ukazovateľom v tejto štúdii bol výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky podľa zistenej vírusovej kultúry a/alebo štvornásobného vzostupu protilátok HAI. Výskyt laboratórne potvrdenej klinickej chrípky bol 2,9 % (7/238) v placebovej skupine a 2,1 % (5/237) v skupine liečenej oseltamivirom (95 % CI -2,3 % – 4,1 %; p = 0,772). Nevykonali sa špecifické štúdie na stanovenie zníženia rizika komplikácií. Rezistencia na oseltamivir Klinické štúdie: Bolo skúmané riziko zníženej vnímavosti vírusov chrípky alebo klinicky zistenej rezistencie na oseltamivir v priebehu klinických štúdií sponzorovaných spoločnosťou Roche. Vznik vírusu rezistentného na oseltamivir v priebehu liečby sa vyskytoval častejšie u detí ako u dospelých, v rozmedzí menej ako 1 % u dospelých do 18 % u detí vo veku do 1 roka. U detí, u ktorých sa dokázalo nosičstvo vírusu rezistentného na oseltamivir, sa vo všeobecnosti šíril vírus dlhšie v porovnaní s osobami s vírusom citlivým na oseltamivir. Napriek vzniku rezistencie počas liečby oseltamivirom, odpoveď na liečbu nebola ovplyvnená a nespôsobila ani predĺženie symptómov chrípky. U dospelých a dospievajúcich pacientov s oslabeným imunitným systémom, ktorí boli liečení štandardnou alebo dvojnásobnou dávkou oseltamiviru počas 10 dní, sa pozoroval celkovo vyšší výskyt rezistencie na oseltamivir [14,5 % (10/69) v skupine so štandardnou dávkou a 2,7 % (2/74) v skupine s dvojnásobnou dávkou] v porovnaní s údajmi zo štúdií s inak zdravými dospelými a dospievajúcimi pacientmi liečenými oseltamivirom. Väčšina dospelých pacientov, u ktorých vznikla rezistencia, boli príjemcovia transplantátu (8/10 pacientov v skupine so štandardnou dávkou a 2/2 pacientov v skupine s dvojnásobnou dávkou). Väčšina pacientov, ktorí mali vírus rezistentný na oseltamivir, bola infikovaná chrípkovým vírusom typu A a vylučovanie vírusu („shedding“) u nich trvalo dlhšie. Výskyt rezistencie na oseltamivir pozorovaný u detí s oslabeným imunitným systémom (vo veku ≤ 12 rokov) liečených oseltamivirom v dvoch štúdiách a hodnotených na rezistenciu bol 20,7 % (6/29). Zo šiestich detí s oslabeným imunitným systémom, u ktorých bola zistená rezistencia na oseltamivir, ktorá vznikla v dôsledku liečby, dostali 3 pacienti štandardnú dávku a 3 pacienti vysokú dávku (dvojnásobná alebo trojnásobná dávka). Väčšina mala akútnu lymfoidnú leukémiu a mala ≤ 5 rokov. Populácia pacientov Pacienti s rezistentnými mutáciami (%) Fenotyp* Geno- a fenotyp* Dospelí a dospievajúci 0,88 % (21/2 382) 1,13 % (27/2 396) Deti (1 - 12 rokov) 4,11 % (71/1 726) 4,24 % (78/1 727) Dojčatá (< 1 rok) 18,31 % (13/71) 18,31 % (13/71) Výskyt rezistencie na oseltamivir v klinických štúdiách * Vo všetkých štúdiách sa neuskutočnila úplná genotypizácia. Profylaxia chrípky V doteraz vykonaných klinických štúdiách s použitím oseltamiviru zameraných na prevenciu chrípky, sa nedokázal vznik rezistencie voči lieku po expozícii (7 dní), po expozícii v rámci skupín v domácnosti (10 dní) a sezónnu prevenciu chrípky (42 dní) u pacientov s normálnym imunitným systémom. Nepozorovala sa žiadna rezistencia počas 12-týždňovej profylaktickej štúdie u pacientov s oslabeným imunitným systémom. Klinické údaje a údaje zo sledovaní: U pacientov, ktorí neboli vystavení oseltamiviru, boli izolované prirodzené mutácie vírusu chrípky A a B, ktoré sa spájajú so zníženou vnímavosťou na oseltamivir in vitro. Boli izolované rezistentné kmene u pacientov s normálnym imunitným systémom a taktiež u pacientov s oslabeným imunitným systémom liečených oseltamivirom. Pacienti s oslabeným imunitným systémom a malé deti sú vystavené počas terapie väčšiemu riziku vzniku vírusu rezistentného na oseltamivir. Vírusy rezistentné na oseltamivir boli izolované od pacientov liečených oseltamivirom a boli nájdené laboratórne kmene vírusov chrípky rezistentné na oseltamivir obsahujúce mutácie neuraminidázy subtypu N1 a N2. Rezistentné mutácie majú tendenciu byť špecifickým subtypom vírusu. Od roku 2007 bola sporadicky zaznamenaná prirodzene sa vyskytujúca rezistencia spojená s mutáciou H275Y u sezónnych H1N1 kmeňov. Zdá sa, že rozsah zníženia vnímavosti na oseltamivir a prevalencia takých vírusov sa mení sezónne a geograficky. V roku 2008 bol H275Y zistený u > 99 % cirkulujúcich chrípkových izolátov v Európe. V roku 2009 bol vírus chrípky H1N1 („prasacia chrípka“) takmer jednotne citlivý na oseltamivir, len s ojedinelými hláseniami rezistencie v súvislosti s terapeutickým, ako aj profylaktickým dávkovaním.