Winrevair 45 mg Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: antihypertenzíva, antihypertenzíva na pľúcnu artériovú hypertenziu ATC kód: C02KX06 Mechanizmus účinku Sotatercept je inhibítor aktivínovej signalizácie s vysokou selektivitou pre aktivín A, dimérny glykoproteín, ktorý patrí medzi ligandy superrodiny transformujúceho rastového faktora-β (TGF-β).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Aktivín A sa viaže na receptor typu IIA pre aktivín (ActRIIA), čím reguluje kľúčovú signalizáciu pri zápale, bunkovej proliferácii, apoptóze a homeostáze tkanív. Hladiny aktivínu A sú u pacientov s PAH zvýšené. Väzba aktivínu na ActRIIA podporuje proliferatívnu signalizáciu, zatiaľ čo dochádza k zníženiu antiproliferatívnej signalizácie cez receptor typu II pre kostný morfogenetický proteín (BMPRII). Nerovnováha signalizácie ActRIIA-BMPRII, ktorá je základom PAH, vedie k hyperproliferácii vaskulárnych buniek, čo spôsobuje patologickú remodeláciu steny pľúcnej artérie, zúženie arteriálneho lúmenu, zvýšenie pľúcnej vaskulárnej rezistencie a vedie k zvýšenému tlaku v pľúcnej artérii a dysfunkcii pravej komory. Sotatercept pozostáva z rekombinantného homodimérneho fúzneho proteínu receptora typu IIA-Fc pre aktivín (ActRIIA-Fc), ktorý pôsobí ako lapač ligandov, ktorý zachytáva nadbytočný aktivín A a ďalšie ligandy pre ActRIIA, a tým inhibuje signalizáciu aktivínom. Výsledkom je, že sotatercept znovu nastolí rovnováhu proproliferatívnej (sprostredkovanej ActRIIA/Smad2/3) a antiproliferatívnej (sprostredkovanej BMPRII/Smad1/5/8) signalizácie, čím moduluje vaskulárnu proliferáciu. Farmakodynamické účinky Klinická štúdia fázy 2 (PULSAR) hodnotila pľúcnu vaskulárnu rezistenciu (PVR) u pacientov s PAH po 24 týždňoch liečby sotaterceptom. Pokles PVR oproti východiskovej hodnote bol významne väčší v skupinách so sotaterceptom 0,7 mg/kg a 0,3 mg/kg v porovnaní so skupinou s placebom. Rozdiel priemeru stanoveného metódou najmenších štvorcov (least square, LS) oproti východiskovej hodnote upravený na placebo bol −269,4 dyn*s/cm 5 (95 % IS: −365,8; −173,0) pre skupinu so sotaterceptom 0,7 mg/kg a −151,1 dyn*s/cm 5 (95 % IS : −249,6; −52,6) pre skupinu so sotaterceptom 0,3 mg/kg. Na modeloch PAH u potkanov analóg sotaterceptu znižoval expresiu prozápalových markerov v stene pľúcnej artérie, znižoval prestup leukocytov, inhiboval proliferáciu endotelových buniek a buniek hladkého svalstva a podporoval apoptózu v postihnutej vaskulatúre. Tieto bunkové zmeny boli spojené s tenšími stenami ciev, reverznou remodeláciou artérie a pravej komory a zlepšenou hemodynamikou. Imunogenita Protilátky proti lieku (anti-drug antibodies, ADA) sa v štúdii STELLAR zistili u 27 % pacientov a v štúdii ZENITH u 43 % pacientov. Nepozoroval sa žiadny dôkaz vplyvu ADA na farmakokinetiku, účinnosť alebo bezpečnosť. Klinická účinnosť a bezpečnosť STELLAR Účinnosť sotaterceptu sa hodnotila u dospelých pacientov s PAH v pivotnej štúdii STELLAR. STELLAR bola dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multicentrická klinická štúdia s paralelnými skupinami, v ktorej bolo 323 pacientov s PAH (FC II alebo III podľa WHO) randomizovaných v pomere 1:1 na sotatercept (úvodná dávka 0,3 mg/kg zvýšená na cieľovú dávku 0,7 mg/kg) (n = 163) alebo placebo (n = 160) podávané subkutánne jedenkrát za 3 týždne. Pacienti pokračovali vo svojej pridelenej liečbe v dlhodobom dvojito zaslepenom období liečby, kým všetci pacienti nedokončili 24. týždeň. Účastníkmi tejto štúdie boli dospelí s mediánom veku 48,0 roka (rozsah: 18 až 82 rokov), z ktorých 16,7 % bolo vo veku ≥ 65 rokov. Medián hmotnosti bol 68,2 kg (rozsah: 38,0 až 141,3 kg); 89,2 % účastníkov bolo belochov a 79,3 % nebolo hispánskeho alebo latinskoamerického pôvodu; a 79,3 % boli ženy. Najčastejšími etiológiami PAH boli idiopatická PAH (58,5 %), hereditárna PAH (18,3 %) a PAH spojená s chorobami spojivového tkaniva (14,9 %), PAH spojená s jednoduchou vrodenou chorobou srdca s opravenými systémovo-pľúcnymi skratmi (5 %) alebo PAH indukovaná liekmi a toxínmi (3,4 %). Priemerný čas od diagnostikovania PAH po skríning bol 8,76 roka. Väčšina účastníkov dostávala buď trojkombinačnú (61,3 %) alebo dvojkombinačnú (34,7 %) základnú liečbu PAH a viac ako jedna tretina (39,9 %) dostávala infúzie prostacyklínu. Podiel účastníkov vo FC II podľa WHO bol 48,6 % a vo FC III podľa WHO bol 51,4 %. Zo štúdie STELLAR boli vylúčení pacienti s diagnostikovanou PAH spojenou s HIV, PAH spojenou s portálnou hypertenziou, PAH spojenou so schistozomózou a PVOD. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena oproti východiskovej hodnote v 24. týždni v 6-minútovom teste chôdzou (6-Minute Walk Distance, 6MWD). V skupine liečenej sotaterceptom bol v 24. týždni medián zmeny 6MWD upravenej na placebo oproti východiskovej hodnote 40,8 metra (95 % IS: 27,5; 54,1; p < 0,001). V podskupinách sa hodnotil aj medián zmien 6MWD upravených na placebo v 24. týždni. Účinok liečby bol konzistentný v rôznych podskupinách vrátane pohlavia, diagnostickej skupiny PAH, základnej liečby na začiatku štúdie, infúznej liečby prostacyklínom na začiatku štúdie, FC podľa WHO a východiskovej PVR. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali zlepšenia viaczložkového zlepšenia (multicomponent improvement, MCI), PVR, N-terminálneho fragmentu natriuretického peptidu typu pro-B (NT-proBNP), FC podľa WHO, čas do úmrtia alebo prvý výskyt udalostí klinického zhoršenia. MCI bolo vopred definovaným koncovým ukazovateľom meraným podielom pacientov, ktorí v 24. týždni dosiahli v porovnaní s východiskovým stavom všetky tri nasledujúce kritériá: zlepšenie 6MWD (zvýšenie ≥ 30 m), zlepšenie NT-proBNP (pokles NT-proBNP ≥ 30 % alebo udržanie/dosiahnutie hladiny NT-proBNP < 300 ng/l) a zlepšenie FC podľa WHO alebo udržanie FC II podľa WHO. Progresia ochorenia sa merala časom do úmrtia alebo prvého výskytu udalosti klinického zhoršenia. Udalosti klinického zhoršenia zahŕňali zaradenie do zoznamu čakateľov na transplantáciu pľúc a/alebo srdca súvisiace so zhoršením, potrebu začať záchrannú liečbu so schválenou základnou liečbou PAH alebo potrebu zvýšiť dávku infúzneho prostacyklínu o ≥ 10 %, potrebu atriálnej septostómie, hospitalizáciu pre zhoršenie PAH (≥ 24 hodín) alebo zhoršenie PAH (zhoršenie FC podľa WHO a zníženie 6MWD ≥ 15 %, pričom obe udalosti sa vyskytli v rovnakom čase alebo v rôznych časoch). Udalosti klinického zhoršenia a úmrtie sa zaznamenávali až do ukončenia návštevy posledného pacienta v 24. týždni (údaje do skončenia zberu údajov; medián trvania expozície 33,6 týždňa). V 24. týždni 38,9 % pacientov liečených sotaterceptom vykazovalo zlepšenie MCI oproti 10,1 % v skupine s placebom (p < 0,001). Medián rozdielu v liečbe v PVR medzi skupinami so sotaterceptom a placebom bol −234,6 dyn*s/cm 5 (95 % IS: −288,4; −180,8; p < 0,001). Medián rozdielu v liečbe v NT-proBNP medzi skupinami so sotaterceptom a placebom bol −441,6 pg/ml (95 % IS: −573,5; −309,6; p < 0,001). Zlepšenie vo FC podľa WHO oproti východiskovej hodnote sa vyskytlo u 29 % pacientov so sotaterceptom oproti 13,8 % s placebom (p < 0,001). Liečba sotaterceptom viedla k 82 % zníženiu (HR 0,182; 95 % IS: 0,075; 0,441; p < 0,001) výskytu úmrtia alebo udalostí klinického zhoršenia v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 4). Liečebný účinok sotaterceptu oproti placebu začal v 10. týždni a pokračoval počas trvania štúdie. Tabuľka 4: Úmrtie alebo udalosti klinického zhoršenia Sotatercept (N = 163) Placebo (N = 160) Celkový počet účastníkov, u ktorých došlo k úmrtiu aleboaspoň k jednej udalosti klinického zhoršenia, n (%) 7 (4,3) 29 (18,1) Posúdenie úmrtia alebo prvého výskytu udalostí klinickéhozhoršenia*, n (%) úmrtie 2 (1,2) 6 (3,8) zaradenie do zoznamu čakateľov na transplantáciupľúc a/alebo srdca súvisiace so zhoršením 1 (0,6) 1 (0,6) potreba atriálnej septostómie 0 (0,0) 0 (0,0) hospitalizácia pre zhoršenie PAH (≥ 24 hodín) 0 (0,0) 8 (5,0) zhoršenie PAH † 4 (2,5) 15 (9,4) * Účastník môže mať zaznamenané viac ako jedno hodnotenie pre jeho/jej prvú udalosť klinického zhoršenia. U 2 účastníkov dostávajúcich placebo a žiadneho účastníka dostávajúceho sotatercept sa zaznamenalo viac ako jedno hodnotenie pre ich prvú udalosť klinického zhoršenia. Táto analýza vylúčila zložku „potreba začať záchrannú liečbu schválenou liečbou PAH alebo potreba zvýšiť dávku infúzneho prostacyklínu o 10 % alebo viac“. † Zhoršenie PAH je definované oboma nasledujúcimi udalosťami, ktoré sa vyskytnú kedykoľvek, aj keď sa začali v rôznych časoch v porovnaní s ich východiskovými hodnotami: (a) zhoršená funkčná trieda podľa WHO (II na III, III na IV, II na IV atď.); a (b) zníženie 6MWD o ≥ 15 % (potvrdené dvomi 6MWT vykonanými s odstupom najmenej 4 hodín, ale nie viac ako jedného týždňa). N = počet účastníkov v populácii FAS (full analysis set, celý analyzovaný súbor); n = počet účastníkov v kategórii. Percentá sú vypočítané ako (n/N) x 100. ZENITH Účinnosť sotaterceptu sa hodnotila u dospelých pacientov s PAH vo FC III alebo IV podľa WHO s vysokým rizikom mortality v štúdii ZENITH. ZENITH bola dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multicentrická klinická štúdia s paralelnými skupinami, v ktorej bolo 172 pacientov randomizovaných v pomere 1:1 na sotatercept (úvodná dávka 0,3 mg/kg zvýšená na cieľovú dávku 0,7 mg/kg) (n = 86) alebo placebo (n = 86) podávané subkutánne jedenkrát za 3 týždne. Pacienti, u ktorých sa nevyskytla udalosť primárneho kompozitného koncového ukazovateľa, pokračovali v dvojito zaslepenom placebom kontrolovanom období liečby, kým pacienti, u ktorých sa vyskytla udalosť hospitalizácie pre zhoršenie PAH trvajúcej ≥ 24 hodín, boli vhodní na zaradenie do otvorenej štúdie dlhodobého sledovania (long-term follow-up, LTFU) SOTERIA. Účastníkmi štúdie ZENITH boli dospelí s mediánom veku 57,5 roka (rozsah: 18 až 75 rokov), z ktorých 29,1 % bolo vo veku ≥ 65 rokov; 86,6 % účastníkov bolo belochov a 87,8 % nebolo hispánskeho alebo latinskoamerického pôvodu; a 76,7 % boli ženy. Skúmanými etiológiami PAH boli idiopatická PAH (50,0 %), PAH spojená s chorobami spojivového tkaniva (connective tissue diseases, CTD) (27,9 %), hereditárna PAH (10,5 %), PAH indukovaná liekmi alebo toxínmi (6,4 %) a PAH spojená s opravenými vrodenými skratmi (5,2 %). Priemerný čas od diagnostikovania PAH po skríning bol 7,68 roka. Účastníci dostávali buď trojkombinačnú (72,1 %) alebo dvojkombinačnú (27,9 %) základnú liečbu PAH a 59,3 % dostávalo infúzie prostacyklínu. Podiel účastníkov vo FC III podľa WHO bol 74,4 % a vo FC IV podľa WHO bol 25,6 %. Rizikové skóre REVEAL Lite 2 boli < 9 u 2,3 % účastníkov, 9 až 10 u 67,4 % účastníkov a ≥ 11 u 30,2 % účastníkov. Zo štúdie ZENITH boli vyradení pacienti s diagnostikovanou PAH spojenou s HIV, PAH spojenou s portálnou hypertenziou, PVOD alebo pľúcnou kapilárnou hemangiomatózou alebo zjavnými prejavmi kapilárneho a/alebo venózneho postihnutia. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bol čas do prvej udalosti úmrtia z akejkoľvek príčiny, transplantácie pľúc alebo hospitalizácie pre zhoršenie PAH trvajúcej ≥ 24 hodín. Liečba sotaterceptom viedla k 76 % zníženiu (HR: 0,24; 95 % IS: 0,13; 0,43; p < 0,0001) výskytu prvej udalosti primárneho kompozitného koncového ukazovateľa (pozri tabuľku 5). V čase dátumu uzávierky údajov malo udalosť primárneho kompozitného koncového ukazovateľa menej účastníkov v skupine liečenej sotaterceptom (15 (17,4 %)) ako v skupine s placebom (47 (54,7 %)). Medián času do prvej udalosti bol 9,6 mesiaca (95 % IS: 6,2; 14,8) v skupine s placebom. Kaplanove-Meierove krivky sa začali oddeľovať približne v 5. týždni a oddeľovanie sa prehlbovalo počas zvyšku trvania štúdie (pozri obrázok 1). Účinok liečby bol konzistentný v rôznych podskupinách vrátane veku, pohlavia, podtypu PAH (spojená s CTD oproti nespojená s CTD), FC podľa WHO, dvojkombinačnej oproti trojkombinačnej základnej liečby na začiatku štúdie, infúznej liečby prostacyklínom na začiatku štúdie, východiskovej PVR a východiskovej eGFR. Tabuľka 5: Zložky primárneho koncového ukazovateľa Sotatercept (N = 86)n (%) Placebo (N = 86)n (%) Pomer rizika (95 % IS)p-hodnota a Počet (%) účastníkov s ≥ 1 primárnou udalosťou 15 (17,4) 47 (54,7) 0,24 (0,13; 0,43) počas štúdie ZENITH alebo po nej < 0,0001 Účastníci s prvou udalosťou z kompozitného ukazovateľa, podľa zložky b úmrtie z akejkoľvek príčiny c 6 (7,0) 3 (3,5) transplantácia pľúc 1 (1,2) 1 (1,2) hospitalizácia pre zhoršenie PAH trvajúca ≥ 24 hodín 8 (9,3) 43 (50,0) Účastníci s akoukoľvek udalosťou zo zložiekkompozitného ukazovateľa d úmrtie z akejkoľvek príčiny c,e transplantácia pľúchospitalizácia pre zhoršenie PAH trvajúca ≥ 24 hodín 7 (8,1)1 (1,2)8 (9,3) 13 (15,1)6 (7,0)43 (50,0) a Analýza primárneho kompozitného koncového ukazovateľa zahŕňa prvý výskyt posudzovanej udalosti morbidity-mortality do dátumu uzávierky údajov. Všetky úmrtia pred dátumom uzávierky údajov sú zahrnuté bez ohľadu na posudzovanie a či nastali počas štúdie ZENITH alebo po nej. b Účastníci, u ktorých sa vyskytla > 1 zložka sa započítajú len pod zložku, ktorá nastala ako prvá. c Zahŕňa všetky úmrtia do dátumu uzávierky údajov, okrem tých, ktoré sa vyskytli po transplantácii pľúc alebo po zaradení do štúdie SOTERIA. d Znázorňuje všetky zložky kompozitného primárneho koncového ukazovateľa ako samostatný výsledok. Účastník je zahrnutý vo viac ako jednom riadku, ak sa pozorovali viaceré udalosti, ktoré spĺňajú definíciu primárneho koncového ukazovateľa. e Zodpovedá prvému sekundárnemu koncovému ukazovateľu štúdie ZENITH. Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka času do prvej udalosti úmrtia z akejkoľvek príčiny, transplantácie pľúc alebo hospitalizácie pre zhoršenie PAH trvajúcej ≥ 24 hodín Podiel bez udalosti Sotatercept Placebo + Cenzurované Čas do prvej udalosti (týždne) Sotatercept (n) Placebo (n) n = počet účastníkov v riziku Na základe výsledku primárneho koncového ukazovateľa bola štúdia ukončená v čase predbežnej analýzy pre priaznivú účinnosť. Primárna analýza prvého sekundárneho koncového ukazovateľa v hierarchickej testovacej stratégii, celkového prežívania (overall survival, OS), zahŕňala všetky úmrtia do dátumu uzávierky údajov, okrem tých, ktoré sa vyskytli po transplantácii pľúc alebo po zaradení do štúdie dlhodobého sledovania (pozri tabuľku 5). Bodový odhad HR pre OS bol v prospech skupiny liečenej sotaterceptom oproti skupine s placebom (HR: 0,42; 95 % IS: 0,17; 1,07; p = 0,0313), ale hranica štatistickej významnosti v rámci predbežnej analýzy (p < 0,0021) nebola prekročená. Ďalšie sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali zlepšenia v prežívaní bez transplantácie, NT-proBNP, priemerného pľúcneho arteriálneho tlaku (pulmonary arterial pressure, PAP), PVR, 6MWD, srdcového výdaja a FC podľa WHO. Bodový odhad pre prežívanie bez transplantácie bol v prospech skupiny liečenej sotaterceptom oproti skupine s placebom (HR: 0,34; 95 % IS: 0,15; 0,78). V 24. týždni bol medián rozdielu v liečbe v NT-proBNP medzi skupinami so sotaterceptom a placebom −2 339,1 pg/ml (95 % IS: (−3 378,7 až −1 299,4). Medián rozdielu v liečbe v priemernom PAP medzi skupinami so sotaterceptom a placebom bol −21,2 mm Hg (95 % IS: −27,8 až −14,6). Medián rozdielu v liečbe v PVR medzi skupinami so sotaterceptom a placebom bol −339,6 dyn*s/cm 5 (95 % IS: −511,1 až −168,1). Medián rozdielu v liečbe v 6MWD medzi skupinami so sotaterceptom a placebom bol 63,0 m (95 % IS: 23,2 až 102,7). Medián rozdielu v liečbe v srdcovom výdaji medzi skupinou so sotaterceptom a placebom bol 0,5 l/min (95 % IS: −0,2 až 1,2). Zlepšenie vo FC podľa WHO oproti východiskovej hodnote sa vyskytlo u 55,8 % pacientov v skupine so sotaterceptom oproti 27,9 % v skupine s placebom. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Winrevairom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe pľúcnej artériovej hypertenzie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).