CHAMPIX 0,5 mg, 1 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Iné lieky nervového systému; Lieky používané na liečbu závislostí; Lieky používané na liečbu závislosti na nikotíne, kód ATC: N07BA03 Mechanizmus účinku Vareniklín sa s vysokou afinitou a selektivitou viaže na α4β2 neurónové nikotínové acetylcholínové receptory, kde pôsobí ako parciálny agonista – látka, ktorá sa v prítomnosti nikotínu prejavuje aj ako agonista, s nižšou vlastnou účinnosťou než nikotín, aj ako antagonista. Elektrofyziologické štúdie in vitro a neurochemické štúdie in vivo preukázali, že vareniklín sa viaže na α4β2 neurónové nikotínové acetylcholínové receptory a stimuluje aktivitu sprostredkovanú receptormi, avšak na signifikantne nižšej úrovni než nikotín.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Nikotín u človeka súťaží o tie isté väzbové miesta na α4β2 nAChR receptore, pre ktoré má vareniklín vyššiu afinitu. Preto vareniklín môže účinne blokovať schopnosť nikotínu plne aktivovať receptory α4β2 a mezolimbický dopamínový systém, neurónový mechanizmus, ktorý pri fajčení zodpovedá za posilňovanie návyku a pocit blaha. Vareniklín je vysoko selektívny a viaže sa silnejšie na receptory podtypu α4β2 (Ki = 0,15 nM) než na iné bežné nikotínové receptory (α3β4 Ki = 84 nM, α7Ki = 620 nM, α1βγδKi = 3 400 nM) alebo na nenikotínové receptory a nosiče (Ki > 1µM, okrem 5 HT3 receptorov: Ki = 350 nM). Farmakodynamické účinky ÚčinnosťCHAMPIXU pri odvykaní od fajčenia je dôsledkom účinku vareniklínu ako parciálneho agonistu na nikotínový receptor α4β2, kde po naviazaní naň vyvoláva efekt dostatočný na zmiernenie túžby po cigarete a abstinenčných príznakov (účinok agonistu), čo súčasne vedie k zmierneniu posilňovania návyku a pocitu blaha pri fajčení tým, že bráni nikotínu naviazať sa na receptory α4β2 (účinok antagonistu). Klinická účinnosť a bezpečnosť Liečba na odvykanie od fajčenia má väčšiu šancu uspieť u pacientov, ktorí sú motivovaní, aby prestali fajčiť, a ktorým sa poskytuje ďalšie poradenstvo a podpora. Účinnosť CHAMPIXU pri odvykaní od fajčenia sa preukázala v 3 klinických štúdiách, do ktorej boli zaradení chronickí fajčiari cigariet (≥ 10 cigariet za deň). Dvetisíc šesťsto devätnásť (2 619) pacientov dostávalo CHAMPIX 1 mg dvakrát denne (titrovaný počas prvého týždňa), 669 pacientov bupropión 150 mg dvakrát denne (takisto titrovaný) a 684 pacientov dostávalo placebo. Porovnávacie klinické štúdie Dve identické dvojito-zaslepené klinické štúdie prospektívne porovnávali účinnosť CHAMPIXU (1 mg dvakrát denne), bupropiónu s predĺženým uvoľňovaním (150 mg dvakrát denne) a placeba pri odvykaní od fajčenia. V týchto štúdiách trvajúcich 52 týždňov pacienti dostávali liečbu počas 12 týždňov, po ktorých nasledovala 40-týždňová fáza bez liečby. Primárnym cieľom v týchto dvoch štúdiách bol počet pacientov, ktorí vytrvali 4 týždne bez fajčenia (4-week continuous quit rate, 4W-CQR) v 9. – 12. týždni, čo potvrdilo vyšetrenie oxidu uhoľnatého (CO) vo vydychovanom vzduchu. Vzhľadom na primárny cieľ vykázal CHAMPIX štatisticky lepšie výsledky ako bupropión a placebo. Po 40 týždňoch bez liečby bol kľúčovým sekundárnym cieľom pre obe štúdie podiel trvalo abstinujúcich (Continuous Abstinence Rate, CA ) v 52. týždni. CA bol definovaný ako podiel jedincov, zo všetkých liečených, ktorí nefajčili (dokonca ani jedno potiahnutie z cigarety) od 9. do 52. týždňa a u ktorých neprekročil CO vo vydychovanom vzduchu > 10 ppm. Údaje o 4W-CQR (v 9. až 12. týždni) a podiele CA (v 9. až 52. týždni) z 1. a 2. štúdie sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke: 1. štúdia (n = 1 022) 2. štúdia (n = 1 023) 4W CQR CA týž. 9-52 4W CQR CA týž. 9-52 CHAMPIX 44,4 % 22,1 % 44,0 % 23,0 % bupropión 29,5 % 16,4 % 30,0 % 15,0 % placebo 17,7 % 8,4 % 17,7 % 10,3 % Pomer pravdepodobnostíCHAMPIX vs placebo 3,91P < 0,0001 3,13P < 0,0001 3,85P < 0,0001 2,66P < 0,0001 Pomer pravdepodobnostíCHAMPIX vs bupropión 1,96P < 0,0001 1,45P = 0,0640 1,89P < 0,0001 1,72P = 0,0062 Túžba po cigarete, abstinenčné príznaky a fajčiarske návyky udávané pacientmi V oboch štúdiách, 1. a 2., sa počas aktívnej liečby signifikantne znížila túžba po cigarete aj abstinenčné príznaky u pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu CHAMPIXOM v porovnaní s placebom. CHAMPIX v porovnaní s placebom tiež signifikantne znížil fajčiarsky návyk, ktorý môže zachovávať fajčiarske správanie u pacientov, ktorí počas liečby fajčia. Účinok vareniklínu na túžbu po cigarete, abstinenčné príznaky a fajčiarsky návyk sa nehodnotili počas dlhodobej následnej fázy sledovania bez liečby. Štúdia udržania abstinencie Tretia štúdia hodnotila prínos doplnkovej 12 týždňovej liečby CHAMPIXOM na udržanie abstinencie. Pacienti v tejto otvorenej štúdii (n = 1 927) dostávali CHAMPIX 1 mg dvakrát denne počas 12 týždňov. Pacienti, ktorí prestali fajčiť do 12. týždňa, boli potom randomizovaní buď na podávanie CHAMPIXU (1 mg dvakrát denne) alebo placeba počas ďalších 12 týždňov, pričom štúdia trvala celkovo 52 týždňov. Primárnym cieľom štúdie bol podiel trvalo abstinujúcich potvrdený dychovou skúškou na prítomnosť CO od 13. do 24. týždňa v dvojito-zaslepenej fáze liečby. Kľúčovým sekundárnym cieľom bol podiel trvalo abstinujúcich (CA) od 13. do 52. týždňa. Táto štúdia preukázala prínos doplnkovej 12-týždňovej liečby CHAMPIXOM 1 mg dvakrát denne na udržanie nikotínovej abstinencie v porovnaní s placebom, prevaha nad placebom sa u CA udržala aj v 52. týždni. Kľúčové výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke: Miera kontinuálnej abstinencie u jedincov liečených Champixom oproti placebu CHAMPIX n = 602 Placebo n = 604 Rozdiel (95 % CI) Pomer pravdepodobností(95 % CI) CA* týž. 13-24 70,6 % 49,8 % 20,8 % 2,47 (15,4 %, 26,2 %) (1,95, 3,15) CA* týž. 13-52 44,0 % 37,1 % 6,9 % 1,35 (1,4 %, 12,5 %) (1,07, 1,70) *CA: Miera kontinuálnej abstinencie Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti s použitím CHAMPIXU u černochov nebola stanovená klinická účinnosť u tejto populácie. Flexibilné zanechanie fajčenia medzi 1. až 5. týždňom liečby Účinnosť a bezpečnosť vareniklínu sa hodnotila u fajčiarov, ktorí boli schopní prestať fajčiť medzi 1. až 5. týždňom liečby. V tejto 24-týždňovej štúdii sa pacienti liečili počas 12 týždňov, potom nasledovalo 12 týždňov trvajúce obdobie bez liečby. 4-týždňový CQR (v 9. až 12. týždni) bol pre vareniklín 53,9 % a pre placebo 19,4 % (rozdiel = 34,5 %, 95 % CI: 27,0 % - 42,0 %) a CA v 9. - 24. týždni bol 35,2 % (vareniklín) oproti 12,7 % (placebo) (rozdiel = 22,5 %, 95 % CI: 15,8 % - 29,1 %). Pacientom, ktorí nie sú ochotní alebo schopní určiť si deň, kedy prestanú fajčiť v priebehu 1 - 2 týždňov, by sa mohla ponúknuť možnosť, aby začali liečbu a potom si zvolili vlastný dátum, kedy v priebehu 5 týždňov prestanú fajčiť. Štúdia u jedincov opätovne liečených CHAMPIXOM CHAMPIX sa hodnotil v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u 494 pacientov, ktorí sa predtým pokúšali skončiť s fajčením pomocou CHAMPIXU a buď sa im to nepodarilo alebo sa k fajčeniu po liečbe vrátili. Jedinci, u ktorých sa vyskytla nežiaduca udalosť, ktorá počas predchádzajúcej liečby vyvolala znepokojenie, boli zo štúdie vylúčení. Jedinci boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie 1 mg CHAMPIXU dvakrát denne (N = 249) alebo placeba (N = 245) počas 12 týždňov liečby s následným až 40-týždňovým sledovaním po liečbe. Pacienti zaradení do tejto štúdie užívali v minulosti CHAMPIX pri pokuse skončiť s fajčením (s celkovou dĺžkou trvania liečby minimálne dva týždne) aspoň tri mesiace pred vstupom do štúdie a fajčili aspoň štyri týždne. Pacienti liečení CHAMPIXOM mali vyššiu mieru abstinencie potvrdenej vyšetrením oxidu uhoľnatého (CO) v 9. – 12. týždni a v 9. – 52. týždni v porovnaní s jedincami, ktorí boli liečení placebom. Kľúčové výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke: Miera kontinuálnej abstinencie u jedincov liečených Champixom oproti placebu CHAMPIX n = 249 Placebo n = 245 Pomer pravdepodobností (95 % CI),hodnota p CA* týž. 9 – 12 45,0 % 11,8 % 7,08 (4,34, 11,55),p < 0,0001 CA* týž. 9 – 52 20,1 % 3,3 % 9,00 (3,97, 20,41),p < 0,0001 *Miera kontinuálnej abstinencie Postupné zanechanie fajčenia CHAMPIX sa hodnotil v 52-týždňovej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s 1 510 jedincami, ktorí neboli schopní alebo ochotní zanechať fajčenie v priebehu štyroch týždňov, ale boli ochotní postupne obmedzovať fajčenie počas 12-týždňového obdobia predtým, ako prestali fajčiť úplne. Randomizovaní jedinci užívali CHAMPIX 1 mg dvakrát denne (n = 760) alebo placebo (n = 750) počas 24 týždňov a po ukončení liečby boli až do 52. týždňa sledovaní. Pacienti boli poučení, aby na konci prvých štyroch týždňov liečby znížili počet vyfajčených cigariet aspoň o 50 percent nasledovaný ďalším znížením o 50 percent v období od štvrtého po ôsmy týždeň liečby s cieľom dosiahnuť úplnú abstinenciu po 12 týždňoch. Po úvodnej 12-týždňovej fáze znižovania pacienti pokračovali v liečbe ďalších 12 týždňov. Pacienti liečení CHAMPIXOM mali významne vyšší podiel trvalo abstinujúcich v porovnaní s placebom. Kľúčové výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke: Miera kontinuálnej abstinencie u jedincov liečených Champixom oproti placebu CHAMPIX n = 760 Placebo n = 750 Pomer pravdepodobností (95 % CI),hodnota p CA* týž. 15 – 24 32,1 % 6,9 % 8,74 (6,09, 12,53)p < 0,0001 CA* týž. 21 – 52 27,0 % 9,9 % 4,02 (2,94, 5,50)p < 0,0001 *CA: Miera kontinuálnej abstinencie Bezpečnostný profil CHAMPIXU v tejto štúdii bol v súlade so štúdiami pred uvedením lieku na trh. Osoby s kardiovaskulárnym ochorením CHAMPIX sa hodnotil v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s jedincami so stabilným kardiovaskulárnym ochorením (iným ako hypertenzia alebo v kombinácii s hypertenziou), ktoré bolo diagnostikované dlhšie ako 2 mesiace. Randomizovaní jedinci užívali CHAMPIX 1 mg dvakrát denne (n = 353) alebo placebo (n = 350) počas 12 týždňov a po ukončení liečby boli 40 týždňov sledovaní. 4-týždňový CQR pre vareniklín bol 47,3 % a 14,3 % pre placebo a CA v 9. - 52. týždni bol 19,8 % (v skupine liečenej vareniklínom) oproti 7,4 % (v skupine s placebom). Úmrtia a závažné kardiovaskulárne príhody posudzovala zaslepená komisia. Nasledujúce posúdené príhody sa vyskytli s frekvenciou ≥ 1 % v každom liečebnom ramene počas liečby (alebo v období 30 dní po ukončení liečby): nefatálny infarkt myokardu (1,1 % u CHAMPIXU oproti 0,3 % u placeba) a hospitalizácia pre anginu pectoris (0,6 % oproti 1,1 %). Počas obdobia sledovania bez liečby v dĺžke do 52 týždňov posúdené príhody zahŕňali potrebu koronárnej revaskularizácie (2,0 % oproti 0,6 %), hospitalizáciu pre anginu pectoris (1,7 % oproti 1,1 %) a novodiagnostikované ochorenie periférnych ciev (peripheral vascular disease, PVD) alebo prijatie do nemocnice na výkon súvisiaci s PVD (1,4 % oproti 0,6 %). Niektorí pacienti, ktorí vyžadovali koronárnu revaskularizáciu, absolvovali zákrok v rámci starostlivosti pri nefatálnom IM a hospitalizácie pre anginu pectoris. Počas štúdie trvajúcej 52 týždňov sa kardiovaskulárne úmrtie vyskytlo u 0,3 % pacientov v ramene s CHAMPIXOM a u 0,6 % pacientov v ramene s placebom. Meta-analýza 15 klinických štúdií s liečbou trvajúcou ≥ 12 týždňov, ktoré zahŕňali 7002 pacientov (4190 CHAMPIX, 2812 placebo), bola vykonaná s cieľom systematicky posúdiť kardiovaskulárnu bezpečnosť CHAMPIXU. Štúdia u pacientov so stabilným kardiovaskulárnym ochorením opísaným vyššie bola zahrnutá do meta-analýzy. Kľúčová analýza kardiovaskulárnej bezpečnosti obsahovala výskyt a načasovanie kompozitného cieľa Závažnejších kardiovaskulárnych nežiaducich príhod (MACE – Major Adverse Cardiovascular Events), definovaného ako kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu a nefatálna mozgová príhoda. Tieto príhody zahrnuté do cieľa boli posudzované zaslepenou, nezávislou komisiou. Celkovo sa počas liečby objavilo iba malé množstvo závažnejších kardiovaskulárnych nežiaducich príhod v štúdiách zahrnutých v meta-analýze (CHAMPIX 7 [0,17 %]; placebo 2 [0,07 %]). Navyše sa objavilo malé množstvo závažnejších kardiovaskulárnych nežiaducich príhod do 30 dní po liečbe (CHAMPIX 13 [0,31 %]; placebo 6 [0,21 %]). Meta-analýza ukázala, že expozícia CHAMPIXU mala za následok mieru rizika závažnejších kardiovaskulárnych nežiaducich príhod rovnajúcu sa 2,83 (95 % interval spoľahlivosti od 0,76 do 10,55 p = 0,12) pre pacientov počas liečby a 1,95 (95 % interval spoľahlivosti od 0,79 do 4,82, p = 0,15) pre pacientov do 30 dní po liečbe. Toto sú ekvivalenty k odhadovanému zvýšeniu o 6,5 závažnejších kardiovaskulárnych nežiaducich príhod a 6,3 závažnejších kardiovaskulárnych nežiaducich príhod na 1000 pacientskych rokov, podľa expozície v uvedenom poradí. Miera rizika závažnejších kardiovaskulárnych nežiaducich príhod bola vyššia u pacientov s dodatočným kardiovaskulárnym rizikom navyše k fajčeniu v porovnaní s pacientami bez kardiovaskulárnych rizikových faktorov iných ako fajčenie. V metaanalýze boli prítomné podobné miery mortality z akejkoľvek príčiny (CHAMPIX 6 [0,14 %]; placebo 7 [0,25 %]) a kardiovaskulárnej mortality (CHAMPIX 2 [0.05 %]; placebo 2 [0.07 %]) v ramene so CHAMPIXOM v porovnaní s placebovým ramenom. Štúdia hodnotiaca kardiovaskulárnu bezpečnosť u jedincov s a bez psychiatrickej poruchy v anamnéze Kardiovaskulárna (KV) bezpečnosť CHAMPIXu sa vyhodnotila v štúdii u jedincou s anamnézou psychiatrickeckej poruchy a bez nej (pôvodná štúdia; pozri časť 5.1 - Neuropsychiatrická bezpečnosť) a v jej predĺžení bez liečby, v štúdii hodnotiacej kardiovaskulárnu bezpečnosť, do ktorej bolo zaradených 4 595 zo 6 293 jedincov, ktoré dokončili pôvodnú štúdiu (N = 8 058), boli títo jedinci sledovaní až do 52. týždňa. Zo všetkých jedincov liečených v pôvodnej štúdii malo 1 749 (21,7 %) stredné KV riziko a 644 (8,0 %) malo vysoké KV riziko definované podľa Framinghamovho skóre. Primárnym koncovým KV ukazovateľom bol čas do závažnej nežiaducej kardiovaskulárnej príhody (major adverse cardiovascular events - MACE) definovanej ako úmrtie z kardiovaskulárnych príčin, nefatálny infarkt myokardu alebo nefatálna cievna mozgová príhoda počas liečby. Úmrtia a kardiovaskulárne príhody boli posudzované zaslepenou, nezávislou komisiou. V nasledujúcej tabuľke je uvedená incidencia závažných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod (MACE) a pomer rizika vs placebo pre všetky liečebné skupiny počas liečby a kumulované, t.j. počas liečby plus 30 dní a až do konca štúdie. CHAMPIXN = 2 016 BupropiónN = 2 006 NRTN = 2 022 PlaceboN = 2 014 Počas liečby MACE, n (%) 1 (0,05) 2 (0,10) 1 (0,05) 4 (0,20) Miera rizika (95% CI) vs placebo 0,29 (0,05; 1,68) 0,50 (0,10; 2,50) 0,29 (0,05; 1,70) Počas liečby plus 30 dní MACE, n (%) 1 (0,05) 2 (0,10) 2 (0,10) 4 (0,20) Miera rizika (95% CI) vs placebo 0,29 (0,05; 1,70) 0,51 (0,10; 2,51) 0,50 (0,10; 2,48) Do konca štúdie MACE, n (%) 3 (0,15) 9 (0,45) 6 (0,30) 8 (0,40) Miera rizika (95% CI) vs placebo 0,39 (0,12; 1,27) 1,09 (0,42; 2,83) 0,75 (0,26; 2,13) Používanie CHAMPIXu, bupropiónu a náhradnej nikotínovej liečby (nicotine replacement therapy - NRT) nebolo spojené so zvýšeným rizikom KV nežiaducich príhod u fajčiarov liečených až 12 týždňov a sledovaných až 1 rok v porovnaní s placebom, aj keď vzhľadom na relatívne nízky počet celkových príhod sa spojitosť nedá úplne vylúčiť. Pacienti s miernou až stredne závažnou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) Účinnosť a bezpečnosť CHAMPIXU (1 mg dvakrát denne) pri odvykaní od fajčenia u pacientov s miernou až stredne závažnou CHOCHP sa preukázala v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii. V tejto štúdii trvajúcej 52 týždňov pacienti dostávali liečbu 12 týždňov, potom nasledovala 40-týždňová fáza sledovania bez liečby. Primárnym cieľom štúdie bol počet pacientov, ktorí vytrvali 4 týždne bez fajčenia (4-week Continuous Quit Rate, 4W-CQR) potvrdený vyšetrením oxidu uhoľnatého (CO) v 9. až 12. týždni štúdie a kľúčovým sekundárnym cieľom bol podiel trvalo abstinujúcich (Continuous Abstinence, CA) v 9. až 52. týždni. Bezpečnostný profil vareniklínu bol porovnateľný s tým, čo bolo hlásené v iných štúdiách u bežnej populácie, vrátane pľúcnej bezpečnosti. Výsledky 4-týždňovej CQR (v 9. až 12. týždni) a podielu CA (v 9. až 52. týždni) sú uvedené v nasledujúcej tabuľke: 4W CQR CA týž. 9-52 CHAMPIX (n = 248) 42,3 % 18,5 % placebo (n = 251) 8,8 % 5,6 % Pomer pravdepodobností(CHAMPIX vs placebo) 8,40p < 0,0001 4,04p < 0,0001 Štúdia u jedincov s veľkou depresívnou poruchou v anamnéze Účinnosť vareniklínu bola potvrdená v randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii s 525 pacientmi, ktorí trpeli veľkou depresívnou poruchou počas posledných dvoch rokov alebo boli aktuálne stabilne liečení. Miery odvykania v tejto populácii boli podobné tým, ktoré boli hlásené v celkovej populácii. V skupine liečenej vareniklínom medzi týždňami 9-12 bola trvalá miera abstinencie 35,9 % oproti 15,6 % v skupine liečenej placebom (OR 3,35 (95% CI 2,16-5,21)) a medzi týždňami 9 - 52 bola 20,3 % oproti 10,4 % v tomto poradí (OR 2,36 (95% CI 1,40-3,98)). Najčastejšie nežiaduce príhody (≥ 10 %) u jedincov užívajúcich vareniklín boli nauzea (27,0 % oproti 10,4 % pri placebe), bolesť hlavy (16,8 % oproti 11,2 %), abnormálne sny (11,3 % oproti 8,2 %), nespavosť (10,9 % oproti 4,8 %) a iritabilita (10,9 % oproti 8,2%).. Počas štúdie sa nezaznamenali žiadne rozdiely medzi skupinami liečenými vareniklínom a placebom merané psychiatrickou škálou ani celkové zhoršenie depresie alebo iných psychiatrických príznakov u týchto liečených skupín. Štúdia u jedincov so stabilnou schizofréniou alebo schizoafektívnou poruchou Bezpečnosť a tolerabilita vareniklínu sa hodnotila v dvojito zaslepenej štúdii u 128 fajčiarov so stabilnou schizofréniou alebo schizoafektívnou poruchou s antipsychotickou liečbou, randomizovaných v pomere 2:1 na vareniklín (1 mg dvakrát denne) alebo placebo počas 12 týždňov s následným 12-týždňovým sledovaním bez liečby. Najčastejšie nežiaduce príhody u osôb užívajúcich vareniklín boli nauzea (23,8 % oproti 14,0 % pri placebe), bolesť hlavy (10,7 % oproti 18,6 % pri placebe) a vracanie (10,7 % oproti 9,3 % pri placebe). Spomedzi hlásených neuropsychiatrických nežiaducich príhod bola insomnia jedinou príhodou hlásenou v ktorejkoľvek skupine u ≥ 5 % osôb s vyšším výskytom v skupine s vareniklínom oproti placebu (9,5 % oproti 4,7 %). Celkovo sa nezaznamenalo zhoršenie schizofrénie merané psychiatrickou škálou ani u jednej liečenej skupiny a nezistili sa ani žiadne celkové zmeny extrapyramídových prejavov. V skupine s vareniklínom v porovnaní s placebom hlásil vyšší podiel osôb samovražedné myšlienky alebo správanie pred zaradením do štúdie (v celoživotnej anamnéze) a po skončení obdobia aktívnej liečby (na 33. až 85. deň po poslednej dávke liečby). Počas obdobia aktívnej liečby bola incidencia príhod súvisiacich so samovraždou podobná u osôb liečených vareniklínom a osôb liečených placebom (11 oproti 9,3 % v uvedenom poradí). Percento osôb s príhodami súvisiacimi so samovraždou vo fáze aktívnej liečby v porovnaní s postliečebnou fázou sa nezmenilo v skupine s vareniklínom; v placebovej skupine bolo v postliečebnej fáze toto percento nižšie. Hoci sa nezaznamenali dokonané samovraždy, zistil sa jeden pokus o samovraždu u osoby liečenej vareniklínom, ktorej celoživotná anamnéza zahŕňala niekoľko podobných pokusov. Obmedzené údaje dostupné z jednej štúdie s ukončením fajčenia nie sú dostatočné na to, aby umožnili urobiť definitívne závery o bezpečnosti u pacientov so schizofréniou alebo schizoafektívnou poruchou. Neuropsychiatrická bezpečnostná štúdia u jedincov s psychiatrickými poruchami v anamnéze a bez nich Vareniklín sa vyhodnocoval v randomizovanej, dvojito zaslepenej aktívnej a placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahŕňala osoby s psychiatrickou poruchou v anamnéze (psychiatrická kohorta, N=4074) a osoby bez psychiatrickej poruchy v anamnéze (nepsychiatrická kohorta, N=3984). Osoby vo veku 18 až 75 rokov, ktoré fajčili 10 alebo viac cigariet denne, sa náhodne rozdelili v pomere 1:1:1:1 do štyroch skupín, pričom prvá užívala vareniklín 1 mg dvakrát denne, druhá užívala bupropión SR 150 mg dvakrát denne, tretia používala náhradnú nikotínovú liečbu (NRT) vo forme náplasti 21 mg/deň s postupným znižovaním dávky a štvrtá skupina užívala placebo. Terapia trvala 12 týždňov a potom nasledovalo ďalších 12 týždňov sledovania po ukončení liečby. Primárnym bezpečnostným cieľom bol kompozit nasledujúcich neuropsychiatrických (NPS) nežiaducich udalostí: závažné prípady úzkosti, depresie, pocitu nenormálnosti alebo nepriateľstva a/alebo stredne závažné alebo závažné prípady rozrušenia, agresie, preludov, halucinácií, vražedných myšlienok, mánie, paniky, paranoje, psychózy, samovražedných myšlienok, samovražedného správania alebo dokonanej samovraždy. V nasledujúcej tabuľke sú uvedené pomery kompozitného primárneho cieľa pre NPS nežiaduce udalosti podľa terapeutickej skupiny a rozdiely v rizikách (RDs) (95% CI) v porovnaní s placebom v nepsychiatrickej kohorte. Okrem toho tabuľka uvádza podmnožinu kompozitného cieľa NPS nežiaducich udalostí (AE) so závažnou intenzitou: Nepsychiatrická kohorta N=3984 Vareniklín Bupropión NRT Placebo Počet liečených pacientov 990 989 1006 999 Kompozitný primárny NPS AE cieľn (%) 13 (1,3) 22 (2,2) 25 (2,5) 24 (2,4) RD (95% CI) vs placebo -1,28(-2,40; -0,15) -0,08(-1,37; 1,21) -0,21(-1,54; 1,12) Kompozitný cieľ NPS AE so závažnou intenzitoun (%) 1 (0,1) 4 (0,4) 3 (0,3) 5 (0,5) AE = nežiaduca udalosť; NRT = náhradná nikotínová liečba vo forme náplasti Pomery udalostí v kompozitnom cieli boli nízke vo všetkých terapeutických skupinách a pre každú z aktívnych terapií boli podobné alebo nižšie ako pre placebo. Užívanie vareniklínu, bupropiónu a NRT sa v nepsychiatrickej kohorte nespájalo so signifikantne zvýšeným rizikom NPS nežiaducich udalostí v kompozitnom primárnom cieli v porovnaní s placebom (95% CI boli nižšie ako nula alebo zahŕňali nulu). Percento osôb so samovražednými myšlienkami alebo so samovražedným správaním, na základe Kolumbijskej stupnice závažnosti samovražedného úmyslu (C-SSRS), bolo podobné vo vareniklínovej aj placebo skupine tak počas liečby, ako aj v neterapeutickom sledovacom období, ako je uvedené v nasledujúcej tabuľke: Nepsychiatrická kohortaN=3984 VareniklínN=990 n (%) BupropiónN=989 n (%) NRTN=1006 n (%) PlaceboN=999 n (%) Počas terapie Početvyhodno-covaných osôb 988 983 996 995 Samovražednésprávanie/myšlienky 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 7 (0,7) Samovražednésprávanie 0 0 1 (0,1) 1 (0,1) Samovražednémyšlienky 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 6 (0,6) Počas sledovacieho obdobia Početvyhodno-covaných osôb 807 816 800 805 Samovražednésprávanie/myšlienky 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5) Samovražednésprávanie 0 1 (0,1) 0 0 Samovražednémyšlienky 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5) NRT = náhradná nikotínová liečba vo forme náplasti Počas terapie došlo v nepsychiatrickej kohorte k jednej dokonanej samovražde a to u osoby liečenej placebom. V nasledujúcej tabuľke sú uvedené pomery kompozitných cieľových NPS nežiaducich udalostí podľa terapeutických skupín a RDs (95% CI) v porovnaní s placebom v psychiatrickej kohorte. Uvedené sú aj jednotlivé zložky cieľa. Okrem toho tabuľka uvádza podmnožinu kompozitného cieľa NPS nežiaducich udalostí (AE) so závažnou intenzitou: Psychiatrická kohortaN=4074 Vareniklín Bupropión NRT Placebo Počet liečených pacientov 1026 1017 1016 1015 Kompozitný NPS AE primárny cieľ, n (%) 67 (6,5) 68 (6,7) 53 (5,2) 50 (4,9) RD (95% CI) vs placebo 1,59(-0,42; 3,59) 1,78(-0,24; 3,81) 0,37(-1,53; 2,26) Zložky primárneho NPS AE cieľa n (%):Úzkosť a Depresia a Pocit nenormálnosti a Nepriateľstvo a Rozrušenie b Agresivita b Preludy b Halucinácie b Vražedné myšlienky b Mánia b Panika b Paranoja b Psychóza b Samovražedné správanie b Samovražedné myšlienky b Dokonaná samovražda b 5 (0,5)6 (0,6)0025 (2,4)14 (1,4)1 (0,1)5 (0,5)07 (0,7)7 (0,7)1 (0,1)4 (0,4)1 (0,1)5 (0,5)0 4 (0,4)4 (0,4)1 (0,1)029 (2,9)9 (0,9)1 (0,1)4 (0,4)09 (0,9)16 (1,6)02 (0,2)1 (0,1)2 (0,2)0 6 (0,6)7 (0,7)0021 (2,1)7 (0,7)1 (0,1)2 (0,2)03 (0,3)13 (1,3)03 (0,3)03 (0,3)0 2 (0,2)6 (0,6)0022 (2,2)8 (0,8)02 (0,2)06 (0,6)7 (0,7)2 (0,2)1 (0,1)1 (0,1)2 (0,2)0 Kompozitný NPS AE cieľso závažnou intenzitou n (%) 14 (1,4) 14 (1,4) 14 (1,4) 13 (1,3) AE, nežiaduca udalosť; a Stupeň = AE so závažnou intenzitou; b Stupeň = AE so strednou a závažnou intenzitou; NRT = náhradná nikotínová liečba vo forme náplasti V psychiatrickej kohorte bolo nahlásených viac udalostí v každej terapeutickej skupine ako v nepsychiatrickej kohorte a incidencia udalostí bola v kompozitnom cieli vyššia pre každú z aktívnych terapií ako pre placebo. Avšak užívanie vareniklínu, bupropiónu a NRT sa v psychiatrickej kohorte nespájalo so signifikantne zvýšeným rizikom NPS nežiaducich udalostí v kompozitnom primárnom cieli v porovnaní s placebom (95 % CI boli nižšie ako nula alebo zahŕňali nulu). V psychiatrickej kohorte bolo percento osôb so samovražednými myšlienkami alebo so samovražedným správaním, na základe Kolumbijskej stupnice závažnosti samovražedného úmyslu (C-SSRS), podobné vo vareniklínovej aj placebo skupine tak počas liečby, ako aj v neterapeutickom sledovacom období, ako je uvedené v nasledujúcej tabuľke: Psychiatrická kohortaN=4074 VareniklínN=1026 n (%) BupropiónN=1017 n (%) NRTN=1016 n (%) PlaceboN=1015 n (%) Počas terapie Početvyhodno-covaných osôb 1017 1012 1006 1006 Samovražednésprávanie/myšlienky 27 (2,7) 15 (1,5) 20 (2,0) 25 (2,5) Samovražednésprávanie 0 1 (0,1) 0 2 (0,2) Samovražednémyšlienky 27 (2,7) 15 (1,5) 20 (2,0) 25 (2,5) Počas sledovacieho obdobia Početvyhodno-covaných osôb 833 836 824 791 Samovražednésprávanie/myšlienky 14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4) Samovražednésprávanie 1 (0,1) 0 1 (0,1) 1 (0,1) Samovražednémyšlienky 14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4) NRT = Náhradná nikotínová liečba vo forme náplasti V psychiatrickej kohorte nedošlo k žiadnej dokonanej samovražde. Najčastejšie hlásené nežiaduce udalosti u osôb liečených v tejto štúdii vareniklínom boli podobné s nežiaducimi udalosťami pozorovanými v štúdiách pred uvedením lieku na trh. V oboch kohortách sa u osôb liečených vareniklínom preukázala štatistická superiorita abstinencie potvrdenej prostredníctvom CO počas 9. až 12. týždňa a počas 9. až 24. týždňa v porovnaní s osobami liečenými bupropiónom, nikotínovou náplasťou alebo placebom (pozri, prosím, nižšie uvedenú tabuľku). Kľúčové výsledky účinnosti sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke: Nepsychiatrická kohorta Psychiatrická kohorta CA 9-12 n/N (%) Nepsychiatrická kohorta Psychiatrická kohorta Vareniklín 382/1005 (38,0 %) 301/1032 (29,2 %) Bupropión 261/1001 (26,1 %) 199/1033 (19,3 %) NRT 267/1013 (26,4 %) 209/1025 (20,4 %) Placebo 138/1009 (13,7 %) 117/1026 (11,4 %) Porovnania terapií: Pomer pravdepodobností (95% CI), p hodnota Vareniklín vs placebo 4,00 (3,20; 5,00), P<0,0001 3,24 (2,56; 4,11) , P<0,0001 Bupropión vs placebo 2,26 (1,80; 2,85) , P<0,0001 1,87 (1,46; 2,39) , P<0,0001 NRT vs placebo 2,30 (1,83; 2,90) , P<0,0001 2,00 (1,56; 2,55) , P<0,0001 Vareniklín vs bupropión 1,77 (1,46; 2,14) , P<0,0001 1,74 (1,41; 2,14) , P<0,0001 Vareniklín vs NRT 1,74 (1,43; 2,10) , P<0,0001 1,62 (1,32; 1,99) , P<0,0001 CA 9-24 n/N (%) Vareniklín 256/1005 (25,5 %) 189/1032 (18,3 %) Bupropión 188/1001 (18,8 %) 142/1033 (13,7 %) NRT 187/1013 (18,5 %) 133/1025 (13,0 %) Placebo 106/1009 (10,5 %) 85/1026 (8,3 %) Porovnania terapií: Pomer pravdepodobností (95% CI), p hodnota Vareniklín vs placebo 2,99 (2,33; 3,83), P<0,0001 2,50 (1,90; 3,29) , P<0,0001 Bupropión vs placebo 2,00 (1,54; 2,59), P<0,0001 1,77 (1,33; 2,36) , P<0,0001 NRT vs placebo 1,96 (1,51; 2,54), P<0,0001 1,65 (1,24; 2,20), P=0,0007 Vareniklín vs bupropión 1,49 (1,20; 1,85) P=0,0003 1,41 (1,11; 1,79), P=0,0047 Vareniklín vs NRT 1,52 (1,23; 1,89), P=0,0001 1,51 (1,19; 1,93), P=0,0008 CA = kontinuálna abstinencia; CI = interval spoľahlivosti; NRT = náhradná nikotínová liečba vo forme náplasti Meta-analýzy a pozorovacie štúdie neuropsychiatrickej bezpečnosti Analýzy údajov z klinických skúšaní nepotvrdili zvýšené riziko závažných neuropsychiatrických udalostí pri užívaní vareniklínu v porovnaní s placebom. Okrem toho nezávislé pozorovacie štúdie nepodporili zvýšené riziko závažných neuropsychiatrických udalostí u pacientov liečených vareniklínom v porovnaní s pacientmi, ktorým bola predpísaná náhradná nikotínová liečba (NRT – Nicotine Replacement Therapy) alebo bupropión. Prerušenie liečby Podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim reakciám, bol 11,4 % pre vareniklín oproti 9,7 % pre placebo. V tejto skupine bol podiel prerušení liečby kvôli najčastejším nežiaducim reakciám u pacientov liečených vareniklínom nasledovný: nauzea (2,7 % vs. 0,6 % pre placebo), bolesť hlavy (0,6 % vs. 1,0 % pre placebo), nespavosť (1,3 % vs. 1,2 % pre placebo) a abnormálne sny (0,2 % vs. 0,2 % pre placebo). Analýzy klinických skúšaní: Meta-analýza 5 randomizovaných, dvojito-zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaní s 1 907 pacientmi (1 130 vareniklín a 777 placebo) bola vykonaná s cieľom posúdiť samovražedné myšlienky a správanie hlásené podľa hodnotiacej škály Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS). Táto meta-analýza zahŕňala jedno klinické skúšanie (N = 127) u pacientov s anamnézou schizofrénie alebo schizoafektívnej poruchy a ďalšie klinické skúšanie (N = 525) u pacientov s anamnézou depresie. Výsledky nepreukázali žiadne zvýšenie výskytu samovražedných myšlienok a/alebo samovražedného správania u pacientov liečených vareniklínom v porovnaní s pacientmi liečenými placebom, ako znázorňuje tabuľka nižšie. Z 55 pacientov, ktorí hlásili samovražedné myšlienky alebo správanie, bolo 48 (24 vareniklín, 24 placebo) z dvoch klinických skúšaní, do ktorých boli zaradení pacienti s anamnézou schizofrénie/ schizoafektívnej poruchy alebo depresie. Len niekoľko pacientov hlásilo tieto udalosti v ostatných troch klinických skúšaniach (4 vareniklín, 3 placebo). Počet pacientov a pomer rizika samovražedných myšlienok a/alebo samovražedného správania hlásených podľa hodnotiacej škály C-SSRS z meta-analýzy 5 klinických skúšaní porovnávajúcich vareniklín a placebo: Vareniklín(N = 1 130) Placebo(N = 777) Pacienti so samovražednými myšlienkami a/alebo samovražednýmsprávaním* [n (%)]** 28 (2,5) 27 (3,5) Expozície pacientskych rokov 325 217 Pomer rizika # (RR – Risk Ratio; 95 % CI) 0,79 (0,46, 1,36) * Z týchto pacientov hlásil jeden pacient v každom liečebnom ramene samovražedné správanie ** Pacienti s výskytom udalostí do 30 dní po liečbe; % nie sú vážené štúdiou # RR pri miere výskytu počas 100 pacientskych rokov Meta-analýza 18 dvojito-zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaní bola vykonaná s cieľom posúdiť neuropsychiatrickú bezpečnosť vareniklínu. Tieto skúšania zahŕňali 5 skúšaní opísaných vyššie, ktoré používali hodnotiacu škálu C-SSRS, a celkovo 8 521 pacientov (5 072 vareniklín, 3 449 placebo), z ktorých niekoľko s psychiatrickými ochoreniami. Výsledky preukázali podobný výskyt kombinovaných neuropsychiatrických nežiaducich udalostí iných ako poruchy spánku u pacientov liečených vareniklínom ako u pacientov liečených placebom s pomerom rizika (Risk Ratio – RR) 1,01 (95 % CI: 0,89 – 1,15). Zhromaždené údaje z týchto 18 klinických skúšaní preukázali podobnú mieru výskytu jednotlivých kategórií psychiatrických udalostí u pacientov liečených vareniklínom ako u pacientov liečených placebom. Tabuľka nižšie opisuje najčastejšie (≥ 1 %) hlásené kategórie nežiaducich udalostí súvisiacich s psychiatrickou bezpečnosťou iných ako poruchy spánku. Psychiatrické nežiaduce udalosti vyskytujúce sa u ≥ 1 % pacientov zo zhromaždených údajov z 18 klinických skúšaní: Vareniklín(N = 5 072) Placebo(N = 3 449) Úzkostné poruchy a symptómy 253 (5,0) 206 (6,0) Depresívne poruchy a výkyvy 179 (3,5) 108 (3,1) Poruchy a výkyvy nálady NEC* 116 (2,3) 53 (1,5) * Neklasifikované inde (NEC – Not Elsewhere Classified) Počet (percento) zodpovedá počtu pacientov, ktorí hlásili výskyt udalosti Pozorovacie štúdie Štyri pozorovacie štúdie, pričom každá zahŕňala 10 000 až 30 000 používateľov vareniklínu v upravených analýzach, porovnávali riziko závažných neuropsychiatrických udalostí vrátane hospitalizácií v dôsledku neuropsychiatrických udalostí a fatálneho a nefatálneho samopoškodzovania u pacientov liečených vareniklínom v porovnaní s pacientmi, ktorým bola predpísaná náhradná nikotínová liečba (NRT – Nicotine Replacement Therapy) alebo bupropión. Všetky štúdie boli retrospektívne kohortové štúdie a zahŕňali pacientov s psychiatrickou anamnézou alebo bez nej. Všetky štúdie používali štatistické metódy na kontrolu pridružených faktorov vrátane preferenčného predpisovania vareniklínu zdravším pacientom, aj keď existuje možnosť reziduálnych pridružených faktorov. Dve štúdie nezistili žiadny rozdiel v riziku hospitalizácií z dôvodu neuropsychiatrických udalostí medzi používateľmi vareniklínu a používateľmi nikotínových náplastí (pomer rizík [ HR – Hazard ratio] 1,14; 95 % interval spoľahlivosti [CI – Confidence interval]: 0,56 – 2,34 v prvej štúdii a 0,76; 95 % CI: 0,40 – 1,46 v druhej štúdii). Schopnosť rozpoznať rozdiely v týchto dvoch štúdiách bola obmedzená. Tretia štúdia nezaznamenala žiadny rozdiel v riziku psychiatrických nežiaducich udalostí diagnostikovaných počas návštevy lekárskej pohotovosti alebo hospitalizácie pacienta v nemocnici medzi používateľmi vareniklínu a bupropiónu (HR 0,85; 95 % CI: 0,55 – 1,30). Na základe hlásení po uvedení lieku na trh bupropión môže byť spájaný s neuropsychiatrickými nežiaducimi udalosťami. Štvrtá štúdia nepotvrdila zvýšené riziko fatálneho alebo nefatálneho samopoškodzovania (HR 0,88; 95 % CI: 0,52 – 1,49) u pacientov, ktorým bol predpísaný vareniklín v porovnaní s pacientmi, ktorým bola predpísaná náhradná nikotínová liečba (NRT – Nicotine Replacement Therapy). Výskyt zistených samovrážd bol zriedkavý počas troch mesiacov potom, ako pacienti začali liečbu s ktorýmkoľvek liekom (dva prípady z 31 260 používateľov vareniklínu a šesť prípadov z 81 545 z používateľov náhradnej nikotínovej liečby). Kohortová štúdia gravidity Populačná kohortová štúdia porovnávala deti vystavené CHAMPIXu in utero (N = 335) s deťmi narodenými matkám, ktoré počas tehotenstva fajčili (N = 78 412), a deťmi, ktoré sa narodili nefajčiarkam (N = 806 438). V tejto štúdii mali deti vystavené CHAMPIXu in utero v porovnaní s deťmi narodenými matkám, ktoré počas tehotenstva fajčili, nižšiu mieru vrodených malformácií (3,6% vs 4,3%), narodenia mŕtveho plodu (0,3 % vs 0,5 %), predčasného pôrodu (7,5 % vs 7,9 %), malej veľkosti vzhľadom na svoj gestačný vek (12,5 % vs 17,1 %) a predčasného pretrhnutia membrány (3,6 % vs 5,4 %). Pediatrická populácia Účinnosť a bezpečnosť vareniklínu sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s 312 pacientmi vo veku 12 až 19 rokov, ktorí fajčili priemerne aspoň 5 cigariet denne počas 30 dní pred náborom a mali skóre aspoň 4 na stupnici závislosti od nikotínu vo Fagerstromovom teste. Pacienti boli stratifikovaní podľa veku (12 – 16 rokov a 17 – 19 rokov) a podľa telesnej hmotnosti (≤ 55 kg a > 55 kg). Po dvojtýždňovej titrácii pacienti, ktorí boli randomizovaní na vareniklín a mali telesnú hmotnosť > 55 kg, dostávali 1 mg dvakrát denne (skupina s vysokou dávkou) alebo 0,5 mg dvakrát denne (skupina s nízkou dávkou), zatiaľ čo pacienti s telesnou hmotnosťou ≤ 55 kg dostávali 0,5 mg dvakrát denne (skupina s vysokou dávkou) alebo 0,5 mg jedenkrát denne (skupina s nízkou dávkou). Pacienti sa liečili 12 týždňov a potom nasledovalo 40-týždňové obdobie bez liečby spolu s poradenstvom primeraným veku počas celej štúdie. V nasledujúcej tabuľke z vyššie spomínanej pediatrickej štúdie je uvedené porovnanie miery kontinuálnej abstinencie (CAR) od 9. do 12. týždňa overené testom kotinínu v moči pre celý analyzovaný súbor celkovej populácie štúdie a pre populáciu vo veku 12 – 17 rokov. CAR 9 – 12 (%) Celkovon/N (%) 12 až 17-ročnín/N (%) Vysoká dávka vareniklínu 22/109 (20,2 %) 15/80 (18,8 %) Nízka dávka vareniklínu 28/103 (27,2 %) 25/78 (32,1 %) Placebo 18/100 (18,0 %) 13/76 (17,1 %) Porovnania liečby Pomer pravdepodobností pre CAR 9 – 12 (95 % IS) [p-hodnota] Vysoká dávka vareniklínu vs placebo 1,18 (0,59, 2,37) [0,6337] 1,13 (0,50, 2,56) [0,7753] Nízka dávka vareniklínu vs placebo 1,73 (0,88, 3,39) [0,1114] 2,28 (1,06, 4,89) [0,0347]* * Táto p-hodnota sa nepovažuje za štatisticky signifikantnú. Vopred špecifikované štatistické testovacie postupy sa ukončili potom ako sa preukázalo, že porovnanie liečby vysokou dávkou vareniklínu a liečby placebom v celkovej štúdii nedosiahlo štatistickú signifikanciu. IS = interval spoľahlivosti; N = počet randomizovaných osôb; n = počet osôb, ktoré pri každej návšteve od 9. do 12. týždňa (vrátane) hlásili, že nefajčia a nepoužívajú iné nikotín obsahujúce produkty od poslednej návštevy/posledného kontaktu (dotazník o používaní nikotínu – „Nicotine Use Inventory“) a na ktorejkoľvek z týchto návštev sa testom kotinínu v moči potvrdilo, že prestali fajčiť.