Piperacilin comp. Sandoz 4 g/0,5 g Prášok na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antibiotiká na systémové použitie, Betalaktámové antibiotiká, penicilíny, kombinácie penicilínov vrátane inhibítorov betalaktamáz, ATC kód: J01CR05 Mechanizmus účinku Piperacilín, široko spektrálny semisyntetický penicilín s baktericídnou aktivitou, inhibuje syntézu septa a bunkovej steny. Tazobaktám, betalaktám štrukturálne podobný penicilínom, je inhibítorom viacerých betalaktamáz, ktoré zvyčajne spôsobujú rezistenciu na penicilíny a cefalosporíny ale neinhibuje AmpC enzýmy alebo metalo betalaktamázu.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Tazobaktám rozširuje antibiotické spektrum piperacilínu vrátane mnohých betalaktamázu produkujúcich baktérií, ktoré získali rezistenciu na samotný piperacilín. Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah Hlavným farmakodynamickým rozhodujúcim činiteľom účinnosti piperacilínu je čas nad minimálnou inhibičnou koncentráciou (T > MIC). Mechanizmus rezistencie Známe sú dva hlavné mechanizmy rezistencie na piperacilín/tazobaktám: Inaktivácia súčastí piperacilínu tými betalaktammázami, ktoré nie sú inhibované tazobaktámom: betalaktamázy molekulovej triedy B,C a D. Okrem toho, tazobaktám neposkytuje ochranu proti betalaktamázam s rozšíreným spektrom (ESBL) v enzýmových skupinách molekulovej triedy A a D. Zmena penicilín viažúcich proteínov (PBP), ktorej výsledkom je zníženie afinity piperacilínu na cieľové molekuly v baktérii. Okrem toho, zmeny v permeabilite bakteriálnej membrány, ako aj expresia efluxných púmp pre viaceré liečivá (multi-drug efluxné pumpy), môže viesť alebo prispieť k bakteriálnej rezistencii na piperacilín/tazobaktám, hlavne u gramnegatívnych baktérií. Hraničné hodnoty Klinické EUCAST MIC hraničné hodnoty pre piperacilín/tazobaktám (Klinické EUCAST hraničné hodnoty tabuľka verzia 12.0, platná od 1.1.2022 ). Pre účely skúšania citlivosti je 4 mg/l fixná koncentrácia tazobaktámu. Patogén Druhovo závislé hraničné hodnoty (S≤/R>), mg/l piperacilínu Enterobacterales (predtýmEnterobacteriaceae) 8/8 1 Pseudomonas spp. <0,001/16 1 Staphylococcus spp. -2, 3, 4 Enterococcus spp. -5 Streptokoky skupiny A, B, C a G 7 -6 Streptococcus pneumoniae 7 -8,12 Skupina viridujúcich streptokokov 7 -9, 10 Haemophilus influenzae 0,25/0,25 1 Moraxella catarrhalis -11 Anaeróbne baktérie Bacteroides spp. 8/8 1 Prevotella spp. 0,5/0,5 1 Fusobacterium necrophorum 0,5/0,5 1 Clostridium perfringens 0,5/0,5 1 Cutibacterium acnes 0,25/0,25 1 Achromobacter xylosoxidans 4/4 1 Vibrio spp. 1/1 1 Druhovo nezávislé (FK/FD) hraničné hodnoty 8/16 1 1 Na účely testovania citlivosti je koncentrácia tazobaktámu pevne stanovená na 4 mg/l.2 Väčšina S. aureus sú producenti penicilinázy a niektorí sú rezistentní na meticilín. Každý z týchto mechanizmov ich robí odolnými voči benzylpenicilínu, fenoxymetylpenicilínu, ampicilínu, amoxicilínu, piperacilínu a tikarcilínu. Izoláty, ktoré sú testované ako citlivé na benzylpenicilín a cefoxitín, môžu byť hlásené ako citlivé na všetky penicilíny. Izoláty, ktoré sú rezistentné na benzylpenicilín, ale sú citlivé na cefoxitín, sú citlivé na kombinácie β-laktámov a inhibítorov β-laktamázy, izoxazolylpenicilíny (oxacilín, kloxacilín, dikloxacilín a flukloxacilín) a nafcilín. V prípade látok podávaných perorálne je potrebné dbať na dosiahnutie dostatočnej expozície v mieste infekcie. Izoláty, rezistentné na cefoxitín sú rezistentné na všetky penicilíny.3 Väčšina koaguláza-negatívnych stafylokokov sú producentmi penicilinázy a niektoré sú rezistentné na meticilín. Každý z týchto mechanizmov ich robí odolnými voči benzylpenicilínu, fenoxymetylpenicilínu, ampicilínu, amoxicilínu, piperacilínu a tikarcilínu. Žiadna v súčasnosti dostupná metóda nemôže spoľahlivo zistiť produkciu penicilinázy u všetkých druhov stafylokokov, ale rezistenciu na meticilín možno zistiť pomocou cefoxitínu, ako je opísané.4 S. saprophyticus citlivé na ampicilín sú mecA negatívne a citlivé na ampicilín, amoxicilín a piperacilín (bez alebo s inhibítorom betalaktamázy). 5 Citlivosť na ampicilín, amoxicilín a piperacilín (s inhibítorom betalaktamázy alebo bez neho) možno odvodiť od ampicilínu. Rezistencia na ampicilín je menej častá u E. faecalis (potvrdené pomocou MIC), ale bežná u E. faecium.6 Citlivosť streptokokov skupiny A, B, C a G na penicilíny sa odvodzuje od citlivosti na benzylpenicilín (iné indikácie ako meningitída), s výnimkou fenoxymetylpenicilínu a izoxazolylpenicilínov pre streptokoky skupiny B.7 Pridanie inhibítora betalaktamázy neprináša klinický prínos.8 Citlivosť odvodená od ampicilínu (iné indikácie ako meningitída).9 Benzylpenicilín (MIC alebo disková difúzia) sa môže použiť na skríning rezistencie na betalaktámy pri streptokokoch skupiny viridans. Izoláty kategorizované ako skríningovo negatívne môžu byť hlásené ako citlivé na betalaktámové látky, pre ktoré sú uvedené klinické hraničné hodnoty (vrátane tých, ktoré sú označené „Poznámka“). Izoláty kategorizované ako pozitívne pri skríningu by sa mali testovať na citlivosť na jednotlivé látky alebo hlásiť ako rezistentné. 10 V prípade izolátov negatívnych pri skríningu s benzylpenicilínom (inhibičná zóna ≥18 mm alebo MIC ≤0,25 mg/l) možno citlivosť odvodiť od benzylpenicilínu alebo ampicilínu. V prípade izolátov pozitívnych pri skríningu s benzylpenicilínom (inhibičná zóna 0,25 mg/l) sa citlivosť odvodzuje od ampicilínu. 11 Citlivosť možno odvodiť z citlivosti na kombináciu amoxicilínu a kyseliny klavulánovej 12 Na vylúčenie mechanizmov rezistencie na betalaktámy sa použije diskový difúzny skríningový test s 1 μg oxacilínu alebo test MIC s benzylpenicilínom. Keď je skríning negatívny (zóna inhibície oxacilínu ≥ 20 mm alebo MIC benzylpenicilínu ≤ 0,06 mg/l), pre všetky betalaktámové látky, pre ktoré sú dostupné klinické hraničné hodnoty, vrátane tých, ktoré majú „poznámku“, môžu byť hlásené ako citlivé bez ďalšieho testovania, s výnimkou cefacloru, pre ktorý sa má v prípade hlásenia uviesť ako „citlivé, zvýšená expozícia“ (I). Keď je skríning pozitívny (oxacilínová zóna < 20 mm alebo MIC benzylpenicilínu > 0,06 mg/l), pozri vývojový diagram nižšie. Citlivosť Prevalencia získanej rezistencie sa môže líšiť geograficky alebo s časom pre vybrané druhy, vhodné sú lokálne informácie o výskyte rezistencie, najmä pri liečbe závažných infekcií. V prípade potreby je potrebné požiadať o radu odborníka, ak je lokálna prevalencia rezistencie je taká, že je užitočnosť liečiva aspoň pri niektorých typoch infekcií otázna. Zoskupenie príslušných druhov baktérií podľa citlivosti na piperacilín/tazobaktám BEŽNE CITLIVÉ DRUHY Aeróbne grampozitívne mikroorganizmyEnterococcus faecalis (iba izoláty citlivé na ampicilín alebo penicilín)Listeria monocytogenesStaphylococcus aureus (iba izoláty citlivé na meticilín)Staphylococcus, koaguláza negatívne druhy, (iba izoláty citlivé na meticilín)Streptococcus agalactiae (Skupina B streptokokov) † Streptococcus pyogenes (Skupina A streptokokov) † Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmyCitrobacter koseriHaemophilus influenzaeMoraxella catarrhalisProteus mirabilis Anaeróbne grampozitívne mikroorganizmyClostridium spp.Eubacterium spp.Anaeróbne grampozitívne koky †† Anaeróbne gramnegatívne mikroorganizmySkupina Bacteroides fragilisFusobacterium spp.Porphyromonas spp.Prevotella spp. DRUHY, PRI KTORÝCH ZÍSKANÁ REZISTENCIA MÔŽE BYŤ PROBLÉMOM Aeróbne grampozitívne mikroorganizmyEnterococcus faeciumStreptoccoccus pneumoniae † Skupina Streptococcus viridans † Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmyAcinetobacter baumanniiCitrobacter freundiiEnterobacter spp.Escherichia coliKlebsiella pneumoniaeMorganella morganiiProteus vulgarisProvidentia spp.Pseudomonas aeruginosaSerratia spp. PRIRODZENE REZISTENTNÉ ORGANIZMY Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy- Corynebacterium jeikeium Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmyBurkholderia cepaciaLegionella spp.Ochrobactrum anthropiStenotrophomonas maltophilia Iné mikroorganizmyChlamydophilia pneumoniaeMycoplasma pneumoniae † Streptokoky nevytvárajú betalaktamázu; rezistencia u týchto mikroorganizmov súvisí so zmenami penicilín viažucichproteínov, a preto citlivé izoláty sú citlivé na samotný piperacilín. Rezistencia na penicilín nebola hlásená u S. pyogenes. †† Vrátane druhov Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus a Peptostreptococcus. Merino klinické skúšanie (infekcie krvného obehu spôsobené baktériami produkujúcimi ESBL) V prospektívnom publikovanom randomizovanom klinickom skúšaní non-inferiority s paralelnými skupinami, neviedla definitívna (t. j. na základe citlivosti potvrdenej in vitro) liečba piperacilínom/tazobaktámom v porovnaní s meropenémom k neinferiórnej 30-dňovej úmrtnosti u dospelých pacientov s infekciami krvného obehu spôsobenými E. coli alebo K. pneumoniae necitlivými na ceftriaxón. Primárny výsledok mortality po 30 dňoch dosiahlo celkovo 23 zo 187 pacientov (12,3%) randomizovaných na piperacilín/tazobaktám v porovnaní so 7 zo 191 (3,7%) randomizovaných na meropeném (rozdiel v riziku, 8,6 % [jednostranný 97,5 % IS) -∞ až 14,5 %]; P = 0,90 pre non- inferioritu). Rozdiel nesplnil hranicu non-inferiority 5 %. Účinky boli konzistentné v analýze populácie podľa protokolu, pričom 18 zo 170 pacientov (10,6 %) spĺňalo primárny výsledok v skupine s piperacilínom/tazobaktámom v porovnaní so 7 zo 186 (3,8 %) v skupine s meropenémom (rozdiel rizika, 6,8 % [jednostranný 97,5 % IS,-∞ až 12,8 %]; P = 0,76 pre non-inferioritu). Klinická a mikrobiologická odpoveď na liečbu (sekundárne výsledky) do 4. dňa nastala u 121 zo 177 pacientov (68,4 %) v skupine s piperacilínom/tazobaktámom v porovnaní so 138 zo 185 (74,6 %), randomizovaných na meropeném (rozdiel rizika, 6,2 % [95 % IS] - 15,5 až 3,1 %]; P = 0,19). Pokiaľ ide o sekundárne výsledky, štatistické testy boli obojstranné, pričom P <0,05 sa považovalo za významné. V tomto skúšaní sa zistila nerovnováha úmrtnosti medzi skúmanými skupinami. Predpokladalo sa, že úmrtia v skupine piperacilín/tazobaktám súviseli skôr so základným ochorením než so sprievodnou infekciou.