NEXPOVIO 20 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, iné cytostatiká, ATC kód: L01XX66 Mechanizmus účinku Selinexor je zložka reverzibilného, kovalentného selektívneho inhibítora jadrového exportu (SINE), ktorá špecificky blokuje exportín 1 (XPO1).​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ XPO1 je hlavným sprostredkovateľom nukleárneho exportu mnohých transportných bielkovín vrátane bielkovín potláčajúcich tumory (TSP), regulátorov rastu a mRNA rast podporujúcich (onkogenických) bielkovín. Inhibícia XPO1 selinexorom vedie k zjavnej akumulácii TSP v bunkovom jadre, zastaveniu bunkového cyklu, zníženiam počtu viacerých onkobielkovín, ako sú c-Myc a cyklín D1, a apoptóze rakovinových buniek. Kombinácia selinexoru a dexametazónu a/alebo bortezomibu preukázala synergické cytotoxické účinky pri mnohopočetnom myelóme in vitro a zvýšenú protinádorovú aktivitu v modeloch xenoimplantátov mnohopočetného myelómu u myší in vivo, vrátane tých rezistentných na inhibítory proteazómu. Elektrofyziológia srdca Účinok viacerých dávok selinexoru do 175 mg dvakrát týždenne na interval QTc bol hodnotený u pacientov po predchádzajúcej intenzívnej liečbe hematologických malignít. Selinexor nemal žiadny výrazný účinok (t. j. nie viac ako 20 ms) na interval QTc na úrovni liečebnej dávky. Klinická účinnosť a bezpečnosť Selinexor v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom (SVd) na liečbu pacientov s mnohopočetným myelómom Účinnosť a bezpečnosť selinexoru v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom bola hodnotená v štúdii KCP-330-023 (BOSTON) (globálna, randomizovaná, otvorená, aktívnou látkou kontrolovaná štúdia v 3. fáze) u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí absolvovali minimálne jednu predchádzajúcu liečbu. V rámci štúdie BOSTON sa od pacientov vyžadovalo, aby mali merateľný myelóm podľa kritérií Medzinárodnej pracovnej skupiny pre myelóm (International Myeloma Working Group, IMWG) so zdokumentovaným progresívnym ochorením počas alebo po absolvovaní posledného režimu liečby, ktorí absolvovali liečbu jedným až tromi rôznymi režimami liečby mnohopočetného myelómu. Od pacientov, ktorí dostali inhibítory proteazómu (samostatne alebo ako súčasť kombinovanej liečby), sa požadovalo, aby mali aspoň čiastočnú odpoveď na liečbu s intervalom od poslednej liečby inhibítormi proteazómu minimálne 6 mesiacov, bez histórie ukončenia liečby bortezomibom z dôvodu toxicity 3. alebo vyššieho stupňa. Pacienti museli mať výkonnostný stav podľa ECOG ≤ 2 a primeranú funkciu pečene, obličiek a krvotvorby. Pacienti so systémovou ľahkoreťazcovou amyloidózou, aktívnym myelómom centrálneho nervového systému, periferálnou neuropatiou 2. alebo vyššieho stupňa alebo bolestivou neuropatiou 2. stupňa, plazmatickou bunkovou leukémiou, polyneuropatiou, organomegáliou, endokrinopatiou, monoklonálnou gamapatiou alebo syndrómom zmien kože (POEMS) boli vyradení z účasti na skúšaní. Štúdia porovnávala liečbu raz týždenne selinexorom 100 mg (podávaným perorálne v 1. deň každého týždňa) v kombinácii s dvakrát týždenne podávaným dexametazónom 20 mg (podávaným perorálne v 1. a 2. deň každého týždňa) a raz týždenne podávaným bortezomibom 1,3 mg/m 2 (podávaným subkutánne v 1. deň týždňov 1 až 4 a 5. týždňom bez liečby) [rameno SVd] s liečbou dvakrát týždenne podávaným bortezomibom 1,3 mg/m 2 (podávaným subkutánne v 1., 4., 8. a 11. deň) v kombinácii s dvakrát týždenne podávanou nízkou dávkou dexametazónu 20 mg (podávanou perorálne v 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. deň) štandardného 21-dňového cyklu počas prvých 8 cyklov, po ktorých nasledovalo subkutánne podávanie bortezomibu 1,3 mg/m 2 raz týždenne (subkutánne v 1. deň týždňov 1 až 4 a 5. týždňom bez liečby) s dvakrát týždenne podávanou nízkou dávkou dexametazónu (podávanou perorálne v 1. a 2. deň každého týždňa) pre cykly ≥ 9 [rameno Vd]. Liečba pokračovala v oboch ramenách do progresie choroby, úmrtia alebo výskytu neprijateľnej toxicity. Po potvrdení progresie choroby (PD) mohli pacienti v kontrolnom ramene (Vd) prejsť na liečbu selinexorom vo forme týždennej liečby SVd (režim BOSTON) alebo na týždennú liečbu Sd selinexor 100 mg raz týždenne (1. deň každého týždňa) a nízka dávka dexametazónu 20 mg dvakrát týždenne (1. a 2. deň každého týždňa). Celkovo bolo randomizovaných 402 pacientov: 195 pacientov do ramena SVd a 207 pacientov do ramena Vd. Charakteristiky pacienta a choroby na začiatku liečby sú uvedené v Tabuľke 5. Tabuľka 5: Demografické údaje a charakteristika choroby u pacientov s relapsujúcim, refraktérnym mnohopočetným myelómom v štúdii BOSTON (n = 402) Charakteristika SVd (n = 195) Vd(n = 207) Medián od diagnózy do randomizácie, roky (rozsah) 3,81 (0,4; 23,0) 3,59 (0,4; 22,0) Čas od ukončenia poslednej predchádzajúcej liečby,medián (rozsah) 48 týždňov(1; 1 088) 42 týždňov(2; 405) Počet predchádzajúcich režimov liečby, priemer (rozsah) 1,7 (1; 3) 1,7 (1; 3) Počet predchádzajúcich liečob (%) 1 51 % 48 % 2 33 % 31 % 3 16 % 21 % Vek, medián (rozsah) 66 rokov (40; 87) 67 rokov (38; 90) Pacienti vo veku < 65 rokov, n (%) 86 (44) 75 (36) Pacienti vo veku 65 – 74 rokov, n (%) 75 (39) 85 (41) Pacienti vo veku ≥ 75 rokov, n (%) 34 (17) 47 (23) Muži : ženy, n (%) 115 (59) : 80 (41) 115 (56) : 92 (44) Typ predchádzajúcej liečby (%) Transplantácia krvných buniek 76 (39) 63 (30) Lenalidomid v akejkoľvek kombinácii 77 (39) 77 (37) Pomalidomid v akejkoľvek kombinácii 11 (6) 7 (3) Bortezomib v akejkoľvek kombinácii 134 (69) 145 (70) Karfilzomib v akejkoľvek kombinácii 20 (10) 21 (10) Akýkoľvek inhibítor proteazómu v akejkoľvek kombinácii 148 (76) 159 (77) Daratumumab v akejkoľvek kombinácii 11 (6) 6 (3) Revidovaný medzinárodný systém klasifikácie nazačiatku liečby, n (%) I 56 (29) 52 (25) II 117 (60) 125 (60) III 12 (6) 16 (8) Neznáme 10 (5) 14 (7) Charakteristika SVd (n = 195) Vd(n = 207) Vysokoriziková cytogenetika a , n (%) 97 (50) 95 (46) Výkonnostný stav podľa ECOG: 0 až 1, n (%) 175 (90) 191 (92) a Zahŕňa ktorékoľvek z del (17p)/p53, t (14; 16), t (4; 14), 1q21. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo prežitie bez progresie (PFS) na základe posúdenia Nezávislej hodnotiacej komisie (IRC) podľa jednotných kritérií odpovede Medzinárodnej pracovnej skupiny pre myelóm (International Myelom Working Group, IMWG) pre mnohopočetný myelóm. Na základe vopred naplánovanej predbežnej analýzy PFS, v prípadoch prekročenia hranice PFS (medián následného sledovania 15,1 mesiaca); štúdia BOSTON preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v ramene SVd v porovnaní s ramenom Vd; pomer rizika (HR) = 0,70 (95 % IS: 0,53 – 0,93; p = 0,0075), medián PFS 13,9 mesiaca (95 % IS: 11,7; nedosiahnutý) a 9,5 mesiaca (95 % IS: 8,1; 10,8) v ramene SVd, resp. Vd. Bolo pozorované štatisticky významné zlepšenie celkovej miery odpovede (ORR): 76,4 % v ramene SVd v porovnaní s 62,3 % v ramene Vd, p = 0,0012. ≥ veľmi dobrá miera čiastočnej odpovede (miera odpovede ≥ VGPR vrátane striktne úplnej odpovede [sCR], úplnej odpovede [CR] a VGPR) bola na úrovni 44,6 % v ramene SVd v porovnaní s 32,4 % v ramene Vd. Medián času do odpovede bol 1,4 mesiaca v ramene pacientov liečených SVd a 1,6 mesiaca v ramene pacientov liečených Vd. Medián doby do odpovede (DOR) medzi pacientmi s odpoveďou bol 20,3 mesiaca v ramene pacientov liečených SVd a 12,9 mesiaca v ramene pacientov liečených Vd. V čase vopred naplánovanej predbežnej analýzy PFS sa vyskytlo 109 prípadov celkového prežitia. V ramene SVd sa vyskytlo 47 úmrtí a v ramene Vd sa vyskytlo 62 úmrtí (HR = 0,84 [95 % IS: 0,57; 1,23]). Medián OS nebol dosiahnutý v ramene SVd, v ramene Vd bol na úrovni 25 mesiacov. Výsledky aktualizovanej opisnej analýzy s mediánom následného sledovania 22,1 mesiaca boli konzistentné s prvotnou analýzou. Výsledky účinnosti sú zobrazené v Tabuľke 6 a na Obrázku 1. Tabuľka 6: Výsledky účinnosti posúdené Nezávislou hodnotiacou komisiou v štúdii BOSTON (medián následného sledovania 22,1 mesiaca) SVd (n = 195) Vd(n = 207) Prežitie bez progresie (PFS) a 0,71 (0,54; 0,93) Pomer rizika (95 % IS) Medián PFS, mesiace (95 % IS) 13,2 (11,7; 23,4) 9,5 (8,1; 10,8) Celková miera odpovede (ORR) b , n (%) 150 (76,9) 131 (63,3) 95 % IS (70,4; 82,6) (56,3; 69,9) sCR 19 (10) 13 (6) CR 14 (7) 9 (4) VGPR 54 (28) 45 (22) PR 63 (32) 64 (31) Čas do odpovede, mesiace (95 % IS) 1,4 (1,4; 1,5) 1,6 (1,5; 2,1) Medián trvania odpovede, mesiace (95 % IS) c 17,3 (12,6; 26,3) 12,9 (9,3; 15,8) Celkové prežitie (OS, medián následnéhosledovania 28,7 mesiaca) a Počet udalostí, n (%) 68 (35) 80 (39) Medián OS, mesiace (95 % IS) 36,7 (30,2,nedosiahnuté) 32,8 (27,8,nedosiahnuté) Pomer rizika (95 % IS) 0,88 (0,63; 1,22) SVd = selinexor-bortezomib-dexametazón, Vd = bortezomib-dexametazón, sCR = striktne úplná odpoveď, CR = úplná odpoveď, VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď, PR = čiastočná odpoveď * Vykázané výsledky účinnosti zodpovedajú opisnej analýze založenej na údajoch získaných k 15. februáru 2021. a Pomer rizika je založený na stratifikovanej Coxovej regresívnej analýze pomerného rizika, p-hodnota je založená na stratifikovanom log-rank teste. b Zahŕňa sCR + CR + VGPR + PR, p-hodnota na základe Cochran-Mantel-Haenszelovho testu. c Zahŕňa pacientov s odpoveďou, ktorí dosiahli PR alebo lepšiu odpoveď Obrázok 1: Kaplan-Meierova krivka PFS v štúdii BOSTON (medián následného sledovania 1,00 0,75 SVd Vd 0,50 0,25 0,00 Počet ohrozených subjektov Rameno SVd Rameno Vd Čas (mesiace) Pomer rizík pre SVd vs. Vd: 0,71 (95 % IS: 0,54; 0,93) p-hodnota: 0,0064 Pravdepodobnosť prežitia bez progresie 22,1 mesiaca) Periferálna neuropatia 2. alebo vyššieho stupňa, vopred stanovený sekundárny kľúčový cieľový ukazovateľ, bola nižšia v ramene SVd (21 %) v porovnaní s ramenom Vd (34 %); miera pravdepodobnosti 0,50 [95 % IS: 0,32; 0,79, p = 0,0013], z dôvodu nižšej dávky bortezomibu v ramene SVd. Selinexor v kombinácii s dexametazónom (Sd) na liečbu pacientov s relapsovaným/refraktérnym mnohopočetným myelómom. Do skúšania KPC-330-012 (STORM), otvoreného, multicentrického, jednoramenného skúšania vo fáze 2, boli zaradení pacienti s relapsujúcim a/alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom (RRMM). Požiadavkou na zaradenie do 2. časti skúšania STORM bolo, aby pacienti mali merateľné ochorenie podľa kritérií IMWG, absolvovali minimálne tri alebo viac režimov liečby myelómu (alkylačné činidlo, glukokortikoidy, bortezomib, karfilzomib, lenalidomid, pomalidomid a monoklonálne protilátky proti antigénu CD38) a ktorých myelóm bol zdokumentovaný ako refraktérny na glukokortikoidy, inhibítor proteazómu, imunomodulačnú látku a monoklonálne protilátky proti antigénu CD38 a na poslednú liečbu. Pacienti museli mať výkonnostný stav podľa ECOG ≤ 2 a primeranú funkciu pečene, obličiek a krvotvorby. Systémová ľahkoreťazcová amyloidóza, aktívny myelóm centrálneho nervového systému, periferálna neuropatia 3. alebo vyššieho stupňa alebo neuropatia 2. alebo vyššieho stupňa boli vylučovacími kritériami. Pacienti boli liečení dávkou 80 mg selinexoru v kombinácii s 20 mg dexametazónu v 1. a 3. deň každého týždňa. Liečba pokračovala do progresie choroby, úmrtia alebo výskytu neprijateľnej toxicity. Z pacientov zaradených do 2. časti skúšania STORM (n = 123), 83 pacientov malo RRMM, ktorý bol refraktérny na dva inhibítory proteazómu (bortezomib, karfilzomib), dva imunomodulátory (lenalidomid, pomalidomid) a monoklonálne protilátky proti antigénu CD38 (daratumumab) Medián dĺžky liečby selinexorom u týchto 83 pacientov bol 9 týždňov (rozsah: 1 až 61 týždňov) Medián celkovej podanej dávky selinexoru bol 880 mg (rozsah: 160 až 6 220 mg), medián dávky podanej týždenne bol 105 mg (rozsah: 22 až 180 mg). Údaje uvedené nižšie sú od 83 pacientov, ktorých choroba bola refraktérna na bortezomib (B), karfilzomib (C), lenalidomid (L), pomalidomid (P) a daratumumab (D) (refraktérnosť na 5 liečob). V Tabuľke 7 je uvedená choroba pacientov a charakteristika predchádzajúcej liečby. Tabuľka 7: Demografické údaje a charakteristika choroby u pacientov s relapsujúcim, refraktérnym mnohopočetným myelómom liečených dvakrát týždenne dávkou 80 mg selinexoru a 20 mg dexametazónu (n = 83) Charakteristika Medián od diagnózy do začiatku skúšanej liečby, roky (rozsah) 7 roka (1; 23) Počet predchádzajúcich režimov liečby, medián (rozsah) 8 (4; 18) Vek, medián (rozsah) 65 rokov (40; 86) Pacienti vo veku < 65 rokov, n (%) 40 (48) Pacienti vo veku 65 – 74 rokov, n (%) 31 (37) Pacienti vo veku ≥ 75 rokov, n (%) 12 (15) Muži: Ženy, n (%) 51 M (61): 32 Ž (39) Refraktérny stav na špecifické kombinácie liečby, n (%) Refraktérnosť na 5 liečob (BCLPD) 83 (100) Daratumumab v akejkoľvek kombinácii 57 (69) Daratumumab ako jediná liečba 26 (31) Predchádzajúca transplantácia krvných buniek 1 , n (%)≥ 2 transplantácie 67 (81)23 (28) Predchádzajúca bunková terapia CAR-T, n (%) 2 (2,4) Revidovaný integrovaný systém klasifikácie na začiatku liečby, n (%) I 10 (12) II 56 (68) III 17 (21) Vysokoriziková cytogenetika, n (%)(zahŕňa ktorékoľvek z del(17p)/p53, t(14; 16), t(4; 14) alebo 1q21) 47 (57) Výkonnostný stav podľa ECOG: 0 až 1, n (%) 74 (89) 1 Jeden pacient mal alogénnu transplantáciu kmeňových buniek. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola celková miera odpovede (ORR) na základe posúdenia Nezávislej hodnotiacej komisie podľa jednotných kritérií odpovede IMWG pre mnohopočetný myelóm. Odpovede boli hodnotené mesačne a podľa pokynov IMWG. V Tabuľke 8 je uvedený prehľad výsledkov účinnosti. Tabuľka 8: Výsledky účinnosti: na základe hodnotenia Nezávislej hodnotiacej komisie (STORM, pacienti s relapsovaným refraktérnym mnohopočetným myelómom liečení dvakrát týždenne 80 mg selinexoru a 20 mg dexametazónu) Cieľový ukazovateľ účinnosti NEXPOVIO 80 mg+ dexametazón 20 mg n = 83 Celková miera odpovede (ORR), n (%) (vrátane sCR + VGPR + PR) 1 21 (25,3) 95 % interval spoľahlivosti 16,4; 36 sCR, MRD-negatívny, n (%) 1 (1,2) CR, n (%) 0 (0) VGPR, n (%) 4 (4,8) PR, n (%) 16 (19,3) Minimálna odpoveď (MR), n (%) 10 (12,0) Stabilné ochorenie (SD), n (%) 32 (38,6) Progresívne ochorenie (PD)/nehodnotiteľné (NE), n (%) 20 (24,1) Medián času do prvej odpovede (týždne) (rozsah: 1 až 10 týždňov) 3,9 Medián trvania odpovede (DOR) mesiace (95 % interval spoľahlivosti) 3,8 (2,3; 10,8) 1sCR = striktne úplná odpoveď, CR = úplná odpoveď, VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď, PR = čiastočná odpoveď Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so selinexorom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe RRMM (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).