CARVYKTI 50 ml Infúzna disperzia

Sledovateľnosť Musia sa uplatňovať požiadavky na sledovateľnosť liekov určených na použitie pri pokročilých liečebných postupoch na báze buniek.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Na zabezpečenie sledovateľnosti sa má názov lieku, číslo šarže a meno ošetreného pacienta uchovávať počas obdobia 30 rokov od dátumu exspirácie lieku. Všeobecné Autológne použitie CARVYKTI je určený výhradne na autológne použitie a za žiadnych okolností sa nesmie podávať iným pacientom. CARVYKTI sa nesmie podávať, ak sa informácie na štítkoch lieku a informačnom liste šarže nezhodujú s identitou pacienta. Klinické hodnotenie pred infúziou CARVYKTI Infúzia CARVYKTI sa má odložiť, ak má pacient niektorý z nasledujúcich stavov: klinicky významná aktívna infekcia alebo zápalové ochorenia, nehematologická toxicita lymfodeplečného režimu s použitím cyklofosfamidu a fludarabínu ≥ 3. stupňa s výnimkou nauzey, vracania, hnačky alebo zápchy 3. stupňa. Infúzia CARVYKTI sa má odložiť, kým sa tieto stavy neupravia na ≤ 1. stupeň, aktívna choroba štepu proti hostiteľovi. U pacientov s aktívnym alebo predchádzajúcim výskytom závažného ochorenia centrálneho nervového systému (CNS) alebo s nedostatočnou funkciou obličiek, pečene, pľúc alebo srdca je pravdepodobné, že budú zraniteľnejší, pokiaľ ide o následky nižšie uvedených nežiaducich reakcií, a vyžadujú si osobitnú pozornosť. Nie sú skúsenosti s používaním CARVYKTI u pacientov s postihnutím CNS myelómom alebo inými už existujúcimi klinicky relevantnými ochoreniami CNS. Účinnosť/bezpečnosť CARVYKTI u pacientov, ktorí predtým dostávali iné anti-BCMA liečby nie je známa. K dispozícii sú obmedzené dôkazy o účinnosti/bezpečnosti CARVYKTI u opätovne liečených pacientov. Rýchlo progredujúce ochorenie Pri posudzovaní vhodnosti pacientov na liečbu CARVYKTI majú lekári posúdiť vplyv rýchlo progredujúceho ochorenia na schopnosť pacientov dostať infúziu CAR-T. Ak ochorenie počas premosťovacej terapie rýchlo postupuje, niektorí pacienti nemusia mať prospech z liečby CARVYKTI kvôli potenciálnemu zvýšenému riziku predčasného úmrtia. Monitorovanie po infúzii Pacienti majú byť po infúzii CARVYKTI monitorovaní v kvalifikovanom klinickom zariadení denne počas 14 dní a potom opakovane počas ďalších 2 týždňov po infúzii CARVYKTI z hľadiska prejavov a príznakov CRS, neurologických príhod a iných toxicít (pozri časť 4.4 ). Pacienti majú byť poučení, aby zostali v blízkosti kvalifikovaného klinického zariadenia najmenej 4 týždne po infúzii. Syndróm uvoľňovania cytokínov Po infúzii CARVYKTI sa môže vyskytnúť syndróm uvoľňovania cytokínov vrátane fatálnych alebo život ohrozujúcich reakcií. Takmer u všetkých pacientov sa po infúzii CARVYKTI vyskytol CRS, pričom väčšina z týchto prípadov bola 1. alebo 2. stupňa (pozri časť 4.8 ). Medián času od infúzie CARVYKTI (1. deň) do nástupu CRS bol 7 dní (rozsah: 1 – 23 dní). Približne 83 % pacientov zaznamenalo nástup CRS po 3. dni od podania infúzie CARVYKTI. Takmer vo všetkých prípadoch bolo trvanie CRS v rozmedzí od 1 do 18 dní (medián trvania 4 dni). Osemdesiatdeväť percent pacientov malo trvanie CRS ≤ 7 dní. Klinické prejavy a príznaky CRS môžu okrem iného zahŕňať horúčku (s triaškou alebo bez nej), zimnicu, hypotenziu, hypoxiu a zvýšené hladiny pečeňových enzýmov. Potenciálne život ohrozujúce komplikácie CRS môžu zahŕňať srdcovú dysfunkciu, neurologickú toxicitu a hemofagocytárnu lymfohistiocytózu (HLH). Pacienti, u ktorých sa vyvinie HLH, môžu mať zvýšené riziko závažného krvácania. Pacienti majú byť starostlivo sledovaní na prejavy alebo príznaky týchto stavov vrátane horúčky. Rizikové faktory pre závažný CRS zahŕňajú vysokú predinfúznu nádorovú záťaž, aktívnu infekciu a skorý nástup horúčky alebo pretrvávajúcu horúčku po 24 hodinách symptomatickej liečby. Infúzia CARVYKTI sa má odložiť, ak má pacient pretrvávajúce závažné nežiaduce reakcie z predchádzajúcej lymfodeplečnej alebo premosťovacej terapie (vrátane srdcovej toxicity a pľúcnej toxicity), rýchlu progresiu ochorenia a klinicky významnú aktívnu infekciu (pozri časť 4.2 ). Má sa poskytnúť vhodná profylaktická a terapeutická liečba infekcií a pred infúziou CARVYKTI sa má zabezpečiť úplný ústup všetkých aktívnych infekcií. Infekcie sa môžu vyskytnúť aj súbežne s CRS a môžu zvýšiť riziko fatálnej udalosti. Pred infúziou sa má zabezpečiť dostupnosť aspoň jednej dávky tocilizumabu na použitie v prípade CRS. Kvalifikované liečebné centrum musí mať prístup k dodatočnej dávke tocilizumabu do 8 hodín od každej predchádzajúcej dávky. Vo výnimočnom prípade, kedy nie je tocilizumab dostupný z dôvodu výpadku uvedenom v katalógu výpadkov Európskej agentúry pre lieky (European Medicines Agency shortage catalogue), musí mať liečebné centrum prístup k vhodným alternatívnym opatreniam namiesto tocilizumabu na liečbu CRS. Pacienti majú byť po infúzii CARVYKTI monitorovaní z hľadiska prejavov a príznakov CRS v kvalifikovanom klinickom zariadení denne počas 14 dní a potom opakovane počas ďalších dvoch týždňov po infúzii CARVYKTI. Pacienti majú byť poučení, aby okamžite vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich kedykoľvek objavia prejavy alebo príznaky CRS. Pri prvom prejave CRS sa má stav pacienta okamžite vyhodnotiť z hľadiska potreby hospitalizácie a má sa začať podávať podporná liečba, tocilizumab alebo tocilizumab a kortikosteroidy, ako je uvedené v tabuľke 1 nižšie. U pacientov s ťažkým alebo nereagujúcim CRS sa má zvážiť posúdenie prítomnosti HLH. U pacientov s vysokou nádorovou záťažou pred infúziou, skorým nástupom horúčky alebo pretrvávajúcou horúčkou po 24 hodinách sa má zvážiť včasné podávanie tocilizumabu. Počas CRS sa treba vyhnúť použitiu myeloidných rastových faktorov, najmä faktora stimulujúceho kolónie granulocytov a makrofágov (granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF). Zvážte zníženie východiskovej záťaže ochorenia premosťovacou terapiou pred infúziou CARVYKTI u pacientov s vysokou nádorovou záťažou (pozri časť 4.2 ). Manažment syndrómu uvoľňovania cytokínov spojeného s CARVYKTI Ak existuje podozrenie na CRS, postupujte podľa odporúčaní v tabuľke 1. Podľa potreby sa má podávať podporná starostlivosť pre CRS (okrem iného vrátane antipyretík, intravenózneho podporného podávania tekutín, vazopresorov, doplnkového kyslíka atď.). Je potrebné zvážiť laboratórne testovanie na sledovanie diseminovanej intravaskulárnej koagulácie (DIC), hematologických parametrov, ako aj funkcie pľúc, srdca, obličiek a pečene. U pacientov, u ktorých sa vyvinie CRS a HLH vysokého stupňa, ktoré zostávajú závažné alebo život ohrozujúce, možno po predchádzajúcom podaní tocilizumabu a kortikosteroidov zvážiť iné monoklonálne protilátky zamerané na cytokíny (napríklad anti-IL1 a/alebo anti-TNFα) alebo liečbu zameranú na zníženie a elimináciu CAR-T buniek. Ak je počas CRS podozrenie na súbežnú neurologickú toxicitu, podávajte: kortikosteroidy podľa agresívnejšieho postupu na základe stupňa CRS a stupňa neurologickej toxicity v tabuľkách 1 a 2, tocilizumab podľa stupňa CRS v tabuľke 1, lieky proti záchvatom podľa stupňa neurologickej toxicity v tabuľke 2. Tabuľka 1: Usmernenie pre kategorizáciu a manažment CRS Stupeň CRS a Tocilizumab b Kortikosteroidy f 1. stupeň Teplota ≥ 38 °C c Možno zvážiť podávanie Neuplatňuje sa tocilizumabu 8 mg/kg intravenózne (i.v.) počas 1 hodiny (nie viac ako 800 mg). 2. stupeňPríznaky si vyžadujú a reagujú na miernu intervenciu.Teplota ≥ 38 °C c a:Hypotenzia, ktorá nevyžaduje vazopresorya/aleboHypoxia vyžadujúca kyslík privádzaný kanylou e alebo do blízkosti nosa (blow-by)aleboOrgánová toxicita 2. stupňa Podávajte tocilizumab8 mg/kg i.v. počas 1 hodiny (nesmie sa prekročiť hodnota 800 mg).Opakujte podávanie tocilizumabu každých 8 hodín podľa potreby, ak pacient nereaguje na intravenóznetekutiny do 1 litra alebo na zvýšenie doplnkového kyslíka. Zvážte podanie metylprednizolónu 1 mg/kg intravenózne (i.v.) dvakrát denne alebo dexametazónu (napr. 10 mg i.v. každých6 hodín). Ak nedôjde k zlepšeniu do 24 hodín alebo dôjde k rýchlej progresii, zopakujte podávanie tocilizumabu a zvýšte dávku dexametazónu (20 mg i.v. každých 6 až 12 hodín).Po 2 dávkach tocilizumabu zvážte alternatívnu anticytokínovú terapiu. d Neprekračujte 3 dávky tocilizumabu počas 24 hodín alebo celkovo 4 dávky. 3. stupeňPríznaky si vyžadujú a reagujú na agresívnu intervenciu.Teplota ≥ 38 °C, a:Hypotenzia vyžadujúca jeden vazopresor s vazopresínom alebo bez nehoa/aleboHypoxia vyžadujúca kyslík privádzaný pomocou vysokoprietokovej nazálnej kanyly e , tvárovej masky, masky bez rezervoáru alebo Venturiho maskyaleboOrgánová toxicita 3. stupňa alebo transaminitída 4. stupňa Ako v prípade 2. stupňa Podajte metylprednizolón 1 mg/kg i.v. dvakrát denne alebo dexametazón (napr.10 mg i.v. každých 6 hodín). Ak nedôjde k zlepšeniu do 24 hodín alebo dôjde k rýchlej progresii, zopakujte podávanie tocilizumabu a zvýšte dávku dexametazónu (20 mg i.v. každých 6 až 12 hodín).Ak nedôjde k zlepšeniu do 24 hodín alebo pokračuje rýchla progresia, prejdite na metylprednizolón 2 mg/kg i.v. každých 12 hodín.Po 2 dávkach tocilizumabu zvážte alternatívnu anticytokínovú terapiu. d Neprekračujte 3 dávky tocilizumabu počas 24 hodín alebo celkovo 4 dávky. 4. stupeňŽivot ohrozujúce príznaky. Ako v prípade 2. stupňa Podávajte dexametazón 20 mgi.v. každých 6 hodín. Požiadavky na ventilačnú podporu, kontinuálnu veno-venóznu hemodialýzu (CVVHD).Teplota ≥ 38 °C c a:Hypotenzia vyžadujúca viacnásobné vazopresory (bez vazopresínu)a/aleboHypoxia vyžadujúca kyslík s pozitívnym tlakom (napríklad CPAP, BiPAP, intubácia a mechanická ventilácia)aleboOrgánová toxicita 4. stupňa (okrem transaminitídy) Po 2 dávkach tocilizumabu zvážte alternatívnu anticytokínovú terapiu d . Neprekračujte 3 dávky tocilizumabu počas 24 hodín alebo celkovo 4 dávky.Ak nedôjde k zlepšeniu do 24 hodín, zvážte podanie metylprednizolónu (1 – 2 g i.v., v prípade potreby opakujte každých 24 hodín; znižujte podľa klinickej indikácie) alebo iných imunosupresív (napr. iné anti-T bunkové terapie). Na základe systému klasifikácie ASTCT 2019 (Lee et al., 2019), upraveného tak, aby zahŕňal orgánovú toxicitu. Podrobnosti nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku pre tocilizumab. Zvážte alternatívne opatrenia (pozri časti 4.2 a 4.4 ). Pripísaná CRS. Horúčka nemusí byť vždy prítomná súčasne s hypotenziou alebo hypoxiou, pretože môže byť maskovaná intervenciami, ako sú antipyretiká alebo anticytokínová terapia (napríklad tocilizumab alebo steroidy). Neprítomnosť horúčky nemá vplyv na rozhodnutie o manažmente CRS. V tomto prípade sa manažment CRS riadi podľa hypotenzie a/alebo hypoxie a závažnejšieho príznaku, ktorý nemožno pripísať žiadnej inej príčine. V prípade nereagujúceho CRS sa môžu na základe inštitucionálnej praxe zvážiť monoklonálne protilátky zacielené na cytokíny (napríklad anti-IL1, ako je anakinra). Nízkoprietoková nazálna kanyla má prietok ≤ 6 l/min a vysokoprietoková nazálna kanyla má prietok > 6 l/min. Pokračujte v používaní kortikosteroidov, kým udalosť nie je 1. stupňa alebo menej; ak je celková expozícia kortikosteroidom dlhšia ako 3 dni, znižujte dávky steroidov. Neurologické toxicity Po liečbe CARVYKTI sa často vyskytujú neurologické toxicity a môžu byť smrteľné alebo život ohrozujúce (pozri časť 4.8 ). Neurologické toxicity zahŕňali ICANS, pohybovú a neurokognitívnu toxicitu (MNT) s prejavmi a príznakmi parkinsonizmu, Guillainov-Barrého syndróm, periférne neuropatie a obrnu kraniálnych nervov. Pacienti majú byť poučení o prejavoch a príznakoch týchto neurologických toxicít a o oneskorenom nástupe niektorých z týchto toxicít. Pacienti majú byť poučení, aby v prípade, že sa kedykoľvek objavia prejavy alebo príznaky niektorej z týchto neurologických toxicít, okamžite vyhľadali lekársku pomoc na ďalšie posúdenie a liečbu. Syndróm neurotoxicity spojenej s imunitnými efektorovými bunkami (ICANS) U pacientov, ktorí dostávajú CARVYKTI, sa po liečbe CARVYKTI môže vyskytnúť fatálny alebo život ohrozujúci ICANS, a to aj pred nástupom CRS, súbežne s CRS, po odznení CRS alebo v neprítomnosti CRS. Príznaky zahŕňali afáziu, pomalú reč, dysgrafiu, encefalopatiu, zníženú hladinu vedomia a stav zmätenosti. U pacientov s vysokou nádorovou záťažou sa má zvážiť zníženie východiskovej záťaže ochorenia pomocou premosťovacej terapie pred infúziou CARVYKTI, čo môže znížiť riziko vzniku neurologickej toxicity (pozri časť 4.8 ). Pacienti majú byť sledovaní na prejavy alebo príznaky ICANS štyri týždne po infúzii. Pri prvom prejave ICANS sa má stav pacienta okamžite vyhodnotiť z hľadiska potreby hospitalizácie a má sa začať podávať podporná liečba, ako je uvedené v tabuľke 2 nižšie. Včasná detekcia a agresívna liečba CRS alebo ICANS môže byť dôležitá na zabránenie vzniku alebo zhoršenia neurologickej toxicity. Po zotavení pacientov z CRS a/alebo ICANS pokračujte v ich sledovaní z hľadiska prejavov a príznakov neurologických toxicít. Manažment neurologickej toxicity spojenej s CARVYKTI Pri prvom prejave neurologickej toxicity vrátane ICANS sa má zvážiť neurologické vyšetrenie. Vylúčte iné príčiny neurologických príznakov. Poskytnite intenzívnu starostlivosť a podpornú liečbu závažných alebo život ohrozujúcich neurologických toxicít. Ak je počas udalosti neurologickej toxicity podozrenie na súbežný CRS, podajte: kortikosteroidy podľa agresívnejšieho postupu na základe stupňa CRS a stupňa neurologickej toxicity v tabuľkách 1 a 2, tocilizumab podľa stupňa CRS v tabuľke 1, lieky proti záchvatom podľa stupňa neurologickej toxicity v tabuľke 2. Tabuľka 2: Usmernenie pre manažment ICANS Stupeň ICANS a Kortikosteroidy 1. stupeňSkóre ICE 7 – 9 b alebo znížená hladina vedomia: prebúdza sa spontánne Zvážte dexametazón c 10 mg intravenózne každých 6 až 12 hodín počas 2 až 3 dní.Zvážte nesedatívne lieky proti záchvatom (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov. 2. stupeňSkóre ICE 3 – 6 b alebo znížená hladina vedomia: prebúdza sa na hlas Podávajte dexametazón c 10 mg intravenózne každých 6 hodín počas 2 až 3 dní alebo dlhšie pri pretrvávajúcich príznakoch.Ak je celková expozícia kortikosteroidom dlhšia ako 3 dni, zvážte postupné znižovanie dávky steroidov.Zvážte nesedatívne lieky proti záchvatom (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov. Skóre ICE 0 – 2 b (Ak je skóre ICE 0, ale pacienta je možné zobudiť (napr. pri vedomí s celkovou afáziou) a je možné vykonať hodnotenie)alebo znížená hladina vedomia: prebúdza sa iba na dotykový podnetalebo záchvaty, buď:alebo zvýšený intrakraniálny tlak (ICP):fokálny/miestny edém pri neurozobrazovaní d Podávajte dexametazón c 10 mg – 20 mg intravenózne každých 6 hodín.Ak nedôjde k zlepšeniu po 48 hodinách alebo sa zhorší neurologická toxicita, zvýšte dávku dexametazónu c na najmenej 20 mg intravenózne každých 6 hodín; dávku znižujte do 7 dníALEBO prejdite na vysoké dávky metylprednizolónu (1 g/deň, v prípade potreby opakujte každých24 hodín; znižujte podľa klinickej indikácie).Zvážte nesedatívne lieky proti záchvatom (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov. stupeň akýkoľvek klinický záchvat, fokálny alebo generalizovaný, ktorý rýchlo ustúpi, alebo nekonvulzívne záchvaty na EEG, ktoré vymiznú po intervencii Skóre ICE 0 b (pacienta nie je možné prebrať a nie je možné vykonať hodnotenie ICE)alebo znížená hladina vedomia buď:alebo záchvaty, buď:alebo motorické nálezy e :alebo zvýšený ICP/cerebrálny edém s prejavmi/príznakmi, ako sú: Podávajte dexametazón c 10 mg – 20 mg intravenózne každých 6 hodín.Ak nedôjde k zlepšeniu po 24 hodinách alebo sa zhorší neurologická toxicita, prejdite na vysoké dávky metylprednizolónu (1 – 2 g/deň, v prípade potreby opakujte každých 24 hodín; znižujte podľa klinickej indikácie).Zvážte nesedatívne lieky proti záchvatom (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov.Pri podozrení na zvýšený intrakraniálny tlak (ICP)/cerebrálny edém zvážte hyperventiláciu a hyperosmolárnu liečbu. Podávajte vysoké dávky metylprednizolónu (1 – 2 g/deň, v prípade potreby opakujte každých 24 hodín; znižujte podľa klinickej indikácie) a zvážte konzultáciu s neurológom a/alebo neurochirurgom. stupeň pacienta nie je možné prebrať alebo na prebratie sú potrebné silné alebo opakované dotykové podnety, alebo strnulosť alebo kóma život ohrozujúci dlhotrvajúci záchvat (> 5 min), alebo opakujúce sa klinické alebo elektrické záchvaty bez návratu do východiskového stavu medzi záchvatmi hlboká fokálna motorická slabosť, ako je hemiparéza alebo paraparéza, difúzny edém mozgu na neurozobrazení alebo decerebrovaný alebo dekortikovaný postoj alebo obrna šiesteho kraniálneho nervu alebo papiloedém alebo Cushingova triáda EEG = elektroencefalogram; ICE = encefalopatia spojená s imunitnými efektorovými bunkami Poznámka: Stupeň a manažment ICANS sa určuje podľa najzávažnejšej udalosti (skóre ICE, hladina vedomia, záchvat, motorické nálezy, zvýšený ICP/cerebrálny edém), ktorú nemožno pripísať žiadnej inej príčine. Kritériá ASTCT 2019 pre klasifikáciu neurologickej toxicity (Lee et al., 2019). Ak sa dá pacient prebrať a je schopný absolvovať hodnotenie (ICE), vyhodnoťte podľa tabuľky 3 nižšie. Všetky odkazy na podávanie dexametazónu sú dexametazón alebo ekvivalent. Intrakraniálne krvácanie s pridruženým edémom alebo bez neho sa nepovažuje za neurotoxicitu a je vylúčené z klasifikácie ICANS. Môže sa klasifikovať podľa CTCAE v5.0. Tremor a myoklonus spojené s terapiami imunitnými efektorovými bunkami sa môžu klasifikovať podľa CTCAE v5.0, ale neovplyvňujú klasifikáciu ICANS. Tabuľka 3: Hodnotenie encefalopatie spojenej s imunitnými efektorovými bunkami (ICE) Nástroj na hodnotenie encefalopatie spojenej s imunitnými efektorovými bunkami (ICE) Body Orientácia: orientovaný, pokiaľ ide o rok, mesiac, mesto, nemocnicu 4 Pomenovanie: dokáže pomenovať 3 objekty (napr. ukáže na hodiny, pero, gombík) 3 Splnenie príkazov: (napr. „Ukážte mi 2 prsty“ alebo „Zavrite si oči a vyplazte jazyk“) 1 Písanie: dokáže napísať štandardnú vetu 1 Pozornosť: počítanie od 100 nadol po desiatich 1 Nástroj na hodnotenie ICE: Skóre 10: Žiadne poškodenie Skóre 7 – 9: 1. stupeň ICANS Skóre 3 – 6: 2. stupeň ICANS Skóre 0 – 2: 3. stupeň ICANS Skóre 0: pacient sa nedá prebrať a nie je schopný vykonať hodnotenie ICE: 4. stupeň ICANS Pohybová a neurokognitívna toxicita s prejavmi a príznakmi parkinsonizmu V štúdiách s CARVYKTI bola hlásená neurologická pohybová a neurokognitívna toxicita s prejavmi a príznakmi parkinsonizmu. Pozoroval sa súbor príznakov s variabilným nástupom zahŕňajúci viac ako jednu oblasť príznakov vrátane pohybových príznakov (napr. mikrografia, tremor, bradykinéza, rigidita, zhrbené držanie tela, šuchtavá chôdza), kognitívnych príznakov (napr. strata pamäti, poruchy pozornosti, zmätenosť) a zmeny osobnosti (napr. znížená miera výrazu tváre, afektívne oploštenie, maskovitý výraz tváre, apatia), často s nenápadným nástupom (napr. mikrografia, afektívne oploštenie), čo u niektorých pacientov prerástlo do neschopnosti pracovať alebo postarať sa o seba. Väčšina týchto pacientov vykazovala kombináciu dvoch alebo viacerých faktorov, ako je vysoká nádorová záťaž na začiatku (plazmatické bunky kostnej drene ≥ 80 % alebo M-spike v sére ≥ 5 g/dl alebo voľný ľahký reťazec v sére ≥ 5 000 mg/l), predchádzajúci CRS 2. stupňa alebo vyššieho, predchádzajúci ICANS a vysoká expanzia a perzistencia CAR-T buniek. Liečba levodopou/karbidopou (n = 4) nebola účinná na zlepšenie symptomatológie u týchto pacientov. Pacienti majú byť sledovaní na prejavy a príznaky parkinsonizmu, ktoré môžu mať oneskorený nástup, a majú dostať podpornú liečbu. Guillainov-Barrého syndróm Po liečbe CARVYKTI bol hlásený Guillainov-Barrého syndróm (GBS). Hlásené príznaky zahŕňajú príznaky zodpovedajúce Millerovmu-Fisherovmu variantu GBS, motorickú slabosť, poruchy reči a polyradikuloneuritídu (pozri časť 4.8 ). Pacienti majú byť sledovaní na prítomnosť GBS. Pacienti, u ktorých sa objaví periférna neuropatia, majú byť vyšetrení na GBS. V závislosti od závažnosti toxicity sa má uvažovať o liečbe intravenóznym imunoglobulínom (IVIG) a o prechode na plazmaferézu. Periférna neuropatia V štúdiách s CARVYKTI bol hlásený výskyt periférnej neuropatie, vrátane senzorickej, motorickej alebo senzomotorickej. Pacienti majú byť sledovaní na prejavy a príznaky periférnych neuropatií. V závislosti od závažnosti a progresie prejavov a príznakov sa má zvážiť liečba krátkodobými systémovými kortikosteroidmi. Obrna kraniálnych nervov V štúdiách s CARVYKTI bol hlásený výskyt obrny 7., 3., 5. a 6. kraniálneho nervu, z ktorých niektoré boli obojstranné; vyskytlo sa zhoršenie obrny kraniálnych nervov po zlepšení a výskyt periférnej neuropatie u pacientov s obrnou kraniálnych nervov. Pacienti majú byť sledovaní na prejavy a príznaky obrny kraniálnych nervov. V závislosti od závažnosti a progresie prejavov a príznakov sa má zvážiť liečba krátkodobými systémovými kortikosteroidmi. Dlhodobé a opakujúce sa cytopénie Pacienti môžu vykazovať cytopénie počas niekoľkých týždňov po lymfodeplečnej chemoterapii a infúzii CARVYKTI a majú byť liečení podľa miestnych usmernení. V štúdiách s CARVYKTI mali takmer všetci pacienti jednu alebo viac cytopenických nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa. Väčšina pacientov mala medián času od infúzie po prvý nástup cytopénie 3. alebo 4. stupňa menej ako dva týždne, pričom väčšina pacientov sa zotavila na 2. alebo nižší stupeň do 30. dňa (pozri časť 4.8 ). Pred infúziou CARVYKTI a po nej sa má sledovať krvný obraz. Pri trombocytopénii sa má zvážiť podporná liečba transfúziami. Dlhotrvajúca neutropénia bola spojená so zvýšeným rizikom infekcie. Myeloidné rastové faktory, najmä GM-CSF, majú potenciál zhoršiť príznaky CRS a neodporúčajú sa počas prvých 3 týždňov po liečbe CARVYKTI alebo do vymiznutia CRS. Závažné infekcie a febrilná neutropénia U pacientov po infúzii CARVYKTI sa vyskytli závažné infekcie, vrátane život ohrozujúcich alebo smrteľných infekcií (pozri časť 4.8 ). Pred liečbou a počas liečby CARVYKTI sa majú pacienti monitorovať z hľadiska prejavov a príznakov infekcie a majú byť primerane liečení. Profylaktické antimikrobiálne látky sa majú podávať podľa miestnych usmernení. Je známe, že infekcie komplikujú priebeh a liečbu súbežného CRS. Pacienti s klinicky významnou aktívnou infekciou nemajú začať liečbu CARVYKTI, kým infekcia nie je pod kontrolou. V prípade febrilnej neutropénie sa má infekcia vyhodnotiť a primerane liečiť širokospektrálnymi antibiotikami, tekutinami a inou podpornou starostlivosťou, ako je to medicínsky indikované. U pacientov liečených CARVYKTI môže byť zvýšené riziko závažných/smrteľných infekcií COVID- 19. Pacienti majú byť poučení o dôležitosti preventívnych opatrení. Vírusová reaktivácia U pacientov liečených liekmi namierenými proti B bunkám môže dôjsť k reaktivácii HBV, ktorá v niektorých prípadoch vedie k fulminantnej hepatitíde, zlyhaniu pečene a smrti. V súčasnosti nie sú žiadne skúsenosti s výrobou CARVYKTI pre pacientov s pozitívnym testom na HIV, aktívnou infekciou HBV alebo aktívnou infekciou HCV. Pred odberom buniek na výrobu sa musí vykonať skríning na HBV, HCV a HIV a iné infekčné činitele (pozri časť 4.2 ). U pacientov liečených liekom CARVYKTI, ktorí predtým dostávali aj iné imunosupresívne lieky, bola hlásená reaktivácia vírusu John Cunningham (JC) vedúca k progresívnej multifokálnej leukoencefalopatii (PML, z angl. progressive multifocal leukoencephalopathy). Boli hlásené prípady so smrteľnými následkami. Hypogamaglobulinémia U pacientov používajúcich CARVYKTI sa môže vyskytnúť hypogamaglobulinémia. Po liečbe CARVYKTI sa majú monitorovať hladiny imunoglobulínov; pri IgG < 400 mg/dl sa má podať IVIG. Liečba podľa štandardných usmernení, vrátane antibiotickej alebo antivírusovej profylaxie a monitorovania infekcií. Imunitne sprostredkovaná enterokolitída U pacientov sa môže vyvinúť imunitne sprostredkovaná enterokolitída, ktorá sa môže objaviť niekoľko mesiacov po infúzii lieku Carvykti. V niektorých prípadoch môže byť refraktérna na liečbu kortikosteroidmi, a preto môže byť potrebné zvážiť iné možnosti liečby. Vyskytli sa prípady gastrointestinálnej perforácie vrátane smrteľných následkov. Sekundárne malignity vrátane malignít myeloidného a T-bunkového pôvodu U pacientov liečených liekom CARVYKTI sa môžu vyvinúť sekundárne malignity. Po liečbe hematologických malignít s CAR T-bunkovou liečbou zacielenou proti BCMA alebo CD19, vrátane lieku CARVYKTI, boli hlásené T-bunkové malignity. T-bunkové malignity, vrátane CAR-pozitívnych malignít boli hlásené v priebehu niekoľkých týždňov až niekoľkých rokov po podaní priamej CAR T-bunkovej liečby zacielenej proti CD19 alebo BCMA. Vyskytli sa smrteľné prípady. Pacienti majú byť celoživotne sledovaní z hľadiska vzniku sekundárnych malignít. V prípade výskytu sekundárnej malignity je potrebné kontaktovať spoločnosť za účelom hlásenia a získania pokynov na odber vzoriek pacienta na testovanie sekundárnej malignity T-bunkového pôvodu. U pacientov s infekciou HIV kontaktujte spoločnosť za účelom testovania sekundárnych malignít vratáne tých, ktoré nemajú T-bunkový pôvod. U pacientov po infúzii CARVYKTI sa vyskytol myelodysplastický syndróm (MDS) a akútna myeloidná leukémia (AML) vrátane prípadov s fatálnymi následkami (pozri časť 4.8 ). Interferencia s virologickým testovaním Z dôvodu obmedzených a krátkych úsekov identickej genetickej informácie medzi lentivírusovým vektorom použitým na výrobu CARVYKTI a HIV, niektoré testy na nukleové kyseliny HIV (NAT) môžu poskytnúť falošne pozitívne výsledky. Darovanie krvi, orgánov, tkanív a buniek Pacienti liečení CARVYKTI nemajú darovať krv, orgány, tkanivá a bunky na transplantáciu. Tieto informácie sú uvedené v Pohotovostnej karte pacienta, ktorá sa má poskytnúť pacientovi. Precitlivenosť Pri infúzii CARVYKTI sa môžu vyskytnúť alergické reakcie. V dôsledku dimetylsulfoxidu (DMSO) alebo reziduálneho kanamycínu v CARVYKTI sa môžu vyskytnúť závažné reakcie z precitlivenosti, vrátane anafylaxie. Pacienti majú byť 2 hodiny po infúzii starostlivo sledovaní na prejavy a príznaky závažnej reakcie. Okamžite liečiť a primerane manažovať pacientov podľa závažnosti reakcie z precitlivenosti. Dlhodobé sledovanie Očakáva sa, že pacienti sa zaregistrujú a budú sa sledovať v registri za účelom lepšieho porozumenia dlhodobej bezpečnosti a účinnosti CARVYKTI.