Alhemo 150 mg/1,5 ml injekčný roztok v naplnenom pere

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká, iné systémové hemostatiká, ATC kód: B02BX10.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanizmus účinku Koncizumab je protilátka proti inhibítoru dráhy tkanivového faktora (anti-TFPI). TFPI je inhibítorom faktora Xa (FXa). Väzba koncizumabu na TFPI zabraňuje inhibícii FXa prostredníctvom TFPI. Zvýšená aktivita FXa predlžuje počiatočnú fázu koagulácie a umožňuje dostatočnú tvorbu trombínu na účinnú hemostázu. Koncizumab pôsobí nezávisle od FVIII a FIX. Farmakodynamické účinky V skúšaniach NN7415-4311 a NN7415-4307 sa stredná hodnota voľného TFPI (TFPI v plazme nenaviazaný na koncizumab) u pacientov s profylaxiou koncizumabom znížila o 87 % a 86% v uvedenom poradí, do 24 hodín od podania nasycovacej dávky koncizumabu a v priebehu času zostala stabilná. Obnovená schopnosť tvorby trombínu pomocou koncizumabu sa odzrkadlila vo vrchole strednej hodnoty trombínu v rozmedzí normálnej plazmy (26 – 147 nM) a u 94 % pacientov s vrcholom strednej hodnoty trombínu v rozmedzí normálnej plazmy pri uzávierke v 56. týždni v oboch skúšaniach. U 37,6 % pacientov v skúšaní NN7415-4311 a u 22,1% pacientov v skúšaní NN7415- 4307 boli hlásené prechodne mierne zvýšené maximálne hladiny trombínu bez súvisiacich bezpečnostných obáv. V štúdiách s viacnásobnými dávkami boli hlásené zvýšené hladiny fibrínového D-diméru a fragmentu 1.2. Plazmatická koncentrácia koncizumabu pozitívne koreluje s fibrínovým D-dimérom a protrombínovými fragmentmi 1.2, čo naznačuje hemostatický účinok koncizumabu. Neboli pozorované žiadne klinicky významné zmeny fibrinogénu, antitrombínu a krvných doštičiek. Klinická účinnosť a bezpečnosť Hemofília A a B s inhibítormi (HAwI a HBwI) u ľudí vo veku od 12 rokov (NN7415-4311) Skúšanie NN7415-4311 bolo medzinárodné, multicentrické, nezaslepené skúšanie 3. fázy zamerané na preskúmanie účinnosti a bezpečnosti koncizumabu na profylaxiu epizód krvácania u 91 dospelých (58 HAwI a 33 HBwI) a 42 dospievajúcich (22 HAwI a 20 HBwI) pacientov mužského pohlavia s hemofíliou A alebo B a inhibítormi. Skúšanie pozostávalo zo 4 ramien vrátane dvoch nerandomizovaných ramien: Ramená 1 a 2: 52 pacientov predtým liečených v prípade potreby bolo randomizovaných na neužívanie profylaxie (liečba bypassovými látka v prípade potreby; rameno 1) alebo na užívanie profylaxie koncizumabom (rameno 2) s ≥ 6 liečenými krvácaniami za posledných 24 týždňov alebo ≥ 12 liečenými krvácaniami za posledných 52 týždňov pred skríningom, alebo ktorí boli preradení z NN7415-4322; Ramená 3 a 4: ďalších 81 pacientov (53 HAwI a 28 HBwI) liečených profylaxiou koncizumabom. Pacienti vo veku ≥ 12 rokov a s telesnou hmotnosťou > 25 kg s kongenitálnou hemofíliou A alebo B akejkoľvek závažnosti so zdokumentovanou anamnézou inhibítora (≥ 0,6 BU), ktorým bola v priebehu 24 týždňov pred skríningom predpísaná liečba bypassovými látkami alebo ktorí ju v tomto období potrebovali. Pacienti používali dávkovaciu schému v súlade s odporúčaniami uvedenými v súhrne charakteristických vlastností lieku. Primárnym cieľom tejto štúdie bolo porovnať účinok profylaxie koncizumabu s neužívaním profylaxie (liečba bypassovými látkami v prípade potreby) na zníženie počtu epizód krvácania u dospelých a dospievajúcich pacientov s hemofíliou A alebo B a inhibítormi (pozri Tabuľku č. 3). Na základe negatívneho binomického modelu bol pomer ročnej miery krvácania (ABR) odhadnutý na 0,14 (p < 0,001), čo zodpovedá zníženiu ABR o 86 % u účastníkov užívajúcich profylaxiu koncizumabu v porovnaní s neužívaním profylaxie. Dodatočná analýza vrátane všetkých dostupných údajov podľa princípu ITT ukázala odhadovaný pomer ABR 0,20 (95 % IS [0,09; 0,45], p < 0,001). Okrem toho bol vypočítaný počet pacientov s nulovým počtom krvácaní. Medián ABR a počet pacientov s nulovým počtom krvácaní sú uvedené v Tabuľke č. 3. Účinnosť sa hodnotila aj vtedy, keď všetci pacienti v ramenách 2, 3 a 4 dokončili najmenej 56 týždňov liečby a výsledky boli konzistentné s výsledkami uvedenými v Tabuľke č. 3. Tabuľka č. 3 Ročná miera krvácania pri profylaxii koncizumabom v porovnaní s neužívaním profylaxie u pacientov s hemofíliou A a inhibítormi a s hemofíliou B a inhibítormi vo veku ≥ 12 rokov (NN7415-4311, ramená 1 a 2) HAwI a HBwI profylaxia koncizumabomN = 33 HAwI a HBwI bez profylaxie N = 19 Pomer ABR[95 % IS] Liečené spontánne a traumatické krvácania Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS] 2,1[1,32; 3,46] 14,8[8,96; 24,35] 0,14[0,07; 0,29] Medián (min; max) ABR 0,00(0,0; 66,4) 9,76(0,0; 94,7) # Počet pacientovs 0 krvácaniami, ktorídokončili 24 týždňov liečby (%) 17(51,5 %) 1(5,3 %) # Počet pacientovs 0 krvácaniami, ktorí nedokončili 24 týždňov liečby(%) 4(12,1 %) 1(5,3 %) Liečené krvácania kĺbov Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS] 1,7[1,00; 2,97] 11,4[6,6; 19,68] 0,15[0,07; 0,32] Liečené krvácania cieľovýchkĺbov Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS] 1,4[0,40; 4,80] 6,8[2,00; 22,87] 0,21[0,04; 1,17] HAwI a HBwI profylaxia koncizumabomN = 33 HAwI a HBwI bez profylaxie N = 19 Pomer ABR[95 % IS] Liečené a neliečené krvácania Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS] 5,2[3,43; 8,02] 15,8[9,59; 26,10] 0,33[0,17; 0,64] # – počet HAwI – hemofília A s inhibítormi; HBwI – hemofília B s inhibítormi; ABR – ročná miera krvácania. Definície krvácania zodpovedali kritériám Svetovej federácie pre hemofíliu. Účinnosť sa hodnotila u pacientov s hemofíliou A a B s inhibítormi, keď všetci pacienti v ramenách 1 a 2 dokončili hlavnú časť skúšania (najmenej 24 alebo najmenej 32 týždňov, v príslušnom poradí), a to porovnaním počtu liečených epizód krvácania s profylaxiou koncizumabom (rameno 2) a neužívaním profylaxie (rameno 1). Odhadované stredné hodnoty ABR a súvisiace pomery ABR vychádzajú z negatívnej binomickej regresie, pričom počet krvácaní u pacienta sa analyzoval ako funkcia randomizovanej liečebnej schémy, druhu hemofílie (HAwI alebo HBwI) a frekvencie krvácania (< 9 alebo ≥ 9 epizód krvácania v priebehu 24 týždňov pred skríningom) a logaritmus dĺžky obdobia pozorovania sa zahrnul ako kompenzácia v modeli. Model vychádza zo všetkých randomizovaných pacientov a zohľadňuje použitie doplnkovej liečby. Štatistický model pre liečené krvácania cieľových kĺbov je nastavený len pre pacientov s cieľovými kĺbmi vo východiskovom stave. Hemofília A a B (HA a HB) vo veku 12 rokov a viac (NN7415-4307) Skúšanie NN7415-4307 bolo multinárodné, multicentrické, otvorené skúšanie fázy 3, ktoré skúmalo účinnosť a bezpečnosť koncizumabu pri profylaktickej liečbe krvácavých epizód u 118 dospelých (67 HA a 51 HB) a 38 dospievajúcich (23 HA a 15 HB) mužských pacientov s hemofíliou A alebo B bez inhibítorov. Skúšanie pozostávalo zo 4 skupín vrátane dvoch nerandomizovaných ramien: Ramená 1 a 2: 63 pacientov (27 HA a 36 HB) predtým liečených v prípade potreby, bolo randomizovaných na žiadnu profylaxiu (FVIII/FIX v prípade potreby, rameno 1) alebo na profylaxiu koncizumabom (rameno 2), so stratifikáciou podľa typu hemofílie (HA, HB) a predchádzajúcej 24-týždňovej miery krvácania (< 9 alebo ≥ 9) Ramená 3 a 4: 93 ďalších pacientov (63 HA a 30 HB) liečených profylaxiou koncizumabom, z ktorých 29 pacientov s HA a 22 pacientov s HB predtým dostávalo profylaxiu faktorovým produktom v skúšaní NN7415-4322 (neintervenčná liečba, liečená podľa bežnej klinickej praxe), použité na porovnanie v rámci pacienta 34 pacientov s HA a 8 pacientov s HB priradených na liečbu profylaxiou koncizumabom. Pacienti boli vo veku ≥ 12 rokov a s telesnou hmotnosťou > 25 kg, s vrodenou ťažkou hemofíliou A (FVIII < 1 %) alebo stredne ťažkou/ťažkou hemofíliou B (FIX ≤ 2 %), ktorým bola predpísaná alebo potrebovali liečbu liekom obsahujúcim koagulačné faktory v posledných 24 týždňoch pred skríningom. Pacienti dostávali dávkovací režim v súlade s odporúčaniami súhrnu charakteristických vlastností lieku. Primárnym cieľom skúšania bolo porovnať účinok profylaxie koncizumabom so žiadnou profylaxiou (liečba v prípade potreby produktmi FVIII/FIX) pri znižovaní počtu krvácavých epizód u dospelých a dospievajúcich pacientov s ťažkou hemofíliou A alebo stredne ťažkou/ťažkou hemofíliou B (pozri Tabuľka 4 a 5). Účinnosť bola hodnotená samostatne u pacientov s HA a HB bez inhibítorov, keď všetci pacienti v ramenách 1, 2 a 4 ukončili hlavnú časť skúšania (24 týždňov v ramene 1, najmenej 32 týždňov v ramenách 2 a 4). Superiorita profylaxie koncizumabom oproti žiadnej profylaxii bola potvrdená pri porovnaní zníženia počtu krvácavých epizód v ramene 1 a ramene 2 u dospelých a dospievajúcich pacientov s HA alebo HB. Pomocou negatívneho binomického modelu bol pomer ročných mier krvácania (ABR) odhadnutý na 0,14 (p < 0,001) u pacientov s HA, čo zodpovedá zníženiu ABR o 86 % u subjektov s profylaxiou koncizumabom v porovnaní so žiadnou profylaxiou. Použitím rovnakého modelu pre pacientov s HB bol pomer odhadnutý na 0,21 (p < 0,001), čo zodpovedá zníženiu ABR o 79 % u subjektov s profylaxiou koncizumabom v porovnaní so žiadnou profylaxiou. Tabuľka 4 Ročná miera krvácania s profylaxiou koncizumabom oproti žiadnej profylaxii u pacientov s hemofíliou A bez inhibítorov vo veku ≥ 12 rokov (NN7415-4307, ramená 1 a 2) Profylaxia HA koncizumabom N=18 HA bez profylaxieN=9 Pomer ABR[95% IS] Liečené spontánne a traumatické krvácania Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS] 3,5[2,18; 5,54] 24,5[14,50; 41,48] 0,14[0,07; 0,29] Medián (min; max) ABR 2,92(0,0; 29,5) 19,57(3,3; 71,7) # Počet pacientovs 0 krvácaniami, ktorídokončili 24 týždňov liečby (%) 6(33,3%) 0(0,0%) # Počet pacientovs 0 krvácaniami, ktorí nedokončili 24 týždňov liečby(%) 0(0,0%) 0(0,0%) Liečené krvácania kĺbov Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS] 2,8[1,71; 4,56] 17,6[10,19; 30,39] 0,16[0,08; 0,33] Liečené krvácania cieľových kĺbov Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS] 2,0[1,19; 3,47] 8,8[4,84; 15,91] 0,23[0,11; 0,48] Liečené a neliečené krvácania Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS] 6,2[4,03; 9,48] 26,8[15,37; 46,72] 0,23[0,11; 0,47] # – počet; HA – hemofília A; ABR – ročná miera krvácania ; Definície krvácania zodpovedali kritériám Svetovej federácie pre hemofíliu. Účinnosť sa hodnotila u pacientov s hemofíliou A, keď všetci pacienti v ramenách 1 a 2 dokončili hlavnú časť skúšania (najmenej 24 alebo najmenej 32 týždňov, v príslušnom poradí), a to porovnaním počtu liečených epizód krvácania s profylaxiou koncizumabom (rameno 2) a neužívaním profylaxie (rameno 1). Odhadované stredné hodnoty ABR a súvisiace pomery ABR vychádzajú z negatívnej binomickej regresie, pričom počet krvácaní u pacienta sa analyzoval ako funkcia randomizovanej liečebnej schémy a frekvencie krvácania (< 9 alebo ≥ 9 epizód krvácania v priebehu 24 týždňov pred skríningom) a logaritmus dĺžky obdobia pozorovania sa zahrnul ako kompenzácia v modeli. Odhadované priemerné ABR sú marginálne odhady založené na kovariančnom rozdelení prítomnom v skúšanej populácii. Model vychádza zo všetkých randomizovaných pacientov a zohľadňuje použitie doplnkovej liečby. Štatistický model pre liečené krvácania cieľových kĺbov je nastavený len pre pacientov s cieľovými kĺbmi vo východiskovom stave. Tabuľka 5 Ročná miera krvácania s profylaxiou koncizumabom oproti žiadnej profylaxii u pacientov s hemofíliou B bez inhibítorov vo veku ≥ 12 rokov (NN7415-4307, ramená 1 a 2) Profylaxia HB koncizumabom N=24 HA bez profylaxieN=12 Pomer ABR[95% IS] Liečené spontánne a traumatické krvácania Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS] 3,2[2,00; 5,22] 15,4[8,55; 27,78] 0,21[0,10; 0,45] Medián (min; max) ABR 1,62(0,0; 11,9) 14,92(0,0; 50,9) # Počet pacientovs 0 krvácaniami, ktorídokončili 24 týždňov liečby (%) 10(41,7%) 1(8,3%) # Počet pacientovs 0 krvácaniami, ktorí 1(4,2%) 0(0,0%) Profylaxia HB koncizumabom N=24 HA bez profylaxieN=12 Pomer ABR[95% IS] nedokončili 24 týždňov liečby (%) Liečené krvácania kĺbov Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS] 2,7[1,58; 4,72] 13,1[6,63; 26,01] 0,21[0,09; 0,50] Liečené krvácania cieľových kĺbov Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS] 1,9[0,95; 3,67] 5,4[2,22; 13,21] 0,34[0,11; 1,06] Liečené a neliečené krvácania Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS] 4,2[2,71; 6,37] 20,2[11,90; 34,17] 0,21[0,10; 0,41] # – počet; HB – hemofília B; ABR – ročná miera krvácania ; Definície krvácania zodpovedali kritériám Svetovej federácie pre hemofíliu. Účinnosť sa hodnotila u pacientov s hemofíliou B, keď všetci pacienti v ramenách 1 a 2 dokončili hlavnú časť skúšania (najmenej 24 alebo najmenej 32 týždňov, v príslušnom poradí), a to porovnaním počtu liečených epizód krvácania s profylaxiou koncizumabom (rameno 2) a neužívaním profylaxie (rameno 1). Odhadované stredné hodnoty ABR a súvisiace pomery ABR vychádzajú z negatívnej binomickej regresie, pričom počet krvácaní u pacienta sa analyzoval ako funkcia randomizovanej liečebnej schémy a frekvencie krvácania (< 9 alebo ≥ 9 epizód krvácania v priebehu 24 týždňov pred skríningom) a logaritmus dĺžky obdobia pozorovania sa zahrnul ako kompenzácia v modeli. Odhadované priemerné ABR sú marginálne odhady založené na kovariančnom rozdelení prítomnom v skúšanej populácii. Model vychádza zo všetkých randomizovaných pacientov a zohľadňuje použitie doplnkovej liečby. Štatistický model pre liečené krvácania cieľových kĺbov je nastavený len pre pacientov s cieľovými kĺbmi vo východiskovom stave. Sekundárnym cieľom skúšania bolo porovnať účinok profylaxie koncizumabom s predchádzajúcou profylaktickou liečbou pacientov produktmi FVIII a FIX so štandardným polčasom rozpadu alebo predĺženým polčasom rozpadu pri znižovaní počtu krvácavých epizód u dospelých a dospievajúcich pacientov s HA alebo HB bez inhibítorov (pozri Tabuľku 6 a 7). Odhadovaný pomer výskytu (95 % IS) pre ABR bol 1,39 (0,73; 2,63) pre HA a 1,75 (0,81; 3,78) pre HB. Tabuľka 6 Intraindividuálne porovnanie ročnej miery krvácania s profylaxiou koncizumabom oproti predchádzajúcej profylaxii FVIII u pacientov s hemofíliou A bez inhibítorov vo veku ≥ 12 rokov (NN7415-4307, rameno 4 oproti NN7415-4322) Profylaxia HA koncizumabom N=29 HApredchádzajúca profylaxia FVIIIN=29 Pomer ABR[95% IS] Liečené spontánne a traumatické krvácania Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS] 5,1[2,71; 9,65] 3,7[2,51; 5,42] 1,39[0,73; 2,63] Medián (min; max) ABR 2,33(0,0; 46,7) 2,17(0,0; 13,5) # Počet pacientovs 0 krvácaniami, ktorídokončili 24 týždňov liečby (%) 11(37,9%) 10(34,5%) # Počet pacientovs 0 krvácaniami, ktorí nedokončili 24 týždňov liečby (%) 0(0,0%) Liečené krvácania kĺbov Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS] 3,9[1,35; 7,58] 2,6[1,80; 3,72] 1,50[0,69; 3,28] Liečené a neliečené krvácania Profylaxia HA koncizumabom N=29 HApredchádzajúca profylaxia FVIIIN=29 Pomer ABR[95% IS] Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS] 5,5[3,13; 9,79] 3,9[2,68; 5,57] 1,43[0,80; 2,55] # – počet; HA – hemofília A; ABR – ročná miera krvácania ; Definície krvácania zodpovedali kritériám Svetovej federácie pre hemofíliu. Účinnosť sa hodnotila u pacientov s hemofíliou A, keď všetci pacienti v ramenách 1 a 2 dokončili hlavnú časť skúšania (najmenej 24 alebo najmenej 32 týždňov, v príslušnom poradí), a to porovnaním počtu liečených epizód krvácania s profylaxiou koncizumabom (rameno 4) a predchádzajúcou profylaxiou (NN7415-4322). Odhadované stredné hodnoty ABR a súvisiace pomery ABR vychádzajú z negatívnej binomickej regresie, pričom počet krvácaní u pacienta sa analyzoval ako funkcia randomizovanej liečebnej schémy a logaritmus dĺžky obdobia pozorovania sa zahrnul ako kompenzácia v modeli a opakovanými meraniami u pacienta začlenenými pomocou neštruktúrovanej kovariančnej matice.. Non-inferiorita bola potvrdená, ak horná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti (IS) pomeru ABR bola nižšia ako 2,0. Tabuľka 7 Intraindividuálne porovnanie ročnej miery krvácania s profylaxiou koncizumabom oproti predchádzajúcej profylaxii FIX u pacientov s hemofíliou B bez inhibítorov vo veku ≥ 12 rokov (NN7415-4307, rameno 4 oproti NN7415-4322) Profylaxia HB koncizumabom N=22 HBpredchádzajúca profylaxia FIXN=22 Pomer ABR[95% IS] Liečené spontánne a traumatické krvácania Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS] 5,4[2,27; 12,91] 3,1[2,07; 4,62] 1,75[0,81; 3,78] Medián (min; max) ABR 1,44(0,0; 50,6) 2,07(0,0; 10,6) # Počet pacientovs 0 krvácaniami, ktorídokončili 24 týždňov liečby (%) 9(40,9%) 7(31,8%) # Počet pacientovs 0 krvácaniami, ktorí nedokončili 24 týždňov liečby (%) 1(4,5%) Liečené krvácania kĺbov Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS] 4,2[1,94; 8,95] 2,6[1,69; 4,13] 1,58[0,80; 3,11] Liečené a neliečené krvácania Odhadovaná stredná hodnota ABR [95 % IS] 6,4[2,94; 13,68] 3,4[2,22; 5,10] 1,89[0,90; 3,95] # – počet; HB – hemofília B; ABR – ročná miera krvácania ; Definície krvácania zodpovedali kritériám Svetovej federácie pre hemofíliu. Účinnosť sa hodnotila u pacientov s hemofíliou B, keď všetci pacienti v ramenách 1 a 2 dokončili hlavnú časť skúšania (najmenej 24 alebo najmenej 32 týždňov, v príslušnom poradí), a to porovnaním počtu liečených epizód krvácania s profylaxiou koncizumabom (rameno 4) a predchádzajúcou profylaxiou (NN7415-4322). Odhadované stredné hodnoty ABR a súvisiace pomery ABR vychádzajú z negatívnej binomickej regresie, pričom počet krvácaní u pacienta sa analyzoval ako funkcia randomizovanej liečebnej schémy a logaritmus dĺžky obdobia pozorovania sa zahrnul ako kompenzácia v modeli a opakovanými meraniami u pacienta začlenenými pomocou neštruktúrovanej kovariančnej matice. Non-inferiorita bola potvrdená, ak horná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti (IS) pomeru ABR bola nižšia ako 2,0. V skúšaní sa tiež hodnotila účinnosť profylaxie koncizumabom u pacientov s HA a HB bez inhibítorov pri znižovaní počtu liečených spontánnych krvácaní, liečených krvácaní do kĺbov, liečených krvácaní do cieľových kĺbov a všetkých krvácaní (liečených a neliečených). Mediány ABR a počet pacientov s nulovým krvácaním sú uvedené v Tabuľke 4 a 5 (randomizované ramená 1 a 2) a v Tabuľke 6 a 7 (porovnanie medzi pacientmi v ramene 4). Účinnosť sa tiež hodnotila, keď všetci pacienti v ramene 2, 3 a 4 dokončili aspoň 56 týždňov liečby a výsledky boli v súlade s výsledkami uvedenými v Tabuľke 4 a 5. Liečba prelomových krvácaní v klinických skúšaniach S použitím dávkovacej schémy koncizumabu a pokynov týkajúcich sa prelomového krvácania v časti 4.2 boli krvácania účinne a bezpečne liečené bez pozorovania tromboembolických príhod. Bezpečnosť a účinnosť pri súbežnom používaní dávkovacej schémy profylaxie koncizumabom a liečby prelomového krvácania sa potvrdili v skúšaniach NN7415-4311 a NN7415-4307 (≥ 56 týždňov pre skupiny liečené koncizumabom). Celkovo 408 krvácaní v NN7415-4311 bolo liečených rFVIIa (väčšina) a FEIBA, zatiaľ čo celkovo 662 epizód krvácania v skúšaní NN7415-4307 bolo liečených FVIII a FIX. Imunogenicita Počas období liečby v skúšaniach NN7415-4159 (11 týždňov), NN7415-4310 a NN7415- 4255 (≥ 76 týždňov), NN7415-4311 (≥ 56 týždňov v ramenách s liečbou koncizumabom) a NN7415- 4307 (≥ 56 týždňov v ramenách s liečbou koncizumabom) malo 71 z 320 pacientov liečených koncizumabom (22,2 %) pozitívny výsledok testu na protilátky proti koncizumabu a z toho 18 pacientov (5,6 %) malo pozitívny výsledok testu na in vitro neutralizujúce protilátky. U 2 (2,8 %) zo 71 pacientov s pozitívnym výsledkom testu na protilátky proti koncizumabu sa vyskytli in vitro neutralizujúce protilátky spolu s obnovením hladiny voľného TFPI. U zvyšných 69 pacientov (97,2 %) sa nezistil klinicky významný účinok protilátok na farmakokinetiku, farmakodynamiku, bezpečnosť ani účinnosť koncizumabu. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s koncizumabom v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe vrodenej hemofílie A s inhibítormi alebo bez inhibítorov v liečbe vrodenej hemofílie B s inhibítormi alebo bez inhibítorov (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).