Mayzent 0,25 mg filmom obalené tablety

Infekcie Riziko infekcií Základným farmakodynamickým účinkom siponimodu je od dávky závislé zníženie počtu periférnych lymfocytov na 20-30 % východiskových hodnôt.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Je to dôsledok reverzibilnej sekvestrácie lymfocytov v lymfatických tkanivách (pozri časť 5.1 ). Účinky siponimodu na imunitný systém môžu zvýšiť riziko infekcií (pozri časť 4.8 ). Pred začatím liečby majú byť k dispozícii nedávne (t.j. z predchádzajúcich 6 mesiacov alebo po skončení predchádzajúcej liečby) hodnoty úplného krvného obrazu (complete blood count, CBC). Vyšetrenia CBC sa tiež odporúčajú 3 až 4 mesiace po začatí liečby a potom najmenej aspoň raz ročne, a v prípade prejavov infekcie. Absolútny počet lymfocytov <0,2x10 9 /l, ak sa potvrdí, má mať za následok zníženie dávky na 1 mg, pretože v klinických štúdiách sa dávka siponimodu znížila u pacientov s absolútnym počtom lymfocytov <0,2x10 9 /l. Potvrdené absolútne počty lymfocytov <0,2x10 9 /l u pacienta, ktorý už dostáva 1 mg siponimodu, majú mať za následok prerušenie liečby siponimodom až do dosiahnutia hodnoty 0,6 x 10 9 /l, keď možno zvážiť opätovné začatie liečby siponimodom. Začatie liečby sa má odložiť u pacientov so závažnou aktívnou infekciou až do jej vymiznutia. Keďže zvyškové farmakodynamické účinky, ako je zníženie počtu periférnych lymfocytov, môžu pretrvávať 3 až 4 týždne po ukončení liečby, je počas celého tohto obdobia naďalej potrebné venovať pozornosť infekciám (pozri nižšie časť „Ukončenie liečby siponimodom‟). Pacientov je potrebné poučiť, aby ihneď hlásili symptómy infekcie svojmu lekárovi. U pacientov so symptómami infekcie počas liečby sa majú použiť účinné diagnostické a terapeutické postupy. Ak sa u pacienta vyvinie závažná infekcia, je potrebné zvážiť prerušenie liečby siponimodom. Pri siponimode boli hlásené prípady kryptokokovej meningitídy (cryptococcal meningitis, CM). U pacientov s príznakmi a prejavmi zodpovedajúcimi CM je potrebné ihneď stanoviť diagnózu. Liečba siponimodom sa má prerušiť až do vylúčenia CM. Ak sa diagnostikuje CM, má sa začať vhodná liečba. Progresívna multifokálna leukoencefalopatia Boli hlásené prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) pri siponimode (pozri časť 4.8 ). Lekári majú venovať pozornosť klinickým symptómom alebo nálezom pri vyšetrení magnetickou rezonanciou (MRI), ktoré môžu naznačovať PML. Pri podozrení na PML sa má liečba siponimodom prerušiť až do vylúčenia PML. Ak sa PML potvrdí, liečba siponimodom sa má ukončiť. U pacientov liečených modulátormi sfingozín-1-fosfátového (S1P) receptora vrátane siponimodu, u ktorých sa vyvinula PML a ktorí následne ukončili liečbu, bol hlásený imunitný rekonštitučný zápalový syndróm (IRIS). IRIS sa prejavuje klinickým zhoršením stavu pacienta, ktoré môže byť rýchle, môže viesť k závažným neurologickým komplikáciám alebo smrti a často sa spája s charakteristickými zmenami na MRI. Čas do nástupu IRIS u pacientov s PML bol zvyčajne od týždňov do mesiacov po ukončení liečby modulátorom S1P receptorov. Malo by sa vykonávať monitorovanie vývoja IRIS a zahajiť vhodnú liečbu súvisiaceho zápalu. Infekcia herpetickými vírusmi Prípady infekcie herpetickými vírusmi (vrátane prípadov meningitídy alebo meningoencefalitídy spôsobenej vírusmi varicella zoster [VZV]) sa vyskytli kedykoľvek počas liečby siponimodom. Ak sa vyskytne herpetická meningitída alebo meningoencefalitída, liečba siponimodom sa má prerušiť a má sa podať vhodná liečba príslušnej infekcie. U pacientov, ktorí nemajú v anamnéze varicelu potvrdenú lekárom alebo dokumentovaný úplný cyklus očkovania vakcínou proti VZV, sa pred začatím liečby siponimodom má urobiť test na protilátky proti VZV (pozri nižšie časť „Vakcinácia‟). Vakcinácia Pred začatím liečby siponimodom sa u pacientov bez protilátok odporúča úplný cyklus očkovania vakcínou proti varicele, po ktorom sa má začatie liečby odložiť o 1 mesiac, aby sa umožnilo dosiahnutie plného účinku vakcinácie (pozri časť 4.8 ). Je potrebné vyhnúť sa použitiu živých oslabených vakcín, keď pacienti užívajú siponimod, ako aj počas 4 týždňov po ukončení liečby (pozri časť 4.5 ). Iné typy vakcín môžu byť menej účinné, ak sa podajú počas liečby siponimodom (pozri časť 4.5 ). Odporúča sa prerušiť liečbu na obdobie 1 týždňa pred plánovanou vakcináciou a 4 týždňov po nej. Ak sa ukončí liečba siponimodom kvôli vakcinácii je potrebné zvážiť možný návrat aktivity ochorenia (pozri nižšie časť „Ukončenie liečby siponimodom“). Súbežná liečba antineoplastikami, imunomodulanciami alebo imunosupresívami Súbežná antineoplastická, imunomodulačná alebo imunosupresívna liečba (vrátane kortikosteroidov) sa má podávať opatrne pre riziko aditívnych účinkov na imunitný systém počas takejto liečby (pozri časť 4.5 ). Makulárny edém V klinickej štúdii fázy III bol makulárny edém so zrakovými symptómami alebo bez nich hlásený častejšie pri siponimode (1,8 %) ako pri placebe (0,2 %) (pozri časť 4.8 ). Väčšina prípadov sa vyskytla počas prvých 3-4 mesiacov liečby. Preto sa odporúča vykonať oftalmologické vyšetrenie po 3-4 mesiacoch od začatia liečby. Keďže prípady makulárneho edému sa vyskytli aj pri dlhšej liečbe, pacienti majú hlásiť poruchy videnia kedykoľvek počas liečby siponimodom a odporúča sa u nich vyšetriť očné pozadie vrátane makuly. Liečba siponimodom sa nesmie začať u pacientov s makulárnym edémom až do jeho vymiznutia. Siponimod sa má používať opatrne u pacientov, ktorí majú v anamnéze diabetes mellitus, uveitídu alebo základné/sprievodné ochorenie sietnice, vzhľadom na možné zvýšenie rizika makulárneho edému (pozri časť 4.8 ). U týchto pacientov sa odporúča oftalmologické vyšetrenie na zistenie makulárneho edému pred začatím liečby a pravidelne počas liečby siponimodom. Pokračovanie v liečbe siponimodom u pacientov s makulárnym edémom sa nehodnotilo. Odporúča sa vysadiť siponimod, ak u pacienta vznikne makulárny edém. Pri rozhodovaní o tom, či sa liečba siponimodom má alebo nemá znovu začať po ústupe makulárneho edému, je potrebné zohľadniť potenciálny prínos a riziká u individuálneho pacienta. Bradyarytmia Začatie liečby siponimodom spôsobuje prechodný pokles srdcovej frekvencie a tiež môže byť spojené so spomalením átrioventrikulárneho vedenia (pozri časti 4.8 a 5.1 ). Na začiatku liečby sa preto používa titračná schéma, ktorou sa na 6. deň dosiahne udržiavacia dávka (pozri časť 4.2 ). Po prvej titračnej dávke sa začne znižovať srdcová frekvencia do jednej hodiny a v 1. deň je pokles maximálny približne za 3 až 4 hodiny. Pri pokračujúcej titrácii dávky nahor sa počas nasledujúcich dní pozoruje ďalšie znižovanie srdcovej frekvencie, pričom maximálny pokles oproti 1. dňu (východisková hodnota) sa dosiahne na 5. až 6. deň. Najväčší denný pokles absolútnej hodinovej priemernej srdcovej frekvencie po podaní dávky sa pozoruje v 1. deň, keď sa pulz zníži v priemere o 5 až 6 úderov za minútu (beats per minute, bpm). Zníženia po podaní dávky v nasledujúcich dňoch sú menej výrazné. Pri pokračujúcom podávaní sa srdcová frekvencia po 6. dni začne zvyšovať a dosiahne hodnoty ako pri placebe do 10 dní od začatia liečby. Srdcové frekvencie nižšie ako 40 bpm sa pozorovali zriedka. Spomalenia átrioventrikulárneho vedenia sa prejavili vo väčšine prípadov ako átrioventrikulárna (AV) blokáda prvého stupňa (predĺžený interval PR na elektrokardiograme). V klinických štúdiách sa AV blokády druhého stupňa, obvykle typu Mobitz I (Wenckebach), pozorovali u menej ako 1,7 % pacientov v čase začatia liečby. Väčšina bradyarytmických príhod alebo spomalení átrioventrikulárneho vedenia bola asymptomatická, prechodná a vymizla do 24 hodín a nevyžadovala si prerušenie liečby. Ak sa po podaní dávky vyskytnú symptómy (závrat, bolesť na hrudníku, ktorá nesúvisí so srdcom a bolesť hlavy), má sa začať primeraná liečba a sledovanie má pokračovať až do vymiznutia symptómov. Ak je to potrebné, zníženie srdcovej frekvencie vyvolané siponimodom sa dá zvrátiť parenterálnymi dávkami atropínu alebo izoprenalínu. Odporúčanie pre začatie liečby u pacientov s niektorými už existujúcimi chorobami srdca Ako bezpečnostné opatrenie je potrebné pacientov s nasledujúcimi chorobami srdca sledovať po dobu 6 hodín po prvej dávke siponimodu pre prejavy a príznaky bradykardie (pozri tiež časť 4.3 ): sínusová bradykardia (srdcová frekvencia <55 bpm), AV blokáda prvého alebo druhého stupňa [typ Mobitz I] v anamnéze, infarkt myokardu v anamnéze, zlyhávanie srdca v anamnéze (pacienti s triedami I a II podľa NYHA). U týchto pacientov sa odporúča nasnímať elektrokardiogram (EKG) pred podaním dávky a na konci obdobia pozorovania. Ak sa po podaní dávky vyskytne bradyarytmia alebo symptómy súvisiace s vedením alebo ak EKG 6 hodín po podaní dávky vykazuje novovzniknutú AV blokádu druhého alebo vyššieho stupňa alebo hodnotu QTc ≥500 msek, má sa začať primeraná liečba a pozorovanie má pokračovať až do vymiznutia symptómov/nálezov. Ak je potrebná farmakologická liečba, pozorovanie má pokračovať počas noci a po druhej dávke sa má 6 hodinový monitoring zopakovať. Vzhľadom na riziko závažných porúch srdcového rytmu alebo významnej bradykardie sa siponimod nemá používať u pacientov s: symptomatickou bradykardiou alebo rekurentnou synkopou v anamnéze, neliečenou hypertenziou, alebo závažným neliečeným spánkovým apnoe. Liečba siponimodom u takýchto pacientov sa má zvažovať len vtedy, ak jej očakávaný prínos je väčší ako možné riziká, pričom pred začatím liečby je potrebná konzultácia s kardiológom, aby sa určila najvhodnejšia stratégia monitorovania. Podrobná štúdia QT nepreukázala významný priamy účinok predlžujúci QT a siponimod sa nespája s arytmogénnym potenciálom, súvisiacim s predĺžením QT. Začatie liečby môže spôsobiť pokles srdcovej frekvencie a nepriamo predĺženie intervalu QT počas titračnej fázy. Siponimod sa neskúmal u pacientov s významným predĺžením QT (QTc >500 msek) alebo u pacientov liečených liekmi predlžujúcimi QT. Ak sa liečba siponimodom zvažuje u pacientov, ktorí majú významne predĺžené QT alebo ktorí sa už liečia liekmi predlžujúcimi QT so známymi arytmogénnymi vlastnosťami, je pred začatím liečby potrebná konzultácia s kardiológom, aby sa určila najvhodnejšia stratégia monitorovania počas začatia liečby. Siponimod sa neskúšal u pacientov s arytmiami vyžadujúcimi liečbu antiarytmikami triedy Ia (napr. chinidín, prokaínamid) alebo triedy III (napr. amiodarón, sotalol). Antiarytmiká triedy Ia a triedy III sa u pacientov s bradykardiou dávali do súvislosti s prípadmi torsades de pointes. Keďže začatie liečby spôsobuje pokles srdcovej frekvencie, siponimod sa nemá používať súbežne s týmito liekmi počas začatia liečby. Skúsenosti sú obmedzené u pacientov súbežne liečených blokátormi kalciového kanála, ktoré znižujú srdcovú frekvenciu (napr. verapamil alebo diltiazem), alebo inými látkami, ktoré môžu znižovať srdcovú frekvenciu (napr. ivabradín alebo digoxín), pretože sa tieto lieky u pacientov liečených siponimodom v klinických štúdiách neskúmali. Súbežné používanie týchto látok počas začatia liečby môže byť spojené so závažnou bradykardiou a blokádou srdca. Vzhľadom na možný aditívny účinok na srdcovú frekvenciu sa liečba siponimodom spravidla nemá začať u pacientov súbežne liečených týmito látkami (pozri časť 4.5 ). U týchto pacientov sa má liečba siponimodom zvážiť len vtedy, ak očakávaný prínos preváži potenciálne riziká. Ak sa uvažuje o súbežnej liečbe jednou z vyššie uvedených látok počas začatia liečby siponimodom, je potrebné konzultovať s kardiológom prechod na lieky, ktoré neznižujú srdcovú frekvenciu, alebo vhodné monitorovanie počas začatia liečby. Účinky vyvolávajúce bradyarytmiu sú výraznejšie, keď sa siponimod pridá k liečbe betablokátorom. U pacientov užívajúcich stabilnú dávku betablokátora sa pred začatím liečby má vziať do úvahy pokojová srdcová frekvencia. Ak je kľudová srdcová frekvencia >50 bpm pri chronickej liečbe betablokátorom, je možné začať podávať siponimod. Ak je kľudová srdcová frekvencia ≤50 bpm, potom sa má liečba betablokátorom prerušiť do dosiahnutia východiskovej srdcovej frekvencie >50 bpm. Po vytitrovaní siponimodu na cieľovú udržiavaciu dávku potom možno začať liečbu siponimodom a opätovne začať liečbu betablokátorom (pozri časť 4.5 ). Funkcia pečene Pred začatím liečby siponimodom majú byť k dispozícii nedávne (t.j. z predchádzajúcich 6 mesiacov) hladiny aminotransferáz a bilirubínu. V klinickej štúdii fázy III sa pozoroval trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt (upper limit of normal, ULN) alanínaminotransferázy (ALT) alebo aspartátaminotransferázy (AST) u 5,6 % pacientov liečených 2 mg siponimodu v porovnaní s 1,5 % pacientov, ktorí dostávali placebo (pozri časť 4.8 ). V klinických štúdiách sa liečba prerušila, ak zvýšenie bolo viac ako 3-násobné a pacient vykazoval symptómy súvisiace s funkciou pečene alebo ak bolo zvýšenie viac ako 5-násobné. V klinickej štúdií fázy III splnilo jedno z týchto kritérií 1 % všetkých prerušení. U pacientov, u ktorých sa počas liečby objavia symptómy naznačujúce dysfunkciu pečene, je potrebné skontrolovať pečeňové enzýmy a ak sa potvrdí významné poškodenie pečene, siponimod sa má vysadiť. Opätovné začatie liečby bude závisieť od toho, či sa určí alebo neurčí iná príčina poškodenia pečene, a od prínosu, ktorý pre pacienta predstavuje pokračovanie liečby v porovnaní s rizikami opakovania dysfunkcie pečene. Hoci žiadne údaje nepotvrdzujú, že u pacientov s už prítomným ochorením pečene je zvýšené riziko výskytu zvýšených hodnôt funkčných testov pečene, keď užívajú siponimod, u pacientov s významným ochorením pečene v anamnéze je potrebná opatrnosť. Nádory kože Bazocelulárny karcinóm kože (basal cell carcinoma, BCC) a iné nádory kože, vrátane skvamocelulárneho karcinómu kože (squamous cell carcinoma, SCC) a malígneho melanómu boli hlásené u pacientov dostávajúcich siponimod, najmä u pacientov s dlhším trvaním liečby (pozri časť 4.8 ). Kožné vyšetrenie sa odporúča u všetkých pacientov na začiatku liečby a potom každých 6 až 12 mesiacov s prihliadnutím na klinické posúdenie. Dôkladné kožné vyšetrenia sa majú vykonávať s dlhším trvaním liečby. Pacientov treba poučiť, aby okamžite hlásili akékoľvek podozrivé kožné lézie svojmu lekárovi. Pacientov liečených siponimodom je potrebné varovať pred vystavovaním sa slnečnému žiareniu bez ochrany. Títo pacienti nemajú súbežne dostávať fototerapiu žiarením UV-B alebo fotochemoterapiu PUVA. Neočakávané neurologické alebo psychické príznaky/prejavy Zriedkavé prípady syndrómu posteriórnej reverzibilnej encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) sa zaznamenali pri inom modulátore receptorov sfingozín-1-fosfátu (S1P). Takéto udalosti sa nezaznamenali pri siponimode v jeho vývojovom programe. Ak by sa však u pacienta počas liečby siponimodom vyvinuli akékoľvek neočakávané neurologické alebo psychické príznaky/prejavy (napr. kognitívne deficity, zmeny správania, kortikálne poruchy videnia alebo akékoľvek iné neurologické kortikálne príznaky/prejavy alebo akýkoľvek príznak/prejav naznačujúci zvýšenie intrakraniálneho tlaku) alebo zrýchlené zhoršovanie neurologických príznakov, má sa okamžite dohodnúť kompletné telesné a neurologické vyšetrenie a zvážiť MRI. Predchádzajúce podanie imunosupresívnej alebo imunomodulačnej liečby Pri prechode pacientov z inej liečby modifikujúcej ochorenie sa musí vziať do úvahy polčas a spôsob účinku tejto inej liečby, aby sa zabránilo aditívnemu účinku na imunitu a súčasne sa minimalizovalo riziko reaktivácie choroby. Pred začatím podávania siponimodu sa odporúča stanovenie počtu periférnych lymfocytov (peripheral lymphocyte count, CBC), aby sa overilo, že vymizli účinky predchádzajúcej liečby na imunitu (t.j. cytopénia). Vzhľadom na charakter a trvanie imunosupresívnych účinkov alemtuzumabu uvedených v jeho informácii o lieku sa neodporúča začať liečbu siponimodom po alemtuzumabe. Siponimod možno spravidla začať podávať ihneď po vysadení interferónu beta alebo glatirameracetátu. Účinky na tlak krvi Pacienti, ktorých hypertenziu neznížili lieky, boli vylúčení z účasti na klinických štúdiách a osobitná starostlivosť je potrebná, ak sa siponimodom liečia pacienti s nekontrolovanou hypertenziou. Hypertenzia bola hlásená častejšie u pacientov pri siponimode (12,6 %) ako u pacientov, ktorí dostávali placebo (9,0 %) v klinickej štúdii fázy III s pacientmi so SPMS. Liečba siponimodom mala za následok zvýšenie systolického a diastolického tlaku krvi, ktoré sa objavilo čoskoro po začatí liečby, maximálny účinok sa dosiahol po približne 6 mesiacoch liečby (systolický 3 mmHg, diastolický 1,2 mmHg) a potom zostal stabilný. Účinok pretrvával pri pokračujúcej liečbe. Krvný tlak sa má pravidelne kontrolovať počas liečby siponimodom. Genotyp CYP2C9 Pred začatím liečby siponimodom sa u pacientov má stanoviť genotyp CYP2C9, aby sa určil ich stav ako CYP2C9 metabolizátora (pozri časť 4.2 ). Pacienti s homozygotným CYP2C9*3 (genotyp CYP2C9*3*3: približne 0,3 až 0,4 % populácie) sa nemajú liečiť siponimodom. Použitie siponimodu u týchto pacientov má za následok podstatne zvýšené plazmatické koncentrácie siponimodu. Odporúčaná udržiavacia dávka je 1 mg denne u pacientov s genotypom CYP2C9*2*3 (1,4-1,7 % populácie) a u pacientov s genotypom *1*3 (9-12 % populácie), aby sa zabránilo zvýšenej expozícii siponimodu (pozri časti 4.2 a 5.2 ). Ženy vo fertilnom veku Vzhľadom na riziko pre plod je siponimod v období gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu, kontraindikovaný. Pred začiatkom liečby musia byť ženy v reprodukčnom veku informované o riziku pre plod, musia mať negatívny tehotenský test a musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a najmenej 10 dní po jej ukončení liečby (pozri časti 4.3 a 4.6 ). Ukončenie liečby siponimodom Závažná exacerbácia choroby, vrátane návratu choroby po vysadení liečby, sa zriedka zaznamenala po ukončení podávania iného modulátora receptorov S1P. Možnosť závažnej exacerbácie choroby po ukončení liečby siponimodom sa má vziať do úvahy. U pacientov sa majú sledovať prípadné prejavy možnej závažnej exacerbácie alebo návrat vysokej aktivity choroby po vysadení siponimodu a podľa potreby sa má začať patričná liečba. Po ukončení liečby zostáva siponimod v krvi až 10 dní. Začatie inej liečby v tomto čase bude mať za následok súbežnú expozíciu siponimodu. Po ukončení liečby siponimodom v prípade PML sa odporúča sledovať pacienta z hľadiska rozvoja imunitného rekonštitučného zápalového syndrómu (PML-IRIS) (pozri vyššie časť „Progresívna multifokálna leukoencefalopatia“). U veľkej väčšiny pacientov so SPMS (90 %) sa počet lymfocytov vráti do normálneho rozmedzia do 10 dní od ukončenia liečby. Avšak zvyškové farmakodynamické účinky, napr. účinky znižujúce počet periférnych lymfocytov, môžu pretrvávať až 3-4 týždne po poslednej dávke. Použitie imunosupresív počas tohto obdobia môže mať za následok aditívny účinok na imunitný systém, preto je počas 3 až 4 týždňov od poslednej dávky potrebná opatrnosť. Interferencia s hematologickým testovaním Keďže siponimod znižuje počet lymfocytov v krvi redistribúciou v sekundárnych lymfatických orgánoch, u pacienta liečeného siponimodom sa počty lymfocytov v periférnej krvi nemôžu použiť na vyhodnotenie stavu podskupín lymfocytov. Laboratórne testy, na ktorých sa podieľajú cirkulujúce mononukleárne bunky, vyžadujú pre znížený počet cirkulujúcich lymfocytov väčšie objemy krvi. Pomocné látky Tablety obsahujú sójový lecitín. Pacienti precitlivení na arašidy alebo sóju nemajú užívať siponimod (pozri časť 4.3 ). Tablety obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.