Multaq 400 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: kardiaká, antiarytmiká skupina III, ATC kód: C01BD07 Mechanizmus účinku U zvierat dronedarón zabraňuje atriálnej fibrilácii alebo obnovuje normálny sínusový rytmus v závislosti od použitého modelu.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ V niekoľkých zvieracích modeloch zabraňuje taktiež ventrikulárnej tachykardii a ventrikulárnej fibrilácii. Tieto účinky najpravdepodobnejšie vyplývajú z jeho elektrofyziologických vlastností patriacich do všetkých štyroch skupín podľa klasifikácie Vaughan- Williamsa. Dronedarón je multikanálový blokátor inhibujúci káliové kanály (vrátane IK(Ach), IKur, IKr, IKs ) a teda predlžujúci akčný potenciál srdca a refraktérne periódy (skupina III). Taktiež inhibuje nátriové kanály (skupina Ib) a kalciové kanály (skupina IV). Nekompetitívne antagonizuje adrenergné účinky (skupina II). Farmakodynamické účinky U zvieracích modeloch dronedarón znižuje tepovú frekvenciu srdca. Predlžuje dĺžku Wenckebachovho cyklu a AH-, PQ-, QT- interval; má nevýznamný účinok alebo slabo predlžuje QTc-interval so žiadnou zmenou v HV- a QRS-intervale. Predlžuje efektívne refraktérne periódy (ERP) predsiene, atrioventrikulárneho uzla a komorové ERP boli mierne predĺžené s minimálnym stupňom reverznej frekvenčnej závislosti. Dronedarón znižuje artériový krvný tlak a kontraktilitu myokardu (dP/dt max), pričom sa nemení ejekčná frakcia ľavej komory a znižuje spotrebu kyslíka myokardom. Dronedarón má vazodilatačné vlastnosti v koronárnych artériach (súvisiacu s aktiváciou dráhy oxidu dusnatého) a v periférnych artériach. Dronedarón preukazuje nepriame antiadrenergné účinky a parciálny antagonizmus voči adrenergnej stimulácii. Znižuje alfa-adrenergnú odpoveď krvného tlaku na adrenalín a beta1 a beta2 odpovede na izoproterenol. Klinická účinnosť a bezpečnosť Redukcia rizika hospitalizácií súvisiacich s AF Účinnosť dronedarónu pri redukcii rizika hospitalizácie súvisiacej s AF bola preukázaná u pacientov s AF alebo s anamnézou AF a prídavnými rizikovými faktormi v multicentrickej, multinárodnej, dvojito zaslepenej, randomizovanej a placebom kontrolovanej štúdii ATHENA. Pacienti mali aspoň jeden rizikový faktor (vrátane veku, hypertenzie, diabetu, prekonanej mozgovo- cievnej príhody, priemeru ľavej predsiene ≥50 mm alebo LVEF < 0,40) spolu s AF/AFL a sínusovým rytmom, pričom obidva boli zaznamenané v priebehu posledných 6 mesiacov. Pacienti, ktorí dostávali amiodarón v priebehu 4 týždňov pred randomizáciou, neboli zaradení. Pacienti mohli mať AF/AFL alebo sínusový rytmus po spontánnej konverzii alebo po liečbe. Štyritisícšesťstodvadsaťosem (4628) pacientov bolo randomizovaných a liečených maximálne do 30 mesiacov (medián sledovania: 22 mesiacov) buď dronedarónom 400 mg dvakrát denne (2301 pacientov) alebo placebom (2327 pacientov) ako prídavok ku konvenčnej liečbe vrátane betablokátorov (71 %), ACE inhibítorov alebo antagonistov receptoru angiotenzín II ARBs (69 %) digitálisu (14 %), antagonistov kalcia (14 %), statínov (39 %), perorálnych antikoagulancií (60 %), dlhodobej protidoštičkovej liečby (6 %) a/alebo diuretík (54 %). Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bol čas do prvej hospitalizácie z kardiovaskulárnych dôvodov alebo smrti z akejkoľvek príčiny. Vek pacientov bol od 23 do 97 rokov a 42 % pacientov bolo vo veku nad 75 rokov. Štyridsaťsedem percent (47 %) bolo ženského pohlavia a väčšina bola bielej rasy (89 %). Väčšina pacientov mala hypertenziu (86 %) a štrukturálne zmeny srdca (60 %) (vrátane ischemickej choroby srdca: 30 %; kongestívneho srdcového zlyhania (CHF): 30 % ; LVEF < 45 %: 12 %). Dvadsaťpäť percent (25 %) pacientov malo na začiatku štúdie AF. Dronedarón znižoval výskyt kardiovaskulárnej hospitalizácie alebo smrti z akejkoľvek príčiny o 24,2 % v porovnaní s placebom (p<0,0001). Redukcia kardiovaskulárnej hospitalizácie alebo smrti z akejkoľvek príčiny bola konzistentná vo všetkých podskupinách bez ohľadu na základnú charakteristiku alebo medikáciu (ACE inhibítory alebo antagonisty receptoru angiotenzín II (ARBs); betablokátory, digitális, statíny, antagonisty kalcia, diuretiká) (pozri obrázok 1). Obrázok 1 – Relatívne riziko (dronedarón 400 mg dvakrát denne oproti placebu) prvá kardiovaskulárna hospitalizácia alebo smrť z akejkoľvek príčiny. a stanovené z modelu Cox regresie modelu b P-hodnota interakcie medzi bazálnymi charakteristikami a liečbou založenou na modele Cox regresie c antagonisty kalcia s účinkami znižujúcimi tepovú frekvenciu srdca obmedzené na diltiazem, verapamil a bepridil Podobné výsledky sa získali pri výskyte kardiovaskulárnej hospitalizácie so znížením rizika o 25,5 % (p<0,0001). Počas trvania štúdie bol počet smrtí z akejkoľvek príčiny v skupine s dronedarónom (116/2 301) porovnateľný so skupinou s placebom (139/2 327). Udržiavanie sínusového rytmu V štúdiách EURIDIS a ADONIS bolo randomizovaných celkovo 1237 ambulantných pacientov s predošlou epizódou AF alebo AFL, liečených buď dronedarónom 400 mg dvakrát denne (n = 828) alebo placebom (n = 409) popri konvenčnej liečbe (vrátane perorálnych antikoagulancií, betablokátorov, ACE inhibítorov alebo antagonistov receptoru angiotenzín II (ARBs), dlhodobej protidoštičkovej liečby, diuretík, statínov, digitálisu a antagonistov kalcia). Pacienti mali aspoň raz epizódu AF/AFL zdokumentovanú na EKG v priebehu posledných 3 mesiacov a mali sínusový rytmus najmenej jednu hodinu, čas sledovania bol 12 mesiacov. U pacientov užívajúcich amiodarón sa robilo EKG približne 4 hodiny po prvom podaní na overenie dobrej tolerability. Iné antiarytmiká sa museli vysadiť najmenej na dobu zodpovedajúcu 5 plazmatickým polčasom pred prvým podaním. Vekový rozsah pacientov bol od 20 do 88 rokov s prevahou pacientov bielej rasy (97 %) a mužského pohlavia (69 %). Najčastejšie komorbidity boli hypertenzia (56,8 %) a štrukturálne zmeny srdca (41,5 %) vrátane ischemickej choroby srdca (21,8 %). Podľa údajov získaných zo štúdií EURIDIS a ADONIS ako aj z jednotlivých skúšaní dronedarón konzistentne oddialil čas do prvého opätovného výskytu AF/AFL (primárny koncový ukazovateľ). Dronedarón znižoval riziko prvého opätovného výskytu AF/AFL počas 12 mesačného sledovaného časového obdobia o 25 % v porovnaní s placebom (p = 0,00007). Priemerný čas od randomizácie do prvého opätovného výskytu AF/AFL v skupine s dronedarónom bol 116 dní, t.j. 2,2-násobok v porovnaní so skupinou s placebom (53 dní). Štúdia DIONYSOS porovnávala účinnosť a bezpečnosť dronedarónu (400 mg dvakrát denne) oproti amiodarónu (600 mg denne počas 28 dní, potom 200 mg denne) po dobu 6 mesiacov. Celkovo bolo randomizovaných 504 pacientov so zdokumentovanou AF, 249 dostávalo dronedarón a 255 dostávalo amiodarón. Vek pacientov sa pohyboval v rozmedzí od 28 do 90 rokov, 49 % bolo starších ako 65 rokov. Výskyt primárneho koncového ukazovateľa pre účinnosť definovaného ako prvý opätovný výskyt AF alebo predčasné ukončenie užívania skúšaného lieku pre intoleranciu alebo nedostatočnú účinnosť za 12 mesiacov bol 75 % v skupine s dronedarónom a 59 % v skupine s amiodarónom (hazard ratio=1,59, log-rank p-hodnota <0,0001). Opätovný výskyt AF bol 63,5 % v skupine s dronedarónom oproti 42 % v skupine s amiodarónom. Opätovný výskyt AF (vrátane absencie konverzie) bol častejší v skupine s dronedarónom, kým predčasné ukončenie užívania skúšaného lieku pre intoleranciu bol častejší v skupine s amiodarónom. Výskyt hlavného koncového ukazovateľa pre bezpečnosť definovaného ako výskyt tyroidných, pečeňových, pľúcnych, neurologických, kožných, zrakových alebo gastrointestinálnych udalostí alebo predčasné ukončenie užívania skúšaného lieku po akejkoľvek nežiaducej udalosti bol nižší o 20 % v skupine s dronedarónom v porovnaní so skupinou s amiodarónom (p=0,129). Toto zníženie bolo spôsobené tým, že sa vyskytlo signifikantne menej tyroidných a neurologických udalostí s tendenciou k menšiemu výskytu kožných a očných udalostí a menším počtom predčasne ukončeného užívania skúšaného lieku v porovnaní so skupinou s amiodarónom. Viac gastrointestinálnych nežiaducich účinkov, najmä hnačky, sa pozorovalo v skupine s dronedarónom (12,9 % oproti 5,1 %). Pacienti s príznakmi srdcového zlyhania v pokoji alebo pri minimálnej námahe v priebehu predchádzajúceho mesiaca alebo pacienti hospitalizovaní z dôvodu srdcového zlyhania počas prechádzajúceho mesiaca V štúdii ANDROMEDA bolo 627 pacientov s dysfunkciou ľavej komory, hospitalizovaných pre nové alebo zhoršené srdcové zlyhanie, ktorí mali najmenej jednu epizódu sťaženého dýchania pri minimálnej námahe alebo v pokoji (podľa klasifikácie NYHA skupina III alebo IV) alebo paroxyzmálnu nočnú dýchavicu v priebehu jedného mesiaca pred hospitalizáciou. Vek pacientov sa pohyboval v rozmedzí od 27 do 96 rokov, 68 % bolo starších ako 65 rokov. Štúdia bola predčasne ukončená pre zistenú nerovnováhu úmrtí v skupine s dronedarónom [n = 25 oproti 12 (placebo), p = 0,027] (pozri časti 4.3 a 4.4 ). Pacienti s permanentnou atriálnou fibriláciou Randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia PALLAS skúmala klinický prínos dronedarónu v dávke 400 mg dvakrát denne pridanej k štandardnej liečbe u pacientov s permanentnou atriálnou fibriláciou a ďalšími rizikovými faktormi (pacienti s kongestívnym zlyhaním srdca ~ 69 %, ischemickou chorobou srdca ~ 41 %, predchádzajúcou mozgovou príhodou alebo TIA ~ 27 %; LVEF ≤ 40 % ~ 20,7 % a pacienti ≥ 75 rokov s hypertenziou a diabetom ~ 18 %). Štúdia bola predčasne ukončená po randomizácii 3 149 pacientov (placebo=1577; dronedarón=1572) pre významný nárast srdcových zlyhaní (placebo=33; dronedarón=80; HR=2,49 (1,66-3,74)]; mozgových príhod [placebo=8; dronedarón=17; HR= 2,14 (0,92-4,96)] a úmrtí z kardiovaskulárnych príčin [placebo=6; dronedarón=15; HR= 2,53 (0,98-6,53)] (pozri časti 4.3 a 4.4 ).