Noxafil 100 mg gastrorezistentné tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká na systémové použitie, triazolové deriváty, ATC kód: J02AC04. Mechanizmus účinku Posakonazol inhibuje enzým lanosterol 14α-demetylázu (CYP51), ktorý katalyzuje podstatný krok biosyntézy ergosterolu. Mikrobiológia Preukázalo sa, že posakonazol je in vitro účinný proti nasledujúcim mikroorganizmom: druhy Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), druhy Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi a druhy Fusarium, Rhizomucor, Mucor a Rhizopus. Mikrobiologické údaje naznačujú, že posakonazol je účinný proti druhom Rhizomucor, Mucor a Rhizopus; klinické údaje v súčasnosti sú však príliš obmedzené na to, aby sa dala posúdiť účinnosť posakonazolu proti týmto vyvolávajúcim druhom. K dispozícii sú nasledujúce in vitro údaje, ich klinický význam však nie je známy. V sledovacej štúdii s > 3 000 klinickými izolátmi plesní z rokov 2010 – 2018 vykazovalo 90 % non-aspergilových húb nasledujúcu minimálnu inhibičnú koncentráciu (MIC) in vitro: 2 mg/l pre druhy Mucorales (n = 81); 2 mg/l pre Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65); 0,5 mg/l pre Exophiala dermatiditis (n = 15) a 1 mg/l pre Purpureocillium lilacinum (n = 21). Rezistencia Identifikovali sa klinické izoláty so zníženou citlivosťou na posakonazol. Základný mechanizmus rezistencie je získanie substitúcií v cieľovom proteíne, CYP51. Hodnotenie elektrokardiogramu Viacnásobné, časovo zodpovedajúce EKG zozbierané počas 12-hodinového obdobia pred podaním posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie a v priebehu jeho podávania (400 mg dvakrát denne s jedlom s vysokým obsahom tuku) sa získali od 173 zdravých dobrovoľníkov, mužov a žien, vo veku od 18 do 85 rokov. Nepozorovali sa žiadne klinicky relevantné zmeny priemerného QTc (Fridericia) intervalu oproti východiskovým meraniam. Hraničné hodnoty testovania citlivosti Interpretačné kritériá MIC (minimálnej inhibičnej koncentrácie) pre testovanie citlivosti stanovil European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pre posakonazol a sú uvedené tu: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx Klinická účinnosť a bezpečnosť Štúdia PN069 (liečba primárnej invazívnej aspergilózy) Bezpečnosť a účinnosť intravenózneho alebo perorálneho (tableta) posakonazolu v liečbe pacientov s invazívnou aspergilózou sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej, vorikonazolom kontrolovanej štúdii (štúdia PN069) u 575 pacientov s preukázanými, pravdepodobnými alebo možnými invazívnymi mykotickými infekciami podľa kritérií Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny/Študijnej skupiny pre mykózy (European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group, EORTC/MSG). Pacienti boli liečení posakonazolom (n = 288) vo forme koncentrátu na infúzny roztok alebo tabliet podávaným v dávke 300 mg jedenkrát denne (dvakrát denne v 1. deň). Pacienti v skupine s komparátorom boli liečení vorikonazolom (n = 287) podávaným i.v. v dávke 6 mg/kg dvakrát denne v 1. deň a následne 4 mg/kg dvakrát denne alebo perorálne v dávke 300 mg dvakrát denne v 1. deň a následne 200 mg dvakrát denne. Medián trvania liečby bol 67 dní (posakonazol) a 64 dní (vorikonazol). V populácii podľa liečebného zámeru (intent-to-treat, ITT) (všetky osoby, ktoré dostali aspoň jednu dávku skúšaného lieku) dostávalo 288 pacientov posakonazol a 287 pacientov dostávalo vorikonazol. Populácia predstavujúca úplnú analyzovanú skupinu (full analysis set, FAS) je podskupina všetkých osôb v rámci ITT populácie, ktorá mala podľa nezávislého posúdenia preukázanú alebo pravdepodobnú invazívnu aspergilózu: 163 osôb v skupine s posakonazolom a 171 osôb v skupine s vorikonazolom. Úmrtnosť zo všetkých príčin a celková klinická odpoveď v týchto dvoch populáciách sú uvedené v tabuľke 3 a 4, v uvedenom poradí. Tabuľka 3. Štúdia 1 liečby invazívnej aspergilózy posakonazolom: úmrtnosť zo všetkých príčin v 42. deň a 84. deň v ITT a FAS populáciách Posakonazol Vorikonazol Populácia N n (%) N n (%) Rozdiel* (95% IS) Úmrtnosť v ITT populácii v 42. deň 288 44 (15,3) 287 59 (20,6) -5,3 % (-11,6; 1,0) Úmrtnosť v ITT populácii v 84. deň 288 81 (28,1) 287 88 (30,7) -2,5 % (-9,9; 4,9) Úmrtnosť vo FASpopulácii v 42. deň 163 31 (19,0) 171 32 (18,7) 0,3 % (-8,2; 8,8) Úmrtnosť vo FASpopulácii v 84. deň 163 56 (34,4) 171 53 (31,0) 3,1 % (-6,9; 13,1) * Upravený liečebný rozdiel na základe metódy podľa Miettinena a Nurminena stratifikovanej podľa randomizačného faktora (rizikoúmrtnosti/nepriaznivého výsledku) s použitím Cochranovej-Mantelovej-Haenszelovej schémy štatistického váženia. Tabuľka 4. Štúdia 1 liečby invazívnej aspergilózy posakonazolom: celková klinická odpoveď v 6. týždni a 12. týždni vo FAS populácii Posakonazol Vorikonazol Populácia N Úspech (%) N Úspech (%) Rozdiel* (95% IS) Celková klinická odpoveď voFAS populácii v 6. týždni 163 73 (44,8) 171 78 (45,6) -0,6 % (-11,2; 10,1) Celková klinická odpoveď voFAS populácii v 12. týždni 163 69 (42,3) 171 79 (46,2) -3,4 % (-13,9; 7,1) * Úspešná celková klinická odpoveď bola definovaná ako prežívanie s čiastočnou alebo celkovou odpoveďou.Upravený liečebný rozdiel na základe metódy podľa Miettinena a Nurminena stratifikovanej podľa randomizačného faktora (rizikoúmrtnosti/nepriaznivého výsledku) s použitím Cochranovej-Mantelovej-Haenszelovej schémy štatistického váženia. Štúdia 5615 (premosťujúca štúdia posakonazolu vo forme tabliet) Táto štúdia bola nekomparatívna multicentrická štúdia vykonaná na zhodnotenie farmakokinetiky, bezpečnosti a znášanlivosti posakonazolu vo forme tabliet. Štúdia 5 615 sa vykonala v podobnej populácii pacientov, ako bola populácia, ktorá sa v minulosti skúmala v rámci pivotného klinického programu s posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie. Údaje týkajúce sa farmakokinetiky a bezpečnosti zo štúdie 5 615 sa premostili na existujúce údaje (vrátane údajov týkajúcich sa účinnosti) pri perorálnej suspenzii. Populácia štúdie zahŕňala: 1) pacientov s AML alebo MDS, ktorí v nedávnej minulosti dostávali chemoterapiu a vyvinula sa u nich alebo sa očakávalo, že sa u nich vyvinie významná neutropénia, alebo 2) pacientov, ktorí podstúpili HSCT a dostávali imunosupresívnu liečbu na predchádzanie alebo liečbu GVHD. Vyhodnocovali sa dve rozdielne skupiny dávkovania: 200 mg dvakrát denne v 1. deň, po ktorých nasledovalo 200 mg jedenkrát denne (časť 1A) a 300 mg dvakrát denne v 1. deň, po ktorých nasledovalo 300 mg jedenkrát denne (časť 1B a časť 2). U všetkých osôb v časti 1 a u osôb v podskupine časti 2 sa v 1. deň a v rovnovážnom stave v 8. deň odobrali sériové FK vzorky. Okrem toho, pri väčšej časti populácie pacientov sa v niekoľkých dňoch počas rovnovážneho stavu pred ďalšou dávkou (Cmin) odobrali občasné FK vzorky (sparse sampling). Na základe priemerných koncentrácií Cmin sa mohla vypočítať predpokladaná priemerná koncentrácia (Cavg) u 186 osôb, ktorým sa podávala dávka 300 mg. Analýzou FK u pacientov s Cavg sa zistilo, že 81 % osôb liečených 300 mg dávkou jedenkrát denne dosiahlo predpokladanú Cavg v rovnovážnom stave v rozmedzí 500 – 2 500 ng/ml. Jedna osoba (< 1 %) mala predpokladanú Cavg pod 500 ng/ml a 19 % osôb malo predpokladanú Cavg nad 2 500 ng/ml. Priemerná predpokladaná Cavg v rovnovážnom stave, ktorú dosiahli pacienti, bola 1 970 ng/ml. Tabuľka 5 uvádza expozíciu (Cavg) po podaní posakonazolu vo forme tabliet a posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie v terapeutických dávkach u pacientov znázornené ako kvartilová analýza. Expozície po podaní tablety sú vo všeobecnosti vyššie, ale prekrývajúce sa s expozíciami po podaní posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie. Tabuľka 5. Kvartilové analýzy Cavg u pacientov v pivotných štúdiách s posakonazolom vo forme tabliet a perorálnej suspenzie Posakonazol vo forme tabliet Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie Profylaxia pri AML a HSCTštúdia 5 615 Profylaxia pri GVHDštúdia 316 Profylaxia pri neutropénii štúdia 1 899 Liečba - invazívna aspergilóza štúdia 0041 300 mg jedenkrátdenne (300 mg dvakrát denne v 1. deň)* 200 mg trikrát denne 200 mg trikrát denne 200 mg štyrikrátdenne(u hospitalizovaných),potom 400 mg dvakrát denne Kvartil Rozsah pCavg (ng/ml) Rozsah Cavg (ng/ml) Rozsah Cavg (ng/ml) Rozsah Cavg (ng/ml) Q1 442 – 1 223 22 – 557 90 – 322 55 – 277 Q2 1 240 – 1 710 557 – 915 322 – 490 290 – 544 Q3 1 719 – 2 291 915 – 1 563 490 – 734 550 – 861 Q4 2 304 – 9 523 1 563 – 3 650 734 – 2 200 877 – 2 010 pCavg: predpokladaná CavgCavg = priemerná koncentrácia pri meraní v rovnovážnom stave*20 pacientov dostávalo 200 mg jedenkrát denne (200 mg dvakrát denne v 1. deň) Predchádzajúce štúdie s posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie Invazívna aspergilóza V nekomparatívnej štúdii záchrannej liečby (štúdia 0041) sa hodnotil posakonazol vo forme perorálnej suspenzie 800 mg/deň v rozdelených dávkach v liečbe invazívnej aspergilózy u pacientov s ochorením refraktérnym na amfotericín B (vrátane lipozomálnych formulácií) alebo itrakonazol alebo u pacientov, ktorí tieto lieky neznášali. Klinické výsledky sa porovnávali s výsledkami z externej kontrolnej skupiny, získanými retrospektívnou revíziou zdravotných záznamov. Externá kontrolná skupina zahŕňala 86 pacientov liečených dostupnou liečbou (ako je uvedené vyššie) väčšinou v rovnakom čase a na rovnakých miestach, ako pacienti liečení posakonazolom. Väčšina prípadov aspergilózy sa považovala za refraktérne voči predchádzajúcej liečbe ako v skupine s posakonazolom (88 %), tak aj v externej kontrolnej skupine (79 %). Ako je uvedené v tabuľke 6, úspešná odpoveď (úplná alebo čiastočná) na konci liečby sa pozorovala u 42 % pacientov liečených posakonazolom v porovnaní s 26 % v externej skupine. Toto však nebola prospektívna, randomizovaná, kontrolovaná štúdia, a preto sa na všetky porovnania s externou kontrolnou skupinou treba pozerať obozretne. Tabuľka 6. Celková účinnosť posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie na konci liečby invazívnej aspergilózy v porovnaní s externou kontrolnou skupinou Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie Externá kontrolná skupina Celková odpoveď 45/107 (42 %) 22/86 (26 %) Úspešnosť podľa druhuVšetky mykologicky potvrdenédruhy Aspergillus 2 34/76 (45 %) 19/74 (26 %) A. fumigatus 12/29 (41 %) 12/34 (35 %) A. flavus 10/19 (53 %) 3/16 (19 %) A. terreus 4/14 (29 %) 2/13 (15 %) A. niger 3/5 (60 %) 2/7 (29 %) Druhy Fusarium Jedenásť z 24 pacientov s preukázanou alebo pravdepodobnou fuzariózou sa úspešne liečilo posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie 800 mg/deň v rozdelených dávkach s mediánom podávania 124 dní a až do 212 dní. Zo skupiny osemnástich pacientov, ktorí neznášali liečbu amfotericínom B alebo itrakonazolom alebo mali infekcie refraktérne na tieto lieky, sa sedem pacientov klasifikovalo ako pacienti odpovedajúci na liečbu. Chromoblastomykóza/mycetóm Deväť z 11 pacientov sa úspešne liečilo posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie 800 mg/deň v rozdelených dávkach s mediánom podávania 268 dní a až do 377 dní. Piati z týchto pacientov mali chromoblastomykózu spôsobenú Fonsecaea pedrosoi a 4 mali mycetóm, väčšinou spôsobený druhmi Madurella. Kokcidioidomykóza Jedenásť zo 16 pacientov sa úspešne liečilo (na konci liečby úplné alebo čiastočné vymiznutie prejavov a príznakov prítomných na začiatku liečby) posakonazolom vo forme perorálnej suspenzie 800 mg/deň v rozdelených dávkach s mediánom podávania 296 dní a až do 460 dní. Štúdie C/I98-316 a P01899 (profylaxia invazívnych mykotických infekcií, IFI) U pacientov s vysokým rizikom vývoja invazívnych mykotických infekcií sa vykonali dve randomizované, kontrolované štúdie profylaxie. Štúdia 316 bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (200 mg trikrát denne) v porovnaní s flukonazolom vo forme kapsúl (400 mg jedenkrát denne) u príjemcov alogénneho transplantátu hematopoetických kmeňových buniek s reakciou transplantátu proti príjemcovi (graft-versus-host disease, GVHD). Primárnym ukazovateľom účinnosti bola incidencia preukázaných/pravdepodobných IFI v 16. týždni po randomizácii stanovená nezávislou, zaslepenou, externou odbornou komisiou. Kľúčovým sekundárnym ukazovateľom bola incidencia preukázaných/pravdepodobných IFI počas obdobia liečby (od prvej dávky po poslednú dávku skúšaného lieku + 7 dní). Väčšina (377/600, [63 %]) zaradených pacientov mala na začiatku štúdie akútnu GVHD stupňa 2 alebo 3 alebo chronickú extenzívnu GVHD (195/600, [32,5 %]). Priemerné trvanie liečby bolo 80 dní pre posakonazol a 77 dní pre flukonazol. Štúdia 1 899 bola randomizovaná štúdia so zaslepeným hodnotením posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (200 mg trikrát denne) oproti flukonazolu vo forme suspenzie (400 mg jedenkrát denne) alebo itrakonazolu vo forme perorálneho roztoku (200 mg dvakrát denne) u neutropenických pacientov, ktorí dostávali cytotoxickú chemoterapiu na liečbu akútnej myeloblastovej leukémie alebo myelodysplastických syndrómov. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola incidencia preukázaných/pravdepodobných IFI stanovená nezávislou, zaslepenou, externou odbornou komisiou počas obdobia liečby. Kľúčovým sekundárnym ukazovateľom bola incidencia preukázaných/pravdepodobných IFI 100 dní po randomizácii. Najčastejším základným ochorením 2 Zahŕňa iné, menej časté druhy alebo neznáme druhy bola novodiagnostikovaná akútna myeloblastová leukémia (435/602, [72 %]). Priemerné trvanie liečby bolo 29 dní pre posakonazol a 25 dní pre flukonazol/itrakonazol. V oboch štúdiách bola najčastejšou prielomovou infekciou aspergilóza. Výsledky z oboch štúdií pozri v tabuľke 7 a 8. Prielomové infekcie spôsobené druhom Aspergillus boli menej časté u pacientov, ktorí dostávali profylaktickú liečbu posakonazolom, v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine. Tabuľka 7. Výsledky klinických štúdií profylaxie invazívnych mykotických infekcií Štúdia Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie Kontrola a Hodnota p Podiel (%) pacientov s preukázanou/pravdepodobnou IFI Obdobie počas liečby b 1 899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009 316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038 Fixné obdobie c 1 899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031 316d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740 FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (štúdia 1 899); FLU (štúdia 316) b: V štúdii 1 899 to bola doba od randomizácie po poslednú dávku skúšaného lieku plus 7 dní; v štúdii 316 to bola doba od prvej dávky po poslednú dávku skúšaného lieku plus 7 dní. c: V štúdii 1 899 to bola doba od randomizácie po 100. deň od randomizácie; v štúdii 316 to bola doba od východiskového dňa po 111. deň od východiskového dňa. d: Všetci randomizovaní pacienti e: Všetci liečení pacienti Tabuľka 8. Výsledky klinických štúdií profylaxie invazívnych mykotických infekcií Štúdia Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie Kontrola a Podiel (%) pacientov s preukázanou/pravdepodobnou aspergilózou Obdobie počas liečby b 1 899d 2/304 (1) 20/298 (7) 316e 3/291 (1) 17/288 (6) Fixné obdobie c 1 899d 4/304 (1) 26/298 (9) 316d 7/301 (2) 21/299 (7) FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (štúdia 1 899); FLU (štúdia 316) b: V štúdii 1 899 to bola doba od randomizácie po poslednú dávku skúšaného lieku plus 7 dní; v štúdii 316 to bola doba od prvej dávky po poslednú dávku skúšaného lieku plus 7 dní. c: V štúdii 1 899 to bola doba od randomizácie po 100. deň od randomizácie; v štúdii 316 to bola doba od východiskového dňa po 111. deň od východiskového dňa. d: Všetci randomizovaní pacienti e: Všetci liečení pacienti V štúdii 1 899 sa pozoroval významný pokles úmrtnosti zo všetkých príčin v prospech posakonazolu [POS 49/304 (16 %) oproti FLU/ITZ 67/298 (22 %); p = 0,048]. Na základe odhadov podľa Kaplana-Meiera bola pravdepodobnosť prežívania do 100. dňa od randomizácie významne vyššia u pacientov liečených posakonazolom; toto zlepšenie prežívania sa preukázalo, keď sa do analýzy zahrnuli všetky príčiny smrti (p = 0,0354) ako aj úmrtia súvisiace s IFI (p = 0,0209). V štúdii 316 bola celková úmrtnosť podobná (POS 25 %; FLU 28 %); podiel úmrtí súvisiacich s IFI bol však významne nižší v skupine s POS (4/301) v porovnaní so skupinou s FLU (12/299; p = 0,0413). Pediatrická populácia Štúdia PN104 bola otvorená štúdia, v ktorej bolo zaradených 31 pediatrických pacientov s možnou, pravdepodobnou alebo preukázanou invazívnou aspergilózou (na základe definícií EORTC/MSG), z toho 9 pacientov malo pravdepodobnú alebo preukázanú IA. Účastníci boli rozdelení do dvoch vekových skupín, medián veku pre vekovú kohortu 1 (n = 14) bol 8,0 rokov (2 až 11 rokov) a pre vekovú kohortu 2 (n = 17) bol 14,0 rokov (12 až 17 rokov). Všetci účastníci na začiatku dostávali i.v. liekovú formu v dávke 6 mg/kg dvakrát denne v prvý deň a následne jedenkrát denne. Po 7 dňoch kontinuálnej liečby jedenkrát denne mohli účastníci prejsť na tablety (pri telesnej hmostnosti > 40 kg, 300 mg jedenkrát denne) alebo na prášok na perorálnu suspenziu (dávkovanie podľa hmotnostných skupín pre pacientov s hmotnosťou ≤ 40 kg) počas trvania liečby až do 12 týždňov. Dvanásť pacientov prešlo na posakonazol vo forme tabliet a 10 pacientov prešlo na posakonazol vo forme gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu. Medián celkovej dĺžky liečby (rozsah) bol 49 dní (2 až 88 dní). Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli celková klinická odpoveď (čiastočná alebo úplná odpoveď) do 6. a 12. týždňa (celý analyzovaný súbor, n = 31) a relaps invazívnej aspergilózy do 28 dní po liečbe (populácia s odpoveďou, n = 25). Percento pacientov, ktorí dosiahli priaznivú celkovú klinickú odpoveď do 6. týždňa bolo 67,7 %, 95% IS [48,6; 83,3] a do 12. týždňa to bolo 77,4 %, 95% IS [58,9; 90,4]. V populácii s odpoveďou neboli zaznamenané žiadne relapsy počas 28 dní po liečbe. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Noxafilom 100 mg gastrorezistentné tablety v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe a prevencii invazívnych mykotických infekcií. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 . 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpcia Posakonazol vo forme tabliet sa absorbuje s mediánom Tmax 4 až 5 hodín a po jednorazovom a opakovanom dávkovaní až do 300 mg vykazuje dávke úmernú farmakokinetiku. Po podaní tabliet posakonazolu v jednorazovej dávke 300 mg po jedle s vysokým obsahom tuku u zdravých dobrovoľníkov bola AUC0-72 hodín a Cmax vyššia v porovnaní s podaním nalačno (51 % pre AUC0-72 hodín a 16 % pre Cmax). Na základe populačného farmakokinetického modelu je Cavg posakonazolu zvýšená o 20 % pri podávaní s jedlom v porovnaní s podávaním nalačno. Plazmatické koncentrácie posakonazolu po podaní posakonazolu vo forme tabliet sa môžu u niektorých pacientov v priebehu času zvýšiť. Príčina tejto časovej závislosti nie je úplne známa. Distribúcia Priemerný zdanlivý distribučný objem posakonazolu po podaní tablety je 394 l (42 %), pohybujúci sa v rozmedzí 294 – 583 l v rámci štúdií u zdravých dobrovoľníkov. Posakonazol sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny (> 98 %), predovšetkým na sérový albumín. Biotransformácia Posakonazol nemá žiadne významné cirkulujúce metabolity a nie je pravdepodobné, že by inhibítory enzýmov CYP450 ovplyvňovali jeho koncentrácie. Z cirkulujúcich metabolitov väčšinu tvoria glukuronidové konjugáty posakonazolu s len malým pozorovaným množstvom oxidačných metabolitov (sprostredkovaných CYP450). Metabolity vylúčené močom a stolicou predstavujú približne 17 % podanej rádioaktívne značenej dávky. Eliminácia Posakonazol sa po podaní tabliet eliminuje pomaly s priemerným polčasom (t½) 29 hodín (rozsah 26 až 31 hodín) a s priemerným zdanlivým klírensom v rozmedzí od 7,5 do 11 l/hod. Po podaní 14 C-posakonazolu sa rádioaktívne značená dávka zachytila predovšetkým v stolici (77 % rádioaktívne značenej dávky), pričom hlavnou zložkou bola materská látka (66 % rádioaktívne značenej dávky). Vylučovanie obličkami je menej významnou cestou eliminácie, pričom 14 % rádioaktívne značenej dávky sa vylúčilo do moču (< 0,2 % rádioaktívne značenej dávky je materská látka). Plazmatické koncentrácie rovnovážneho stavu sa dosiahnu v 6. deň pri dávke 300 mg (jedenkrát denne po nárazovej dávke dvakrát denne v 1. deň). Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov Na základe populačného farmakokinetického modelu hodnotiaceho farmakokinetiku posakonazolu boli u pacientov, ktorým bol podávaný posakonazol vo forme koncentrátu na infúzny roztok alebo tabliet v dávke 300 mg jedenkrát denne po dávke 300 mg dvakrát denne v 1. deň na liečbu invazívnej aspergilózy a profylaxiu invazívnych mykotických infekcií, predikované koncentrácie posakonazolu v rovnovážnom stave. Tabuľka 9. Populačný predikovaný medián (10. percentil, 90. percentil) plazmatických koncentrácií posakonazolu v rovnovážnom stave u pacientov po podávaní posakonazolu vo forme koncentrátu na infúzny roztok alebo tabliet v dávke 300 mg jedenkrát denne (dvakrát denne v 1. deň) Režim Populácia Cavg (ng/ml) Cmin (ng/ml) Profylaxia 1 550 1 330 (874; 2 690) (667; 2 400) Tableta (nalačno) Liečbainvazívnej aspergilózy 1 780(879; 3 540) 1 490(663; 3 230) Profylaxia 1 890 1 500 Koncentrát na infúzny roztok (1 100; 3 150) (745; 2 660) Liečbainvazívnej aspergilózy 2 240(1 230; 4 160) 1 780(874; 3 620) Populačná farmakokinetická analýza posakonazolu u pacientov naznačuje, že rasa, pohlavie, porucha funkcie obličiek a ochorenie (profylaxia alebo liečba) nemajú žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku posakonazolu. Pohlavie Farmakokinetika posakonazolu vo forme tabliet je porovnateľná u mužov a žien. Staršie osoby Medzi mladšími a geriatrickými pacientmi sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti. Populačný farmakokinetický model s koncentrátom na infúzny roztok a tabletami s obsahom posakonazolu naznačuje, že klírens posakonazolu súvisí s vekom. Cavg posakonazolu je vo všeobecnosti porovnateľná u mladých a starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov); Cavg je však zvýšená o 11 % u pacientov vo výrazne pokročilom veku (≥ 80 rokov). Pacientov vo výrazne pokročilom veku (≥ 80 rokov) sa preto odporúča pozorne sledovať na výskyt nežiaducich udalostí. Farmakokinetika posakonazolu vo forme tabliet je porovnateľná u mladých a starších osôb (vo veku ≥ 65 rokov). Farmakokinetické rozdiely na základe veku nie sú považované za klinicky významné; nie je preto potrebná žiadna úprava dávky. Rasa K dispozícii nie sú dostatočné údaje týkajúce sa posakonazolu vo forme tabliet a rozdielov medzi rasami. V porovnaní s osobami bielej rasy bol u osôb čiernej rasy mierny pokles (16 %) AUC a Cmax posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie. Bezpečnostný profil posakonazolu u osôb čiernej a bielej rasy bol však podobný. Hmotnosť Populačný farmakokinetický model s koncentrátom na infúzny roztok a tabletami s obsahom posakonazolu naznačuje, že klírens posakonazolu súvisí s hmotnosťou. U pacientov s hmotnosťou 120 kg je Cavg znížená o 25 % a u pacientov s hmotnosťou < 50 kg je Cavg zvýšená o 19 %. Pacientov s telesnou hmotnosťou viac ako 120 kg sa preto odporúča pozorne sledovať na výskyt prielomových mykotických infekcií. Porucha funkcie obličiek Po podaní jednorazovej dávky posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie sa nepozoroval žiadny vplyv miernej a stredne ťažkej poruchy funkcie obličiek (n = 18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m 2 ) na farmakokinetiku posakonazolu; preto nie je potrebná žiadna úprava dávky. U osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek (n = 6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m 2 ) bola AUC posakonazolu veľmi variabilná [CV 96 % (variačný koeficient)] v porovnaní s inými renálnymi skupinami [CV < 40 %]. Keďže sa však posakonazol významne nevylučuje obličkami, neočakáva sa vplyv ťažkej poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku posakonazolu a neodporúča sa žiadna úprava dávky. Posakonazol sa neodstraňuje hemodialýzou. Podobné odporúčania sa vzťahujú na posakonazol vo forme tabliet; pre posakonazol vo forme tabliet sa však nevykonala špecifická štúdia. Porucha funkcie pečene Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 400 mg posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie pacientom s miernou (Childovo-Pughovo skóre A), stredne ťažkou (Childovo-Pughovo skóre B) alebo ťažkou (Childovo-Pughovo skóre C) poruchou funkcie pečene (skupiny po šiestich pacientoch) bola priemerná AUC 1,3- až 1,6-násobne väčšia v porovnaní s AUC u zodpovedajúcich kontrolných osôb s normálnou funkciou pečene. Koncentrácie neviazaného liečiva sa nestanovili a nemožno vylúčiť, že dochádza k väčšiemu nárastu expozície neviazanému posakonazolu než pozorovaný 60% nárast celkovej AUC. Polčas eliminácie (t½) sa v príslušných skupinách predĺžil z približne 27 hodín až na ~ 43 hodín. U pacientov s miernou až ťažkou poruchou funkcie pečene sa neodporúča žiadna úprava dávky, potrebná je však opatrnosť z dôvodu možnej vyššej plazmatickej expozície. Podobné odporúčania sa vzťahujú na posakonazol vo forme tabliet; pre posakonazol vo forme tabliet sa však nevykonala špecifická štúdia. Pediatrická populácia Farmakokinetika posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie sa hodnotila u pediatrických pacientov. Po podaní 800 mg/deň posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie v rozdelenej dávke na liečbu invazívnych mykotických infekcií boli priemerné reziduálne plazmatické koncentrácie u 12 pacientov vo veku 8 – 17 rokov (776 ng/ml) podobné koncentráciám u 194 pacientov vo veku 18 – 64 rokov (817 ng/ml). K dispozícii nie sú žiadne farmakokinetické údaje u pediatrických pacientov mladších ako 8 rokov. Podobne, v štúdiách profylaxie bola priemerná koncentrácia posakonazolu v rovnovážnom stave (Cavg) u desiatich dospievajúcich (13 – 17 rokov) porovnateľná s Cavg dosiahnutou u dospelých (vo veku ≥ 18 rokov). V štúdii 104 boli stanovené priemerné parametre populačného farmakokinetického modelu po podávaní viacnásobných dávok posakonazolu vo forme tabliet, koncentrátu na infúzny roztok a gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu u pediatrických pacientov vo veku 2 až menej ako 18 rokov, ktorí dostávali posakonazol na liečbu invazívnej aspergilózy, a sú uvedené v tabuľke 10. Pacienti boli zaradení do 2 vekových skupín (2 až menej ako 12 rokov; 12 až menej ako 18 rokov). Pozri časť 5.1 . Tabuľka 10: Geometrický priemer (% geometrický CV) farmakokinetických parametrov v rovnovážnom stave* Veková skupina Typ dávky N† AUC0-24 hodín(ng·h/ml) Cavg (ng/ml) Cmax (ng/ml) Cmin (ng/ml) §Tmax(h) CL/F ¶ (l/h) 2 až < 12 rokova ≤ 40 kg IV 9 61 900(49,8) 2 580(49,8) 3 630(30,8) 1 710(82,2) 1,50(1,25 - 1,77) 2,56(47,8) PFS 6 45 200(30,2) 1 880(30,2) 2 220(26,5) 1 370(41,8) 7,00(6,40 - 7,20) 3,25(34,6) 12 až < 18rokova > 40 kg IV 13 60 800(35,6) 2 530(35,6) 3 510(26,8) 1 740(48,5) 1,50(1,30 - 1,63) 4,41(41,8) tableta 10 47 800(52,7) 1 990(52,7) 2 250(48,3) 1 580(62,6) 7,15(6,70 - 7,30) 6,27(52,7) IV = posakonazol vo forme koncentrátu na infúzny roztok; PFS = posakonazol vo forme gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu; tableta = posakonazol vo forme gastrorezistentných tabliet; AUC0-24 hodín = plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času 0 do 24 h; Cavg = časovo spriemerovaná koncentrácia (t.j., AUC0-24 hodín/24 h); Cmax = maximálna pozorovaná koncentrácia; Cmin =minimálna pozorovaná plazmatická koncentrácia; Tmax = čas do maximálnej pozorovanej koncentrácie; CL/F = zdanlivý celkový telesný klírens*Odhady parametrov hlásené len pre N > 2 (nezahŕňa jedného pacienta vo veku ≥ 2 až < 12 rokov, ktorý dostal tabletu a 2 pacientov vo veku ≥ 12 až < 18 rokov, ktorí dostali PFS)†Niektorí pacienti mali 2 hodnoty (1 pre IV dávkovanie a 1 pre perorálne dávkovanie)§Medián (minimálna hodnota-maximálna hodnota)¶Klírens (CL pre IV a CL/F pre PFS alebo tabletu)