Ontozry 100 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX25.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanizmus účinku Cenobamát je malá molekula s dvojitým mechanizmom účinku. Je to pozitívny alosterický modulátor podtypov iónového kanála kyseliny γ-aminomaslovej (GABAA), ktorý sa neviaže na väzbové miesto benzodiazepínu. Takisto sa preukázalo, že cenobamát znižuje opakujúce sa výboje neurónov zvyšovaním inaktivácie sodíkových kanálov a inhibíciou perzistentnej zložky sodíkového prúdu. Presný mechanizmus účinku, ktorým cenobamát dosahuje svoje liečebné účinky u pacientov s fokálnymi záchvatmi, nie je známy. Farmakodynamické účinky Elektrofyziológia srdca V placebom kontrolovanej klinickej štúdii zameranej na QT u zdravých dobrovoľníkov bolo pri cenobamáte pozorované skrátenie intervalu QTcF v závislosti od dávky. Stredná hodnota ΔΔQTcF je - 10,8 [CI: -13,4; -8,2] ms pri dávke 200 mg jedenkrát denne a -18,4 [CI: -21,5; -15,2] ms pri dávke 500 mg jedenkrát denne (1,25-násobok maximálnej odporúčanej dávky). Skrátenia intervalu QTc pod 340 ms neboli pozorované (pozri časť 4.4 ). Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť cenobamátu ako podpornej liečby fokálnych záchvatov bola skúmaná v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u dospelých pacientov s fokálnou epilepsiou, ktorí nedosiahli adekvátnu kontrolu napriek anamnéze liečby antiepileptikami. Pacienti boli liečení jedným až tromi súbežne podávanými antiepileptikami so stabilnou dávkou počas trvania dvojito zaslepenej skúšanej liečby. Denná dávka cenobamátu bola v rozmedzí od 100 do 400 mg/deň. Štúdia mala 8-týždňové prospektívne východiskové obdobie, počas ktorého sa u pacientov vyžadoval výskyt najmenej 3 alebo 4 parciálnych záchvatov za 28 dní bez obdobia bez výskytu záchvatov dlhšieho ako 3 až 4 týždne, po ktorom nasledovalo 18-týždňové obdobie liečby vrátane 12 týždňov s fixnou dávkou. Najčastejšie užívanými antiepileptikami pri vstupe do štúdie boli levetiracetam, lamotrigín, karbamazepín a lakosamid. U všetkých pacientov, ktorí vstúpili do tejto štúdie, sa naďalej vyskytovali záchvaty napriek tomu, že väčšina z nich mala v anamnéze liečbu najmenej 2 antiepileptikami. Viac ako 80 % pacientov užívalo v čase zaradenia do štúdie najmenej dve súbežne podávané antiepileptiká. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke č. 3. V štúdii sa porovnávali dávky cenobamátu 100 mg/deň, 200 mg/deň a 400 mg/deň s placebom popri štandardnej starostlivosti. Účastníci pokračovali v stabilnej liečbe jedným až tromi základnými antiepileptikami. Pacienti začali užívaním dennej dávky 50 mg a následne sa dávka zvyšovala o 50 mg/deň každý týždeň až po dosiahnutie dávky 200 mg/deň a potom sa dávka každý týždeň zvyšovala o 100 mg/deň u účastníkov randomizovaných pre užívanie dávky 400 mg/deň. V tabuľke č. 3 sa uvádzajú podiely pacientov, u ktorých sa preukázalo najmenej 50 % zníženie frekvencie výskytu záchvatov oproti východiskovému stavu. Tabuľka č. 3: Podiel pacientov, u ktorých sa preukázala najmenej 50 % odpoveď v štúdii C017 Štúdia Štandardná starostlivosť a placebo Štandardná starostlivosť a cenobamát 100 mg/deň 200 mg/deň 400 mg/deň Štúdia C017 n = 102 n = 102 n = 98 n = 95 Podiel pacientov s viac ako 50 %redukciou záchvatov 1 26 (25,5 %) 41 (40,2 %) 55 (56,1 %) 61 (64,2 %) Rozdiel medzi cenobamátom aplacebom 14,7 %(p = 0,036) 30,6 %(p < 0,001) 38,7 %(p < 0,001) 1Viac ako 12 týždňov dvojito zaslepenej liečby fixnou dávkou Obrázok č. 1 zobrazuje percento pacientov podľa kategórie odpovede záchvatov počas udržiavacej fázy s čoraz prísnejšími kritériami pre odpoveď. 80 % 64,2 % 60 % 56,1 % 45,3 % 40,2 % 40 % 28,6 % 28,4 % *** p-hodnota ≤ 0,001 ** p-hodnota = 0,002 * p-hodnota = 0,036 25,5 % 20 % 17,3 % 21,1 % 16,7 % cenobamát 400 mg/deň (n = 95) cenobamát 200 mg/deň (n = 98) cenobamát 100 mg/deň (n = 102) placebo (n = 102) 9,8 % 11,2 % 8,8 % 2,9 % 3,9 % 1,0 % 0 % Percent Obrázok č. 1: Kumulatívna distribúcia percentuálneho zníženia výskytu záchvatov oproti východiskovému stavu podľa liečebnej skupiny v 12-týždňovom období s fixnou dávkou v štúdii 0 % 25 % 50 % 75 % 90 % 100 % Percentuálne zníženie oproti východiskovému stavu P-hodnoty uvedené pre pacientov s odpoveďou ≥ 50 %, ≥ 75 %, ≥ 90 % a = 100 % pri párovom porovnaní každej dávky cenobamátu s placebom z Fischerovho exaktného testu . V štúdii počas 12-týždňovej fázy s fixnou dávkou 4 zo 102 (3,9 %) pacientov v skupine užívajúcej cenobamát v dávke 100 mg/deň, 11 z 98 (11,2 %) pacientov v skupine užívajúcej cenobamát v dávke 200 mg/deň, 20 z 95 (21,1 %) pacientov v skupine užívajúcej cenobamát v dávke 400 mg/deň a 1 zo 102 (1 %) pacientov v skupine užívajúcej placebo dosiahli stav bez výskytu záchvatov (100 % zníženie výskytu záchvatov). Podobné odpovede boli pozorované v subpopuláciách s väčšou alebo menšou ako strednou frekvenciou výskytu záchvatov a s väčšou alebo menšou ako strednou dĺžkou trvania ochorenia. Dlhodobá nezaslepená klinická štúdia Väčšina účastníkov sa rozhodla vstúpiť do nezaslepeného rozšírenia štúdie 1 (98,9 %). 80 % účastníkov zotrvalo v štúdii po dobu najmenej 12 mesiacov a 58 % po dobu najmenej 60 mesiacov. Boli zhromaždené ďalšie údaje o frekvencii výskytu záchvatov, ktoré zodpovedali výsledkom z dvojito zaslepenej časti štúdie. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Ontozry v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri epilepsii (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).