ANDEMBRY 200 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na dedičný angioedém, ATC kód: B06AC07 Mechanizmus účinku Garadacimab je plne humánna IgG4/lambda rekombinantná monoklonálna protilátka, ktorá sa viaže na katalytickú doménu aktivovaného faktora XII (FXIIa a βFXIIa) a inhibuje jeho katalytickú aktivitu. Inhibícia FXIIa, prvého faktora aktivovaného v kontaktnom systéme, zabraňuje atakom HAE tým, že blokuje aktiváciu prekalikreínu na kalikreín a tvorbu bradykinínu, ktorý je spojený so zápalom a opuchom pri atakoch HAE. Farmakodynamické účinky Od koncentrácie závislá inhibícia FXIIa-sprostredkovanej aktivity kalikreínu bola preukázaná po subkutánnom podaní ANDEMBRY raz mesačne u pacientov s HAE. Klinická účinnosť a bezpečnosť Pivotná štúdia VANGUARD Účinnosť lieku ANDEMBRY pri rutinnej prevencii opakujúcich sa atakov hereditárneho angioedému u dospelých a dospievajúcich pacientov vo veku 12 rokov a starších s HAE typu I alebo II sa skúmala v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 s paralelnou skupinou. Štúdia zahŕňala 64 pacientov vo veku 12 rokov a starších, vrátane 58 dospelých a 6 pediatrických pacientov, u ktorých sa vyskytli minimálne 2 ataky počas až 2-mesačného obdobia pred štúdiou (z.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ angl. run-in period). Pacienti boli randomizovaní do 2 paralelných liečebných ramien v pomere 3:2 (garadacimab 200 mg raz mesačne po úvodnej 400 mg nasycovacej dávke alebo objemovo zhodné placebo) počas 6 mesiacov liečby. Pacienti museli pred vstupom do štúdie prerušiť iné profylaktické liečby HAE. Všetkým pacientom bolo počas štúdie povolené používať lieky na akútnu potrebu (z angl. on-demand medications) na liečbu atakov HAE. Celkovo malo 87,5 % pacientov HAE typu I. Rodinná anamnéza HAE bola zaznamenaná u 89,1 % pacientov, história atakov laryngeálneho edému bola u 59,4 % pacientov a 32,8 % bolo na predchádzajúcich profylaktických liečbach HAE. Počas obdobia pred štúdiou bola u 59,4 % pacientov celkovo zaznamenaná frekvencia atakov ≥ 3 za mesiac. Priemerný východiskový počet atakov za mesiac bol 3,07 v ANDEMBRY skupine v porovnaní s 2,52 v placebo skupine. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bol časovo normalizovaný počet atakov HAE od 1. dňa do konca 6-mesačného obdobia liečby. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli: percentuálne zníženie priemerného časovo normalizovaného počtu atakov HAE, počet pacientov, ktorí boli bez atakov od 1. dňa do konca prvých 3 mesiacov, percento pacientov s dobrou alebo výbornou odpoveďou na SGART od 1. dňa do konca 6-mesačného obdobia liečby. Tabuľka 2: Výsledky kľúčových primárnych a sekundárnych meraní účinnosti (súbor analýzy ITT) ANDEMBRY 200 mg(N = 39) Placebo (N = 25) Počet hodnotiteľnýchpacientov, n 39 24 a Primárny koncový ukazovateľ Celkový počet atakov HAE od 1. dňa do 182. 63 264 Časovo normalizovaný počet atakov HAE od 1. do 182. dňa Priemer (95% IS) 0,27 (0,05; 0,49) 2,01 (1,44; 2,57) P-hodnota* < 0,001 Upravený LS priemer b (95% IS) 0,22 (0,11; 0,47) 2,07 (1,49; 2,87) Sekundárne koncové ukazovatele Percentuálne zníženie v časovo normalizovanom počte atakov HAE v porovnaní s placebom c Priemer (95% IS) 86,51 (57,84; 95,68) P-hodnota* < 0,001 Percento (počet) pacientov,ktorí boli bez ataku od 1. dňa do konca 3. mesiaca 71,79 (28) 8,33 (2) P-hodnota* < 0.001 Percento (počet) pacientov s dobrou alebo výbornou odpoveďou na SGART v 182.deň 82 (31) 33 (8) P-hodnota* < 0,001 HAE – hereditárny angioedém; ITT – analýza podľa liečebného zámeru (z angl. intent to treat); N – počet pacientov v súbore analýzy ITT; LS – najmenšie štvorce; IS – interval spoľahlivosti; SGART – Globálne hodnotenie odpovede pacienta na liečbu (z angl. Subject´s Global Assessment of Response to Therapy) a Jeden pacient mal obdobie liečby kratšie ako 30 dní, a preto nebol zahrnutý do analýzy. b Po úprave na východiskovú frekvenciu atakov c Medián percentuálneho zníženia pre tento koncový ukazovateľ bol 100 * Hierarchický testovací postup kontroluje celkovú hladinu alfa 5 % (2-stranná) Ďalšími sekundárnymi koncovými ukazovateľmi od 1. do 182. dňa, ktoré neboli testované hierarchicky, boli priemerný (mediánový) časovo normalizovaný počet atakov HAE vyžadujúcich liečbu podľa potreby, 0,23 (0,0) u pacientov liečených ANDEMBRY v porovnaní s 1,86 (1,35) v skupine s placebom, a priemerný (mediánový) časovo normalizovaný počet stredne závažných až závažných atakov HAE, 0,13 (0,0) u pacientov liečených ANDEMBRY v porovnaní s 1,35 (0,83) v skupine s placebom. Exploratívny koncový ukazovateľ dotazníka kvality života s angioedémom (AE-QoL, z angl. Angioedema Quality of Life Questionnaire) – celkové a doménové skóre (fungovanie, únava/nálada, strach/zahanbenie a výživa) – v porovnaní s placebom v 182. deň (Tabuľka 3) ukázal zlepšenie u pacientov liečených ANDEMBRY. Za minimálny klinicky významný rozdiel (MCID, z angl. Minimal Clinically Important Difference) bolo definované zníženie v AE-QoL o šesť bodov. Zmeny oproti východiskovej hodnote väčšie ako MCID boli pozorované u 88 % pacientov liečených ANDEMBRY. Tabuľka 3: Zmena celkového a doménového skóre AE-QoL od východiskovej hodnoty k 182. dňu (súbor analýzy ITT) a Zmena celkového a doménového skóre AE-QoL od východiskovej hodnoty k182. dňu b , priemer (SD) ANDEMBRY 200 mg(N=39) Placebo (N=25) Pacienti zaradení do analýzy, n 33 20 Celkové skóre -26,5 (17,9) -2,2 (19,1) Fungovanie -35,8 (23,2) 1,9 (29,6) Únava/Nálada -21,1 (22,9) -5,8 (27,1) Strachy/Zahanbenie -28,0 (24,1) -2,5 (18,6) Výživa: -16,7 (23,3) -0,6 (16,5) ITT = analýza podľa liečebného zámeru (z angl. intent to treat); N = počet pacientov v súbore analýzy ITT; SD = štandardná odchýlka. a Dotazník kvality života s angioedémom vyplňujú iba pacienti vo veku ≥ 18 rokov. b Nižšie skóre AE-QoL predstavuje väčšie zlepšenie. Profil účinnosti u pediatrických pacientov vo veku 12 rokov a starších (n=6) bol konzistentný s profilom celkovej populácie. VANGUARD Otvorená rozšírená štúdia Pacienti, ktorí dokončili štúdiu VANGUARD (n=57), spolu s pacientmi zo štúdie fázy 2 (n = 35), prešli do otvorenej rozšírenej štúdie VANGUARD, do ktorej bolo zaradených aj 69 nových pacientov. Od začiatku liečby až do 16,7 mesiaca (medián trvania expozície 9,49 mesiaca) zostalo 96 zo 161 (59,6 %) pacientov bez atakov. Profil bezpečnosti a účinnosti u adolescentných pacientov vo veku 12 rokov a starších (n = 10) bol konzistentný s profilom v celkovej populácii. Populácia HAE s normálnym C1-INH HAE s normálnym C1-INH zahŕňa pacientov so známymi alebo neznámymi mutáciami. Bezpečnosť a účinnosť garadacimabu bola hodnotená u 6 pacientov so známymi mutáciami: HAE-FXII (n = 3) alebo HAE-PLG (plazminogén) (n = 3) v štúdii 2001 fázy 2. Spomedzi troch geneticky potvrdených pacientov s HAE-FXII, ktorí boli zaradení do štúdie, jeden odstúpil počas druhého mesiaca liečby z dôvodu nedostatočnej účinnosti po tom, ako sa preukázalo zníženie celkovej frekvencie atakov zo 4,35 na 3,51 ataku mesačne a zníženie počtu závažných atakov z 1,09 na 0,58 ataku mesačne. Zvyšní dvaja pacienti dokončili počiatočné 12-týždňové obdobie liečby, pričom u jedného z nich sa preukázalo zníženie frekvencie atakov z 3,24 na 0,36 atakov mesačne a druhý sa dostal do stavu bez atakov z počiatočnej frekvencie 3,20 atakov mesačne. Obaja pacienti pokračovali s garadacimabom počas trvania druhého liečebného obdobia 20 a 17 mesiacov, po ktorom obaja pacienti prešli do rozšírenej štúdie fázy 3, dostávali garadacimab ďalších 18 mesiacov a zostali bez atakov. Dodatočne traja pacienti s HAE-PLG dokončili počiatočné 12-týždňové obdobie liečby a nepokračovali do obdobia rozšírenia liečby. Jeden pacient hlásil zníženie celkovej mesačnej frekvencie atakov na 1,75 a závažných atakov na 0,35 počas obdobia liečby v porovnaní s 3,20 a 1,60 počas obdobia pred štúdiou. Zvyšní dvaja pacienti uviedli zvýšenie svojich mesačných frekvencií atakov na 6,8 a 3,17 počas obdobia liečby v porovnaní s 2,28 a 1,45 počas obdobia pred štúdiou. Žiadny z hlásených atakov nebol klasifikovaný ako závažný atak. Celkovo bol bezpečnostný profil garadacimabu u pacientov s nC1-INH podobný s profilom pozorovaným u pacientov s HAE-C1-INH. Imunogenicita Liečba ANDEMBRY bola spojená s vývojom nízkotitrových protilátok proti liečbe (ADA z angl. anti- drug antibodies) u 2,9 % (5/172) liečených pacientov. Z dôvodu nízkeho titra ADA zaznamenaného u týchto pacientov nebolo možné neutralizačné protilátky detekovať. Hoci nebolo možné úplne stanoviť klinický význam ADA, dostupné údaje naznačujú, že prítomnosť ADA nemala zjavný vplyv na bezpečnosť alebo účinnosť. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s ANDEMBRY v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v rámci prevencie atakov hereditárneho angioedému (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).