Nitisinone Dipharma 10 mg Tvrdá kapsula

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, rôzne liečivá tráviaceho traktu a metabolizmu, ATC kód: A16AX04. Mechanizmus účinku Nitizinón je kompetitívny inhibítor 4-hydroxyfenylpyruvátdioxygenázy, druhého kroku v metabolizme tyrozínu.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Inhibíciou normálneho katabolizmu tyrozínu u pacientov s HT-1 a AKU nitizinón zabraňuje akumulácii škodlivých metabolitov vznikajúcich v metabolickej dráhe za 4- hydroxyfenylpyruvátdioxygenázou. Biochemický defekt pri HT-1 je deficiencia fumarylacetoacetáthydrolázy, ktorá je posledným enzýmom v katabolizme tyrozínu. Nitizinón zabraňuje akumulácii toxických intermediárnych metabolitov maleylacetoacetátu a fumarylacetoacetátu. Tieto metabolity sa inak menia na toxické metabolity sukcinylacetón a sukcinylacetoacetát. Sukcinylacetón inhibuje syntézu porfyrínu a to vedie k akumulácii 5-aminolevulinátu. Biochemický defekt pri AKU je deficiencia homogentizát 1,2-dioxygenázy, tretieho enzýmu katabolickej cesty tyrozínu. Nitizinón zabraňuje akumulácii škodlivého metabolitu kyseliny homogentizovej (HGA), ktorá inak vedie k ochronóze kĺbov a chrupaviek, a tým k rozvoju klinických prejavov choroby. Farmakodynamické účinky U pacientov s HT-1 liečba nitizinónom vedie k normalizácii porfyrínového metabolizmu s normálnou aktivitou erytrocytárnej porfobilinogén-syntázy a 5-aminolevulinátu v moči, zníženiu vylučovania sukcinylacetónu do moču, zvýšenej plazmatickej koncentrácii tyrozínu a zvýšenej exkrécii fenolových kyselín do moču. Údaje z dostupných klinických štúdií ukazujú, že u viac ako 90 % pacientov sa počas prvého týždňa liečby normalizovala hladina sukcinylacetónu v moči. V prípade, že je dávkovanie nitizinónu správne nastavené, nemá byť v moči alebo plazme detegovateľný sukcinylacetón. U pacientov s AKU znižuje liečba nitizinónom akumuláciu HGA. Dostupné údaje z klinickej štúdie ukazujú 99,7 % zníženie HGA v moči a 98,8 % zníženie sérovej HGA po liečbe nitizinónom v porovnaní s neliečenými kontrolnými pacientmi po 12 mesiacoch liečby. Klinická účinnosť a bezpečnosť pri HT-1 Klinická štúdia bola otvorená (nezaslepená) a nekontrolovaná. Frekvencia dávkovania v štúdii bola dvakrát denne. Pravdepodobnosti prežitia po 2, 4 a 6 rokoch liečby nitizinónom sú zhrnuté v tabuľke nižšie. Štúdia NTBC (N = 250) Vek pri začatí liečby 2 roky 4 roky 6 rokov ≤ 2 mesiace 93 % 93 % 93 % ≤ 6 mesiacov 93 % 93 % 93 % > 6 mesiacov 96 % 95 % 95 % Celkom 94 % 94 % 94 % Údaje zo štúdie, ktorá sa použila ako historická kontrolná štúdia (van Spronsen a kol., 1994), ukázali nasledujúcu pravdepodobnosť prežitia. Vek pri objavení sa príznakov 1 rok 2 roky < 2 mesiace 38 % 29 % > 2 – 6 mesiacov 74 % 74 % > 6 mesiacov 96 % 96 % Zistilo sa, že liečba nitizinónom znižuje riziko rozvoja hepatocelulárneho karcinómu v porovnaní s historickými dátami, keď liečba spočívala len v diétnych obmedzeniach. Taktiež sa potvrdilo, že skoré začatie liečby ešte viac znižuje riziko rozvoja hepatocelulárneho karcinómu. Pravdepodobnosť, že sa v priebehu 2, 4 a 6 rokov nevyskytne počas liečby nitizinónom u pacientov vo veku 24 mesiacov alebo mladších na začiatku liečby a u pacientov starších ako 24 mesiacov na začiatku liečby hepatocelulárny karcinóm (HCC), je uvedená v nasledujúcej tabuľke: Štúdia NTBC (N = 250) Počet pacientov Pravdepodobnosť, že sa nevyskytne HCC (95 % interval spoľahlivosti) nazačiatku po 2 rokoch po 4 rokoch po 6 rokoch po 2 rokoch po 4 rokoch po 6 rokoch Všetcipacienti 250 155 86 15 98 %(95; 100) 94 %(90; 98) 91 %(81; 100) Vek nazačiatku≤ 24 mesiacov 193 114 61 8 99 %(98; 100) 99 %(97; 100) 99 %(94; 100) Vek nazačiatku> 24mesiacov 57 41 25 8 92 %(84; 100) 82 %(70; 95) 75 %(56; 95) V medzinárodnom prieskume u pacientov s HT-1 podstupujúcich liečbu spočívajúcu iba v diétnych obmedzeniach sa zistilo, že HCC bol diagnostikovaný u 18 % zo všetkých pacientov vo veku 2 rokov a starších. Uskutočnila sa štúdia na vyhodnotenie farmakokinetiky, účinnosti a bezpečnosti dávkovania jedenkrát denne v porovnaní s dávkovaním dvakrát denne u 19 pacientov s HT-1. Nevyskytli sa žiadne klinicky dôležité rozdiely v nežiaducich účinkoch ani iných hodnoteniach bezpečnosti medzi podávaním jedenkrát a dvakrát denne. Žiadny pacient nemal na konci obdobia liečby s podávaním jedenkrát denne merateľné hladiny sukcinylacetónu (SA). Táto štúdia naznačuje, že podávanie jedenkrát denne je bezpečné a účinné vo všetkých vekových skupinách pacientov. Údaje pre pacientov s telesnou hmotnosťou <20 kg sú však obmedzené. Klinická účinnosť a bezpečnosť pri AKU Účinnosť a bezpečnosť 10 mg nitizinónu podávaného jedenkrát denne pri liečbe dospelých pacientov s AKU boli preukázané v randomizovanej, pre hodnotiteľa zaslepenej 48-mesačnej štúdii s paralelnou skupinou bez kontrolnej liečby u 138 pacientov (69 liečených nitizinónom). Primárnym koncovým ukazovateľom bol účinok na hladiny HGA v moči, pričom sa pozorovalo 99,7 % zníženie po liečbe nitizinónom v porovnaní s neliečenými kontrolnými pacientmi po 12 mesiacoch. Preukázalo sa, že liečba nitizinónom mala štatisticky významný pozitívny účinok na cAKUSSI, pigmentáciu oka, pigmentáciu ucha, osteopéniu bedier a počet spinálnych oblastí s bolesťou, v porovnaní s neliečenou kontrolnou skupinou. cAKUSSI je kompozitné skóre zahŕňajúce pigmentáciu oka a ucha, obličkové kamene a kamene v prostate, aortálnu stenózu, osteopéniu, fraktúry kostí, pretrhnutia šliach/väzov/svalov, kyfózu, skoliózu, náhrady kĺbov a iné prejavy AKU. Znížené hladiny HGA u pacientov liečených nitizinónom tak viedli k zníženiu ochronotického procesu a zníženiu výskytu klinických prejavov, čím sa podporilo zníženie progresie ochorenia. Očné udalosti, napríklad keratopatia a bolesť oka, infekcie, bolesť hlavy a zvýšenie telesnej hmotnosti sa hlásili s vyššou frekvenciou výskytu v skupine liečenej nitizinónom v porovnaní s neliečenými pacientmi. Keratopatia viedla k dočasnému alebo trvalému prerušeniu liečby u 14 % pacientov liečených nitizinónom, bola však reverzibilná po ukončení liečby nitizinónom. Pre pacientov vo veku > 70 rokov nie sú k dispozícii žiadne údaje.