Reviews reflect personal experiences and are not medical advice. Always consult your doctor.
A16AB25
Zdroj
DPD · 02545713
Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, Enzýmy, ATC kód: A16AB25
Mechanizmus účinku
Olipudáza alfa je rekombinantná ľudská kyslá sfingomyelináza, ktorá znižuje akumuláciu sfingomyelínu (SM) v orgánoch pacientov s deficitom kyslej sfingomyelinázy (Acid Sphingomyelinase Deficiency, ASMD).
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť olipudázy alfa sa hodnotila v 3 klinických štúdiách (štúdia ASCEND s dospelými pacientmi, štúdia ASCEND-Peds s pediatrickými pacientmi a rozšírená štúdia s dospelými a pediatrickými pacientmi) zahŕňajúcich celkovo 61 pacientov s ASMD.
Klinická štúdia s dospelými pacientmi:
Štúdia ASCEND je multicentrickou, randomizovanou, dvojito zaslepenou, placebom kontrolovanou štúdiou fázy II/III s opakovaným podávaním dávky s dospelými pacientmi s ASMD typu A/B a B.
Celkovo 36 pacientov bolo randomizovaných v pomere 1:1 na používanie buď Xenpozymu alebo
placeba. Liečba sa podávala v dvoch skupinách vo forme intravenóznej infúzie jedenkrát každé
2 týždne. U pacientov, ktorí dostávali olipudázu alfa, sa dávka postupne zvyšovala z 0,1 mg/kg na cieľovú dávku 3 mg/kg. Štúdia bola rozdelená do 2 po sebe nasledujúcich období: randomizované, placebom kontrolované, dvojito zaslepené obdobie primárnej analýzy (primary analysis period, PAP) s trvaním do 52. týždňa, po ktorom nasledovalo obdobie predĺženej liečby (extension treatment period, ETP) až do 4 rokov.
Pacienti randomizovaní do skupiny s placebom v PAP prešli v ETP na aktívnu liečbu, aby dosiahli
cieľovú dávku 3 mg/kg, pričom pacienti v pôvodnej skupine s Xenpozymom pokračovali v liečbe.
Pacienti zaradení do štúdie mali difúznu kapacitu pľúc pre oxid uhoľnatý (DLco) ≤ 70 % predpovedanej normálnej hodnoty, objem sleziny ≥ 6-násobok normálu (multiple of normal, MN) odmeraný pomocou zobrazovacieho vyšetrenia magnetickou rezonanciou (MRI) a hodnotu skóre súvisiaceho so splenomegáliou (splenomegaly related score, SRS) ≥ 5. Demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli na začiatku štúdie medzi dvomi liečenými skupinami vo všeobecnosti podobné. Medián veku pacientov bol 30 rokov (rozsah: 18 – 66 rokov). Priemerný (štandardná odchýlka (standard deviation, SD)) vek v čase diagnózy ASMD bol 18 (18,4) rokov. Na začiatku štúdie sa u 9 z 36 dospelých pacientov (25 %) pozorovali neurologické prejavy totožné s klinickou diagnózou ASMD typu A/B. Zvyšných 27 pacientov malo klinickú diagnózu totožnú s ASMD typu B.
Táto štúdia zahŕňala 2 samostatné primárne koncové ukazovatele účinnosti: percentuálnu zmenu Dlco (v % predpovedanej normálnej hodnoty) a objemu sleziny (v MN) na základe vyšetrenia MRI od začiatku štúdie do 52. týždňa.
Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali percentuálnu zmenu objemu pečene (v NM) a počtu trombocytov od začiatku štúdie do 52. týždňa. Hodnotené boli aj farmakodynamické parametre (hladiny ceramidu a lyzosfingomyelínu [deacetylovaná forma SM]).
Počas 52-týždňového obdobia primárnej analýzy sa v skupine s Xenpozymom v porovnaní so skupinou s placebom pozorovali zlepšenia v priemernej percentuálnej zmene % predpovedanej DLco (p = 0,0004) a objemu sleziny (p < 0,0001) ako aj objemu pečene (p < 0,0001) a počtu trombocytov (p = 0,0185). Významné zlepšenie priemernej percentuálnej zmeny v % predpovedanej DLco, objemu sleziny, objemu pečene a počtu trombocytov sa zaznamenalo v 26. týždni liečby, pri hodnotení prvého koncového ukazovateľa po podaní dávky. Výsledky z PAP v 52. týždni sú uvedené v tabuľke 6.
Tabuľka 6: Priemerné (SD) hodnoty koncových ukazovateľov účinnosti na začiatku a
priemerná percentuálna zmena najmenších štvorcov (least squares, LS) (SE) od začiatku do
52. týždňa
Placebo (n = 18)
Xenpozyme (n = 18)
Rozdiel [95 % IS]
hodnota p*
Primárne koncové ukazovatele
Priemerné % predpovedanej DLco na začiatku Percentuálna zmena v %predpovedanej DLco od začiatkudo 52. týždňa
48,5 (10,8)3 (3,4)
49,4 (11,0)22 (3,3)
NA19 (4,8)[9,3; 28,7]
NA 0,0004
Priemerný objem sleziny (MN) nazačiatkuPercentuálna zmena objemusleziny od začiatku do 52. týždňa
11,2 (3,8)0,5 (2,5)
11,7 (4,9)-39,4 (2,4)
NA-39,9 (3,5)[-47,1; -32,8]
NA< 0,0001
Sekundárne koncové ukazovatele
Priemerný objem pečene (MN) na začiatkuPercentuálna zmena objemupečene od začiatku do 52. týždňa
1,6 (0,5)-1,5 (2,5)
1,4 (0,3)-28,1 (2,5)
NA-26,6 (3,6)[-33,9; -19,3]
NA< 0,0001
Priemerný počet trombocytov(10
9
/l) na začiatku
115,6 (36,3)2,5 (4,2)
107,2 (26,9)16,8 (4,0)
NA+14,3 (5,8)[2,6; 26,1]
NA0,0185
Percentuálna zmena počtu trombocytov od začiatku do52. týždňa
*Štatisticky významné po úprave pre multiplicitu
Okrem toho lyzosfingomyelín, ktorý je podstatne zvýšený v plazme pacientov s ASMD, významne klesol, čo odráža zníženie obsahu sfingomyelínu v tkanive. Priemerná percentuálna zmena LS od východiskovej hodnoty do 52. týždňa (SE) v hladine lyzosfingomyelínu v plazme pred infúziou bola 77,7 % (3,9) v skupine liečenej Xenpozymom v porovnaní s 5,0 % (4,2) v skupine s placebom. Obsah sfingomyelínu v pečeni, hodnotený histopatológiou, klesol o 92,0 % (SE: 8,1) od východiskovej hodnoty do 52. týždňa v skupine liečenej Xenpozymom (v porovnaní s +10,3 % (SE: 7,8) v skupine s placebom).
Sedemnásť z 18 pacientov, ktorí predtým dostávali placebo a 18 z 18 pacientov, ktorí sa predtým liečili olipudázou alfa počas 52. týždňov (PAP) začali alebo pokračovali v liečbe olipudázou alfa až do 4 rokov. Pretrvávajúce účinky olipudázy alfa na koncové ukazovatele účinnosti až do 104. týždňa sú uvedené na obrázku 1 a 2 a v tabuľke 7.
Obrázok 1: Graf priemerov LS (95 % IS) pre percentuálnu zmenu DLco (predpovedané %) od
začiatok
26. týždeň 52. týždeň 80. týždeň 104. týždeň
Návšteva analýzy (týždeň)
Počet pacientov
Placebo/Xenpozyme Xenpozyme/Xenpozyme
Percentuálna zmena (95 % IS) DLco
(predpovedané %) od začiatku
začiatku do 104. týždňa - populácia mITT
Zvislé čiary predstavujú 95 % IS pre priemery LS.
Priemery LS a 95 % IS sú založené na zmiešanom modeli pre metódu opakovaných meraní s použitím údajov až do 104. týždňa.
Pacienti v skupine placebo/Xenpozyme dostávali placebo až do 52. týždňa a následne prešli na
olipudázu alfa.
Obrázok 2: Graf priemerov LS (95 % IS) pre percentuálnu zmenu objemu sleziny (MN) od
začiatok 26. týždeň 52. týždeň 80. týždeň 104. týždeň Návšteva analýzy (týždeň)
Počet pacientov
Placebo/Xenpozyme Xenpozyme/Xenpozyme
Percentuálna zmena (95 % IS) objemu sleziny (MN, odvodený) od
začiatku
začiatku do 104. týždňa - populácia mITT
Zvislé čiary predstavujú 95 % IS pre priemery LS.
Priemery LS a 95 % IS sú založené na zmiešanom modeli pre metódu opakovaných meraní s použitím údajov až do 104. týždňa.
Pacienti v skupine placebo/Xenpozyme dostávali placebo až do 52. týždňa a následne prešli na
olipudázu alfa.
Tabuľka 7: Priemerná percentuálna zmena LS (SE) od začiatku do 104. týždňa pre objem
pečene (MN) a počet trombocytov (10
9
/l) u pacientov liečených olipudázou alfa počas
104 týždňov
Predchádzajúca skupina s olipudázou alfa
52. týždeň(začiatok ETP)
104. týždeň
NPercentuálna zmena objemu pečene (SD)
17-27,8 (2,5)
14-33,4 (2,2)
NPercentuálna zmena počtu trombocytov (SD)
1816,6 (4,0)
1324,9 (6,9)
N: počet pacientov
Rozšírená štúdia s dospelými pacientmi
Päť dospelých pacientov, ktorí sa zúčastnili otvorenej štúdie so zvyšujúcou sa dávkou s pacientmi
s ASMD, pokračovalo v liečbe v otvorenej rozšírenej štúdii a dostávali olipudázu alfa až do > 9 rokov. V priebehu štúdie sa u dospelých pacientov zaznamenali pretrvávajúce zlepšenia v % predpovedanej DLco, objeme sleziny a pečene a počte trombocytov v porovnaní so začiatkom štúdie (pozri
tabuľku 8).
Tabuľka 8: Priemerná percentuálna zmena (SD) parametrov účinnosti od začiatku do
78. mesiaca
78. mesiac(N = 5)
Percentuálna zmena v % predpovedanej DLco (SD)
55,3 % (48,1)
Percentuálna zmena objemu sleziny (SD)
-59,5 % (4,7)
Percentuálna zmena objemu pečene (SD)
-43,7 % (16,7)
Percentuálna zmena počtu trombocytov (SD)
38,5 % (14,7)
N: počet pacientov
Pediatrická populácia
Štúdia ASCEND-Peds (klinická štúdia fázy 1/2) je muticentrickou, otvorenou štúdiou s opakovaným podávaním dávky na vyhodnotenie bezpečnosti a znášanlivosti olipudázy alfa podávaného počas
64 týždňov pediatrickým pacientom s ASMD (typ A/B a B) vo veku < 18 rokov. Okrem toho sa hodnotili v 52. týždni výskumné koncové ukazovatele účinnosti súvisiace s organomegáliou, funkciami pľúc a pečene a lineárnym rastom.
Celkovo 20 pacientom (4 dospievajúci vo veku od 12 do < 18 rokov, 9 detí vo veku od 6 do
< 12 rokov a 7 dojčiat/detí vo veku < 6 rokov) sa podávala zvyšujúca sa dávka olipudázy alfa vo forme režimu zvyšovania dávky z 0,03 mg/kg na cieľovú dávku 3 mg/kg. Liečba sa podávala vo forme intravenóznej infúzie jedenkrát každé 2 týždne až do 64 týždňov.
Pacienti zaradení do štúdie mali objem sleziny ≥ 5 MN odmeraný pomocou vyšetrenia MRI. Zastúpenie mali všetky vekové skupiny pacientov od 1,5 do 17,5 rokov, s rovnakým zastúpením oboch pohlaví. Priemerný vek (SD) v čase diagnózy ASMD bol 2,5 (2,5) rokov.
U 8 z 20 pediatrických pacientov (40 %) sa na začiatku štúdie pozorovali neurologické prejavy totožné
s klinickou diagnózou ASMD typu A/B. Zvyšných 12 pacientov malo klinickú diagnózu totožnú s ASMD typu B.
Liečba olipudázou alfa viedla k zlepšeniam v priemernej percentuálnej zmene v % predpovedanej DLco, objemu sleziny a pečene, počtu trombocytov a progresii lineárneho rastu (na základe merania výškového Z-skóre) v 52. týždni v porovnaní so začiatkom štúdie (pozri tabuľku 9).
Tabuľka 9: Priemerná percentuálna zmena LS (SE) alebo zmena (SD) parametrov účinnosti od začiatku do 52. týždňa (všetky vekové skupiny)
Hodnota nazačiatku(n = 20)
52. týždeň(n = 20)
Priemerné % predpovedanej DLco (SD)
54,8 (14,2)
71,7 (14,8)
Percentuálna zmena v % predpovedanej DLco*
32,9 (8,3)
95 % IS
13,4, 52,5
Priemerný objem sleziny (MN) (SD)
19,0 (8,8)
9,3 (3,9)
Percentuálna zmena objemu sleziny (v MN)
-49,2 (2,0)
95 % IS
-53,4; -45,0
Priemerný objem pečene (MN) (SD)
2,7 (0,7)
1,5 (0,3)
Percentuálna zmena objemu pečene (v MN)
-40,6 (1,7)
95 % IS
-44,1; -37,1
Priemerný počet trombocytov (10
9
/l) (SD)
137,7 (62,3)
173,6 (60,5)
Percentuálna zmena počtu trombocytov
34,0 (7,6)
95 % IS
17,9; 50,1
Priemerné Z-skóre výšky (SD)
-2,1 (0,8)
-1,6 (0,8)
Zmeny Z-skóre výšky *
0,6 (0,4)
95 % CI
(0,38; 0,73)
*DLco sa hodnotila u 9 pediatrických pacientov vo veku ≥ 5 rokov, ktorí boli schopní vykonať test,
zmena Z-skóre telesnej výšky sa hodnotila u 19 pediatrických pacientov.
Okrem toho, po 52. týždňoch liečby došlo k zníženiu priemeru LS plazmatických hladín pred podaním infúzie pri ceramide o 57 % (SE: 5,1) a o 87,2 % (SE: 1,3) pri lyzosfingomyelíne v porovnaní so začiatkom štúdie.
Účinky olipudázy alfa na objem sleziny a pečene, počet trombocytov a Z-skóre telesnej výšky sa pozorovali vo všetkých vekových skupinách pediatrických pacientov zaradených do štúdie.
Rozšírená štúdia s pediatrickými pacientmi
Dvadsať pediatrických pacientov, ktorí sa zúčastnili štúdie ASCEND-Peds, pokračovali v liečbe
v otvorenej rozšírenej štúdii a dostávali olipudázu alfa až do > 8 rokov.
U pediatrických pacientov sa v priebehu štúdie až do 48. mesiaca zaznamenávali pretrvávajúce zlepšenia parametrov účinnosti (% predpovedanej DLco, objem sleziny a pečene, počet trombocytov, Z-skóre telesnej výšky a vek kostí) (pozri tabuľku 10).
Tabuľka 10: Priemerná percentuálna zmena alebo zmena (SD) parametrov účinnosti od začiatku do 48. mesiaca (všetky vekové skupiny)
48. mesiac
NPercentuálna zmena v % predpovedanej DLco (SD)
560,3 (58,5)
NPercentuálna zmena objemu sleziny (SD)
7-69,1 (4,1)
NPercentuálna zmena objemu pečene (SD)
7-55,4 (11,0)
NPercentuálna zmena počtu trombocytov (SD)
535,8 (42,4)
NZmena Z-skóre výšky (SD)
52,3 (0,8)
NZmena veku kostí (mesiace) (SD)
718,5 (19,0)
N: počet pacientov
⚠️ Upozornenia
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Absencia prenosu hematoencefalickou bariérou
Nepredpokladá sa, že Xenpozyme bude prestupovať hematooencefalickou bariérou alebo meniť
prejavy ochorenia v CNS.
Reakcie súvisiace s podávaním infúzie (infusion associated reactions, IARs)
V klinických štúdiách sa u 60 % pacientov liečených Xenpozymom vyskytli IARs. Tieto IARs zahŕňali reakcie z precitlivenosti a reakcie akútnej fázy (pozri časť
4.8
). Najčastejšími IARs boli bolesť hlavy, žihľavka, pyrexia, nevoľnosť a vracanie (pozri časť
4.8
). IARs sa zvyčajne vyskytovali medzi časom podávania infúzie a do 24 hodín po ukončení podávania infúzie.
Po predávkovaní počas fázy postupného zvyšovania dávky sa vyskytli závažné nežiaduce reakcie vrátane úmrtia (pozri časti
4.2
a
4.9
).
Precitlivenosť/anafylaxia
U pacientov liečených Xenpozymom sa hlásili reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaxie (pozri
časť 4.8). V klinických štúdiách sa reakcie z precitlivenosti vyskytli u 9 (22,5 %) dospelých a 9 (45 %) pediatrických pacientov vrátane jedného pediatrického pacienta, u ktorého sa vyskytla anafylaxia.
Liečba
Počas podávania infúzie a počas primeraného času po podaní infúzie sa majú na základe klinického posúdenia pacienti pozorne sledovať. Pacienti musia byť informovaní o možných symptómoch z precitlivenosti/anafylaxie a poučení o tom, aby v prípade výskytu symptómov okamžite vyhľadali lekársku pomoc. Liečba IARs sa má zakladať na závažnosti prejavov a symptómov a môže zahŕňať dočasné prerušenie podávania infúzie Xenpozymu, spomalenie rýchlosti podávania infúzie a/alebo vhodnú lekársku liečbu.
Ak sa vyskytne závažná precitlivenosť alebo anafylaxia, podávanie Xenpozymu sa má okamžite prerušiť a má sa začať vhodná lekárska liečba. Predpisujúci lekár má vyhodnotiť riziká a prínosy opätovného podávania Xempozymu po anafylaxii alebo závažnej reakcii z precitlivenosti. Pri zvažovaní opätovného podávania Xenpozymu po anafylaxii má predpisujúci lekár kontaktovať lokálneho zástupcu spoločnosti Sanofi, aby sa poradil o opätovnom začatí podávania lieku. U pacientov so závažnou precitlivenosťou sa môže zvážiť desenzibilizácia na Xenpozyme (pozri časť
4.8
). U takýchto pacientov sa má pri opätovnom začatí podávania Xenpozymu postupovať s extrémnou opatrnosťou, s dostupnými vhodnými opatreniami na resuscitáciu.
Ak sa objavia mierne alebo stredne závažné IARs, rýchlosť podávania infúzie sa má spomaliť alebo sa má podávanie infúzie dočasne zastaviť, trvanie každého kroku pri jednotlivej infúzii sa má predĺžiť a/alebo znížiť dávka Xenpozymu. Ak sa u pacienta vyžaduje zníženie dávky, opätovné zvyšovanie dávky sa má riadiť zvyšovaním dávky, ktoré je uvedené v tabuľke 1 pre dospelých pacientov
a v tabuľke 2A pre pediatrických pacientov (pozri časť
4.2
).
Na prevenciu alebo zmiernenie alergických reakcií možno pacientom podať premedikáciu
antihistaminikami, antipyretikami a/alebo glukokortikosteroidmi. Imunogenita
Počas klinických skúšaní sa u dospelých a pediatrických pacientov hlásil dôsledkom liečby výskyt protilátok proti lieku (antidrug antibodies, ADA) (pozri časť
4.8
). IARs a reakcie z precitlivenosti sa môžu objaviť nezávisle od tvorby ADA. Väčšina IARs a reakcií z precitlivenosti bola mierna alebo stredne závažná a boli zvládnuté štandardnými klinickými postupmi.
U pacientov, u ktorých sa objavila závažná reakcia z precitlivenosti na olipudázu alfa, sa môže zvážiť vyšetrenie IgE ADA.
Hoci sa počas klinických štúdií nehlásila strata účinnosti, v prípade straty odpovede na liečbu možno zvážiť vyšetrenie IgG ADA.
Prechodné zvýšenie hladiny transamináz
V klinických štúdiách s Xenpozymom sa počas fázy zvyšovania dávky hlásili prechodné zvýšenia hladiny transamináz (ALT alebo AST) do 24 až 48 hodín po podaní infúzií (pozri časť
4.8
). V čase ďalšej naplánovanej infúzie sa tieto zvýšené hladiny transamináz zvyčajne upravili na hladiny pozorované pred podaním infúzie Xenpozymu.
Hladiny transamináz (ALT a AST) je potrebné stanoviť v priebehu 1 mesiaca pred začatím liečby Xenpozymom (pozri časť
4.2
). Počas zvyšovania dávky alebo po opätovnom začatí liečby po vynechaných dávkach sa hladiny transamináz majú stanoviť do 72 hodín pred ďalšou naplánovanou infúziou Xenpozymu. Ak je počas zvyšovania dávky hladina stanovená na začiatku liečby alebo hladina stanovená pred podaním infúzie > 2-násobok ULN, ďalšie stanovenie hladín transamináz sa má vykonať do 72 hodín po ukončení podávania infúzie. Ak sú hladiny transamináz pred podaním infúzie vyššie ako hladina na začiatku liečby a vyššie o > 2-násobok ULN, dávka Xenpozymu sa môže upraviť (opätovné podanie alebo zníženie predchádzajúcej dávky) alebo sa liečba môže dočasne prerušiť na základe stupňa zvýšenia hladiny transamináz (pozri časť
4.2
).
Po dosiahnutí odporúčanej udržiavacej dávky sa stanovenie transamináz môže vykonávať ako súčasť bežnej klinickej liečby ASMD.
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje 0,60 mg sodíka v jednej 4 mg injekčnej liekovke alebo 3,02 mg sodíka v jednej 20 mg injekčnej liekovke, čo v uvedenom poradí zodpovedá 0,03 a 0,15 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu z 2 g sodíka v potrave pre dospelého alebo dospievajúceho, a ≤ 0,08 % a ≤ 0,38 % odporúčaného maximálneho denného príjmu sodíka pre dieťa mladšie ako 16 rokov.
PillsCard reference image