Firazyr 30 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: Iné hematologické liečivá, liečivá používané na liečbu dedičného angioedému; ATC kód: B06AC02. Mechanizmus účinku HAE (autozomálna dominantná choroba) je spôsobená neprítomným alebo nefunkčným inhibítorom C1 esterázy.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Záchvaty HAE sú sprevádzané zvýšeným uvoľňovaním bradykinínu, ktorý je dôležitým mediátorom vzniku klinických symptómov. HAE sa prejavuje ako intermitentné záchvaty podkožného a/alebo podslizničného edému postihujúceho horný dýchací trakt, kožu a gastrointestinálny trakt. Záchvat trvá obvykle 2 až 5 dní. Ikatibant je selektívnym konkurenčným antagonistom (B2) receptora bradykinínového typu 2. Je to syntetický dekapeptid so štruktúrou podobnou bradykinínu, ale s 5 neproteínogénnymi aminokyselinami (napr. aminokyseliny, ktoré sa nenachádzajú v bielkovinách). Zvýšené koncentrácie bradykinínu sú dôležitým mediátorom vzniku klinických symptómov. Farmakodynamické účinky U zdravých mladých jedincov ikatibant podávaný v dávkach 0,8 mg/kg počas 4 hodín, 1,5 mg/kg/deň alebo 0,15 mg/kg/deň počas 3 dní bránil vzniku hypotenzie vyvolanej bradykinínom, vazodilatácii a reflexnej tachykardii. Ukázalo sa, že ikatibant je konkurenčným antagonistom, ak provokujúca dávka bradykinínu bola zvýšená 4-násobne. Klinická účinnosť a bezpečnosť Údaje o účinnosti boli získané z počiatočnej otvorenej štúdie vo fáze II a z troch kontrolovaných štúdií vo fáze III. Klinické štúdie vo fáze III (FAST-1 a FAST-2) boli randomizované, dvojito zaslepené, kontrolované skúšky a boli rovnaké, až na komparátor (jedna voči perorálne podávanej kyseline tranexamovej ako komparátoru a jedna kontrolovaná voči placebu). Celkový počet 130 pacientov bol randomizovaný, aby dostával buď 30 mg dávku ikatibantu (63 pacientov) alebo komparátora (buď kyselinu tranexamovú – 38 pacientov, alebo placebo – 29 pacientov). Následné epizódy HAE boli liečené v otvorenom predĺžení štúdie. Pacienti so symptómami laryngeálneho angioedému dostávali otvorenú liečbu ikatibantom. V skúškach vo fáze III bol primárnym cieľom účinnosti čas po nábeh úľavy od symptómov pomocou vizuálnej analógovej stupnice (VAS). Tabuľka 3 uvádza výsledky účinnosti pre tieto štúdie. FAST-3 bola randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia s paralelnými skupinami, na 98 dospelých pacientoch, ktorých medián veku bol 36 rokov. Pacienti boli randomizovaní aby dostávali buď ikatibant 30 mg alebo placebo subkutánnou injekciou. Podskupina pacientov v tejto štúdii pocítila záchvaty akútneho HAE počas terapie androgénmi, antifibrinolytikami alebo inhibítormi chloridových kanálov. Primárnym cieľom účinnosti bol čas po nástup úľavy symptómov, ohodnotený pomocou trojprvkovej zloženej vizuálnej analógovej stupnice (VAS-3), ktorá sa skladala z ohodnotenia opuchu kože, bolestivosti kože a bolesti brucha. Tabuľka 4 uvádza výsledky účinnosti pre FAST-3. V týchto štúdiách mali pacienti dostávajúci ikatibant rýchlejší medián času po nábeh úľavy od symptómov (2,0, 2,5 respektíve 2,0 hodiny), v porovnaní s kyselinou tranexamovou (12,0 hodín) a placebom (4,6 a 19,8 hodín). Liečebný účinok ikatibantu bol potvrdený sekundárnymi cieľmi účinnosti. V integrovanej analýze týchto kontrolovaných štúdií vo fáze III, čas po nástup úľavy symptómov a čas po nástup úľavy primárneho symptómu boli podobné nezávisle od vekovej skupiny, pohlavia, rasy, hmotnosti alebo toho, či pacient používal androgény alebo antifibrinolytiká. Odpoveď bola tiež zhodná u opakovaných záchvatov v kontrolovaných skúškach fázy III. Celkovo 237 pacientov dostalo 1 386 dávok 30 mg ikatibantu proti 1 278 záchvatom akútneho HAE. V prvých 15 záchvatoch liečených ikatibantom (1 114 dávok proti 1 030 záchvatom) boli mediány času po nástup úľavy symptómov podobné medzi jednotlivými záchvatmi (2,0 až 2,5 hodín). 92,4% týchto záchvatov HAE bolo liečených jedinou dávkou lieku Firazyr. Tabuľka 3. Výsledky účinnosti pre FAST-1 a FAST-2 Kontrolovaná klinická štúdia lieku FIRAZYR v porovnaní s kys. tranexamovou/placebom: Výsledky účinnosti FAST-2 FAST-1 ikatibant kyselina tranexamová ikatibant placebo Počet pacientov v ITT populácii 36 38 Počet pacientov v ITT populácii 27 29 Východisk.bod VAS(mm) 63,7 61,5 Východisk.bod VAS(mm) 69,3 67,7 Zmena zvýchodisk.bodu na 4 hodiny -41,6 -14,6 Zmena zvýchodisk.bodu na 4 hodiny -44,8 -23,5 Rozdiel medzi liečbami (95 %CI, p-hodnota) -27,8 (-39,4, -16,2) p < 0,001 Rozdiel medzi liečbami (95 %CI, p-hodnota) -23,3 (-37,1, -9,4) p = 0,002 Zmena z východisk.boduna 12 hodín -54,0 -30,3 Zmena z východisk.boduna 12 hodín -54,2 -42,4 Rozdiel medzi liečbami (95 %CI, p-hodnota) -24,1 (-33,6, -14,6) p < 0,001 Rozdiel medzi liečbami (95 %CI, p-hodnota) -15,2 (-28,6, -1,7) p = 0,028 Medián času po nábeh úľavy od symptómov(hodiny) Medián času po nábeh úľavy od symptómov(hodiny) Všetky epizódy (N = 74) 2,0 12,0 Všetky epizódy (N = 56) 2,5 4,6 Miera odpovede (%, CI) v 4 hod. po začiatkuliečby Miera odpovede (%, CI) v 4 hod. po začiatkuliečby Všetky epizódy (N = 74) 80,0(63,1, 91,6) 30,6(16,3, 48,1) Všetky epizódy (N = 56) 66,7(46,0, 83,5) 46,4(27,5, 66,1) Medián času po nábeh úľavy od symptómov : všetkých symptómov (h):bolesti bruchaopuch kože bolesť kože 1,62,61,5 3,518,112,0 Medián času po nábeh úľavy od symptómov : všetkých symptómov (h):bolesti bruchaopuch kože bolesť kože 2,03,11,6 3,310,29,0 Medián času po nábeh úľavy od temer všetkých symptómov(hodiny) Medián času po nábeh úľavy od temer všetkých symptómov(hodiny) Všetky epizódy (N = 74) 10,0 51,0 Všetky epizódy (N = 56) 8,5 19,4 Kontrolovaná klinická štúdia lieku FIRAZYR v porovnaní s kys. tranexamovou/placebom: Výsledky účinnosti FAST-2 FAST-1 ikatibant kyselina tranexamová ikatibant placebo Medián času po regresiu symptómov,podľa pacienta (hodiny) Medián času po regresiu symptómov,podľa pacienta (hodiny) Všetky epizódy (N = 74) 0,8 7,9 Všetky epizódy (N = 56) 0,8 16,9 Medián času po celkové zlepšeniepacienta, podľa lekára (hodiny) Medián času po celkové zlepšeniepacienta, podľa lekára (hodiny) Všetky epizódy (N = 74) 1,5 6,9 Všetky epizódy (N = 56) 1,0 5,7 Tabuľka 4. Výsledky účinnosti pre FAST-3 Výsledky účinnosti: FAST-3; kontrolovaná fáza -- ITT populácia Cieľ účinnosti Štatistický ukazovateľ Firazyr Placebo p-hodnota (n = 43) (n = 45) Primárny cieľ účinnosti Čas po nástup úľavy symptómov – Zložená VAS (hod.) Medián 2,0 19,8 < 0,001 Iné ciele účinnosti Čas po nástup úľavy primárneho symptómu (hod.) Medián 1,5 18,5 < 0,001 Zmena v skóre zloženej VAS v 2. hodine od začiatku liečby Priemer -19,74 -7,49 < 0,001 Zmena v zloženom skóre symptómov v 2. hodine, podľa pacienta Priemer -0,53 -0,22 < 0,001 Zmena v zloženom skóre symptómov v 2. hodine, podľa lekára Priemer -0,44 -0,19 < 0,001 Čas po takmer úplnú úľavu symptómov (hod.) Medián 8,0 36,0 0,012 Čas po počiatočné zlepšenie symptómov (hod.), podľa pacienta Medián 0,8 3,5 < 0,001 Čas po počiatočné vizuálne zlepšenie symptómov (hod.), podľa lekára Medián 0,8 3,4 < 0,001 Celkovo bolo v týchto kontrolovaných klinických skúškach fázy III liečených 66 pacientov so záchvatmi HAE postihujúcimi hrtan. Výsledky boli podobné výsledkom pacientov s záchvatmi HAE nepostihujúcimi hrtan súdiac podľa času po nástup úľavy symptómov. Pediatrická populácia Uskutočnila sa otvorená nerandomizovaná štúdia s jedným ramenom (HGT-FIR-086), na ktorej sa zúčastnilo celkovo 32 pacientov. Všetci pacienti dostali aspoň jednu dávku ikatibantu (0,4 mg/kg telesnej hmotnosti, pričom maximálna dávka bola 30 mg) a väčšina pacientov bola sledovaná aspoň 6 mesiacov. Jedenásť pacientov bolo pred pubertou a 21 pacientov bolo buď v puberte alebo po puberte. Populácia účinnosti pozostávala z 22 pacientov, ktorí boli liečení ikatibantom (11 pred pubertou a 11 v puberte/po puberte) na záchvat HAE. Primárnym cieľom účinnosti bol čas do nástupu úľavy od symptómov (TOSR) na základe zmeny zloženého skóre symptómov podľa lekára. Čas do úľavy od symptómov bol definovaný ako dĺžka času (v hodinách) potrebná na zlepšenie symptómov o 20 %. Celkovo bol medián času do nástupu úľavy od symptómov 1,0 hodina (95 % interval spoľahlivosti, 1,0 – 1,1 hodiny). Po 1 hodine po liečbe sa nástup úľavy od symptómov pozoroval približne u 50 % pacientov a po 2 hodinách u 90 % pacientov. Celkový priemerný čas do výskytu minimálnych symptómov (najskorší čas po liečbe, keď boli všetky symptómy buď mierne alebo neprítomné) bol 1,1 hodiny (95 % interval spoľahlivosti, 1,0 – 2,0 hodiny).