Dagetia 10 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, inhibítory kotransportéra sodíka/glukózy 2 (SGLT2), ATC kód: A10BK01 Mechanizmus účinku Dapagliflozín je vysoko účinným (Ki: 0,55 nM), selektívnym a reverzibilným inhibítorom SGLT2.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Inhibícia SGLT2 dapagliflozínom znižuje reabsorpciu glukózy z glomerulárneho filtrátu v proximálnom tubule obličiek za súbežného zníženia reabsorpcie sodíka, čo vedie k vylučovaniu glukózy močom a osmotickej diuréze. Dapagliflozín preto zvyšuje transport sodíka do distálneho tubulu, čo zvyšuje tubuloglomerulárnu spätnú väzbu a znižuje intraglomerulárny tlak. V kombinácii s osmotickou diurézou to vedie k zníženiu objemového preťaženia, zníženiu krvného tlaku a nižšiemu predpätiu (preload) a doťaženiu (afterload) srdca, čo môže mať priaznivé účinky na remodeláciu a diastolickú funkciu srdca a zachovanie funkcie obličiek. Ako sa preukázalo v štúdiách DAPA-HF, DELIVER a DAPA-CKD, prínosy dapagliflozínu týkajúce sa srdca a obličiek nie sú výlučne závislé od účinku znižujúceho hladinu glukózy v krvi a nie sú obmedzené len na pacientov s diabetom. Ďalšie účinky zahŕňajú zvýšenie hematokritu a zníženie telesnej hmotnosti. Dapagliflozín zlepšuje hladinu glukózy v plazme nalačno aj po jedle znižovaním reabsorpcie glukózy obličkami, čo vedie k vylučovaniu glukózy močom. Toto vylučovanie glukózy (glykozúria) je pozorované po prvej dávke, pretrváva počas 24 hodinového intervalu dávkovania a udržiava sa počas trvania liečby. Množstvo glukózy odstránenej obličkami prostredníctvom tohto spôsobu účinku závisí od koncentrácie glukózy v krvi a od GFR. V dôsledku toho má dapagliflozín u osôb s normálnou hladinou glukózy v krvi nízku tendenciu spôsobovať hypoglykémiu. V odpovedi na hypoglykémiu dapagliflozín nezhoršuje normálnu endogénnu tvorbu glukózy. Dapagliflozín pôsobí nezávisle od sekrécie a účinku inzulínu. V klinických štúdiách s dapagliflozínom sa pozorovalo zlepšenie funkcie beta buniek hodnotením pomocou modelu homeostázy (Homeostasis Model Assessment-β, HOMA- β). SGLT2 je selektívne exprimovaný v obličkách. Dapagliflozín neinhibuje iné transportéry dôležité pre transport glukózy do periférnych tkanív a je > 1 400-násobne selektívnejší pre SGTL2 ako pre SGTL1, hlavný transportér v čreve zodpovedný za absorpciu glukózy. Farmakodynamické účinky Po podaní dapagliflozínu sa u zdravých jedincov a u jedincov s diabetom mellitus 2. typu zaznamenalo zvýšené množstvo glukózy v moči. Pri dávke dapagliflozínu 10 mg denne počas 12 týždňov u jedincov s diabetom mellitus 2. typu sa močom vylúčilo približne 70 g glukózy (čo zodpovedá 280 kcal/deň). Sledovalo sa trvalé vylučovanie glukózy u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, ktorým sa podával dapagliflozín 10 mg/deň až 2 roky. Pri dapagliflozíne malo vylučovanie glukózy močom za následok aj osmotickú diurézu a zvýšený objem moču u pacientov s diabetom mellitus 2. typu. Zvýšenie objemu moču u pacientov s diabetom mellitus 2. typu liečených dapagliflozínom 10 mg zostalo zachované po 12 týždňoch a predstavovalo približne 375 ml/deň. Zvýšenie objemu moču sa spájalo s malým a prechodným zvýšením vylučovania sodíka močom, ktoré nesúviselo so zmenami koncentrácií sodíka v sére. Prechodne (3 až 7 dní) sa zvýšilo aj vylučovanie kyseliny močovej močom a bolo sprevádzané pretrvávajúcim poklesom koncentrácie kyseliny močovej v sére. Po 24 týždňoch sa pokles koncentrácie kyseliny močovej v sére pohyboval v rozmedzí -48,3 až -18,3 mikromólov/l (-0,87 až - 0,33 mg/dl). Klinická účinnosť a bezpečnosť Diabetes mellitus 2. typu Zlepšenie kontroly glykémie a zníženie kardiovaskulárnej a renálnej morbidity a mortality sú neoddeliteľnými súčasťami liečby diabetu 2. typu. Na hodnotenie glykemickej účinnosti a bezpečnosti dapagliflozínu sa vykonalo štrnásť dvojito zaslepených, randomizovaných, kontrolovaných klinických štúdií u 7 056 dospelých jedincov s diabetom 2. typu; 4 737 jedincov bolo v týchto štúdiách liečených dapagliflozínom. Dĺžka liečby bola v dvanástich štúdiách 24 týždňov, v 8 štúdiách s dlhodobým rozšírením bola v rozmedzí od 24 do 80 týždňov (až do celkového trvania štúdie 104 týždňov), v jednej štúdii bola 28 týždňov a v jednej štúdiibola 52 týždňov s dlhodobým rozšírením o 52 a 104 týždňov (celkové trvanie štúdie 208 týždňov). Priemerná dĺžka trvania diabetu bola v rozmedzí od 1,4 do 16,9 rokov. Päťdesiat percent (50 %) malo miernu poruchu funkcie obličiek a 11 % malo stredne závažnú poruchu funkcie obličiek. Päťdesiatjeden percent (51 %) jedincov boli muži, 84 % belosi, 8 % aziati, 4 % černosi a 4 % príslušníci iných rás. Osemdesiatjeden percent (81 %) jedincov malo index telesnej hmotnosti (BMI) ≥ 27. Okrem toho sa uskutočnili dve 12-týždňové, placebom kontrolované štúdie u pacientov s nedostatočne kontrolovaným diabetom 2. typu a hypertenziou. Štúdia kardiovaskulárnych účinkov liečby (DECLARE) sa uskutočnila s dapagliflozínom 10 mg v porovnaní s placebom u 17 160 pacientov s diabetom mellitus 2. typu s potvrdeným kardiovaskulárnym ochorením alebo bez neho, aby sa vyhodnotil účinok na kardiovaskulárne a renálne udalosti. Kontrola glykémie Monoterapia Na hodnotenie bezpečnosti a účinnosti monoterapie dapagliflozínu sa u pacientov s nedostatočne kontrolovaným diabetom mellitus 2. typu vykonala dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia v trvaní 24 týždňov (s pridaním obdobia rozšírenia). Liečba dapagliflozínom jedenkrát denne sa v porovnaní s placebom prejavila štatisticky významnými (p < 0,0001) poklesmi hodnôt HbA1c (tabuľka 2). V období rozšírenej štúdie sa pokles hodnôt HbA1c zachoval až do 102. týždňa (upravená priemerná zmena od východiskových hodnôt -0,61 % pre dapagliflozín 10 mg a -0,17 % pre placebo). Tabuľka 2 Výsledky z 24. týždňa (LOCF a ) placebom kontrolovanej štúdie dapagliflozínu v monoterapii Monoterapia Dapagliflozín Placebo 10 mg N b 70 75 HbA1c (%) Východisková hodnota 8,01 7,79 (priemer) Zmena od východiskovejhodnoty c Rozdiel oproti placebu c -0,89-0,66 * -0,23 (95 % IS) (-0,96; -0,36) Jedinci (%) dosahujúci:HbA1c < 7% Upravený podľa 50,8 § 31,6 východiskovej hodnoty Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota 94,13 88,77 (priemer) Zmena od východiskovejhodnoty c Rozdiel oproti placebu c -3,16-0,97 -2,19 (95 % IS) (-2,20; 0,25) aLOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii (pred podaním záchrannej liečby zachráneným pacientom) bVšetci zaradení jedinci, ktorí užili aspoň 1 dávku skúšaného lieku v štúdii pri dvojitom zaslepení počas krátkodobého dvojito zaslepeného obdobia cPriemer najmenších štvorcov upravený podľa východiskovej hodnoty *p-hodnota < 0,0001 oproti placebu §Nie je hodnotený z hľadiska štatistickej významnosti v dôsledku sekvenčného testovania sekundárnych koncových ukazovateľov Prídavná kombinovaná liečba V 52-týždňovej aktívne kontrolovanej non-inferiórnej štúdii (s 52 a 104-týždňovým rozšíreným obdobím) sa hodnotil dapagliflozín v prídavnej liečbe k metformínu v porovnaní s derivátom sulfonylmočoviny (glipizid) v prídavnej liečbe k metformínu u jedincov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c > 6,5 % a ≤ 10 %). Výsledky v porovnaní s glipizidom preukázali podobný priemerný pokles HbA1c od východiskovej hodnoty do 52. týždňa, čo dokazuje non-inferioritu (tabuľka 3). V 104. týždni bola upravená priemerná zmena od východiskovej hodnoty v HbA1c -0,32 % pre dapagliflozín a -0,14 % pre glipizid. V 208. týždni bola upravená priemerná zmena od východiskovej hodnoty v HbA1c -0,10 % pre dapagliflozín a 0,20 % pre glipizid. Po 52, 104 a 208 týždňoch zaznamenalo najmenej jednu epizódu hypoglykémie významne menej jedincov v skupine liečenej dapagliflozínom (3,5 %, 4,3 % a 5,0 % v uvedenom poradí) v porovnaní so skupinou liečenou glipizidom (40,8 %, 47 % a 50,0 % v uvedenom poradí). V 104. a 208. týždni bol podiel jedincov, ktorí zostali v štúdii 56,2 % a 39,7 % pre skupinu liečených dapagliflozínom a 50,0 % a 34,6 % pre skupinu liečených glipizidom. Tabuľka 3 Výsledky z 52. týždňa (LOCF a ) aktívne kontrolovanej štúdie porovnávajúcej dapagliflozín s glipizidom v prídavnej liečbe k metformínu Ukazovateľ Dapagliflozín + metformín Glipizid + metformín N b 400 401 HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 7,69 7,74 Zmena od východiskovej hodnoty c -0,52 -0,52 Rozdiel v porovnaní s glipizidom + 0,00 d metformín c (95 % IS) (-0,11; 0,11) Telesná hmotnosť (kg) Východiskový stav (priemer) 88,44 87,60 Zmena od východiskového stavu c -3,22 1,44 Rozdiel oproti glipizid + metformín c (95 % IS) -4,65 * (-5,14; -4,17) aLOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii bRandomizovaní a liečení jedinci, u ktorých sa meranie vykonalo na začiatku a najmenej jedenkrát po začiatočnom hodnotení účinnosti cPriemer najmenších štvorcov upravený podľa východiskovej hodnoty dNon-inferiórny s kombináciou glipizid + metformín *p-hodnota < 0,0001 Dapagliflozín v prídavnej liečbe k metformínu, glimepiridu, metformínu a derivátu sulfonylmočoviny, sitagliptínu (s metformínom alebo bez metformínu) alebo inzulínu v porovnaní s podávaním placeba spôsobil štatisticky významný pokles HbA1c po 24 týždňoch (p < 0,0001; tabuľky 4, 5 a 6). Pokles HbA1c zaznamenaný v 24. týždni zostal zachovaný v štúdiách kombinovanej prídavnej liečby (glimepirid a inzulín) s údajmi zo 48. týždňa (glimepirid) a s údajmi až do 104. týždňa (inzulín). V 48. týždni, keď sa pridal k sitagliptínu (s metformínom alebo bez metformínu) priemerná zmena upravená podľa východiskovej hodnoty pre dapagliflozín 10 mg a placebo bola -0,30 % a 0,38 %, v uvedenom poradí. V prípade štúdie prídavnej liečby k metformínu sa pokles HbA1c zachoval do 102. týždňa (priemerná zmena upravená podľa východiskovej hodnoty -0,78 % pre 10 mg a 0,02 % pre placebo). V 104. týždni pre inzulín (s alebo bez pridania ďalších perorálnych liekov na zníženie glukózy) bol pokles HbA1c -0,71 % a -0,06 % upravenej priemernej zmeny od východiskových hodnôt pre dapagliflozín 10 mg a placebo, v uvedenom poradí. Po 48 a 104 týždňoch zostala dávka inzulínu s priemernou dávkou 76 IU/deň stabilná v porovnaní s východiskovou hodnotou u jedincov liečených dapagliflozínom 10 mg. V skupine s placebom došlo k priemernému zvýšeniu o 10,5 IU/deň a 18,3 IU/deň od východiskovej hodnoty (stredná priemerná dávka 84 a 92 IU/deň) po 48 a 104 týždňoch, v uvedenom poradí. V 104. týždni bol podiel jedincov, ktorí zostali v štúdii 72,4 % pre skupinu liečených dapagliflozínom 10 mg a 54,8 % pre skupinu s placebom. Tabuľka 4 Výsledky 24-týždňových (LOCF a ) placebom kontrolovaných štúdií dapagliflozínu v prídavnej kombinovanej liečbe s metformínom alebo sitagliptínom (s metformínom alebo bez metformínu) Prídavná kombinácia Metformín 1 DPP-4 inhibítor (sitagliptín 2 ) ± metformín 1 Dapagliflozín 10 mg Placebo Dapagliflozín 10 mg Placebo N b 135 137 223 224 HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) Zmena od východiskovej hodnoty c 7,92 8,11 7,90 7,97 -0,84 -0,30 -0,45 0,04 Rozdiel oproti placebu c -0,54 * -0,48 * (95 % IS) (-0,74; -0,34) (-0,62; -0,34) Jedinci (%) dosahujúci: HbA1c < 7% Upravené podľa východiskovej hodnoty Telesná hmotnosť (kg) 40,6 ** 25,9 Východisková hodnota 86,28 87,74 91,02 89,23 (priemer) Zmena od východiskovejhodnoty c Rozdiel oproti placebu c -2,86-1,97 * -0,89 -2,14 -0,26-1,89 * (95 % IS) (-2,63; -1,31) (-2,37; -1,40) 1Metformín ≥ 1 500 mg/deň 2sitagliptín 100 mg/deň aLOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii (pred podaním záchrannej liečby zachráneným pacientom) bVšetci randomizovaní jedinci, ktorí užili aspoň jednu dávku skúšaného lieku v dvojito zaslepenej štúdii počas krátkodobého dvojito zaslepeného obdobia cPriemer najmenších štvorcov upravený podľa východiskovej hodnoty *p-hodnota < 0,0001 oproti placebu + perorálne antidiabetikum **p-hodnota < 0,05 oproti placebu + perorálne antidiabetikum Tabuľka 5 Výsledky 24-týždňových placebom kontrolovaných štúdií dapagliflozínu v prídavnej kombinovanej liečbe s derivátom sulfonylmočoviny (glimepirid) alebo metformínom a derivátom sulfonylmočoviny Prídavná kombinácia Derivát sulfonylmočoviny (glimepirid 1 ) Derivát sulfonylmočoviny + metformín 2 Dapagliflozín 10 mg Placebo Dapagliflozín 10 mg Placebo N a 151 145 108 108 HbA1c (%) b Východisková hodnota 8,07 8,15 8,08 8,24 (priemer)Zmena od východiskovej -0,82 -0,13 -0,86 -0,17 hodnoty c Rozdiel oproti placebu c -0,68 * -0,69 * (95 % IS) (-0,86; -0,51) (-0,89; -0,49) Jedinci (%) dosahujúci: HbA1c < 7% (LOCF) d Upravený podľa 31,7 * 13,0 31,8 * 11,1 východiskovej hodnoty Telesná hmotnosť (kg)(LOCF) d Východisková hodnota 80,56 80,94 88,57 90,07 (priemer) Zmena od východiskovejhodnoty c Rozdiel oproti placebu c -2,26-1,54 * -0,72 -2,65-2,07 * -0,58 (95 % IS) (-2,17; -0,92) (-2,79; -1,35) 1glimepirid 4 mg/deň 2metformín (liekové formy s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním) ≥ 1500 mg/deň plus maximálne tolerovaná dávka, ktorá musí byť aspoň polovica maximálnej dávky derivátu sulfonylmočoviny po dobu najmenej 8 týždňov pred vstupom do štúdie aRandomizovaní a liečení pacienti s meraním účinnosti na začiatku štúdie a aspoň jedným ďalším meraním. bStĺpce 1 a 2, HbA1c analyzovaná LOCF (pozri časť d); stĺpce 3 a 4, HbA1c analyzovaná LRM (pozri časť e) cPriemer najmenších štvorcov upravený podľa východiskovej hodnoty dLOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii (pred podaním záchrannej liečby zachráneným pacientom) eLRM: Analýza longitudinálnych opakovaných meraní *p-hodnota < 0,0001 oproti placebu + perorálne antidiabetiká Tabuľka 6 Výsledky z 24. týždňa (LOCFa) placebom kontrolovanej štúdie dapagliflozínu v kombinácii s inzulínom (samotným alebo s perorálnymi antidiabetikami) Ukazovateľ Dapagliflozín 10 mg + inzulín ± perorálne antidiabetiká 2 Placebo + inzulín ± perorálne antidiabetiká 2 N b 194 193 HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 8,58 8,46 Zmena od východiskovej hodnoty c Rozdiel oproti placebu c -0,90-0,60 * -0,30 (95 % IS) (-0,74; -0,45) Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota (priemer) 94,63 94,21 Zmena od východiskovej hodnoty c Rozdiel oproti placebu c -1,67-1,68 * 0,02 (95 % IS) (-2,19; -1,18) Priemerná denná dávka inzulínu (IU) 1 Východisková dávka (priemer) 77,96 73,96 Zmena od východiskovej dávky c Rozdiel oproti placebu c -1,16-6,23 * 5,08 (95 % IS) (-8,84; -3,63) Pacienti s priemerným znížením dennej dávkyinzulínu najmenej o 10 % (%) 19,7 ** 11,0 aLOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii (pred alebo v deň prvej titrácie inzulínu nahor, v prípade potreby) bVšetci zaradení jedinci, ktorí užili aspoň jednu dávku skúšaného lieku v štúdii pri dvojitom zaslepení počas krátkodobého dvojito zaslepeného obdobia cPriemer najmenších štvorcov upravený podľa východiskovej hodnoty a použitého perorálneho antidiabetika *p-hodnota < 0,0001 oproti placebo + inzulín ± perorálne antidiabetikum **p-hodnota < 0,05 oproti placebo + inzulín ± perorálne antidiabetikum 1Titrácia režimov inzulínu nahor (vrátane krátkodobo pôsobiaceho inzulínu, strednodobo pôsobiaceho inzulínu a bazálneho inzulínu) bola povolená iba v prípade, keď jedinci spĺňali stanovené kritéria pre koncentráciu glukózy v plazme nalačno. 2Päťdesiat percent jedincov na začiatku dostávalo inzulín v monoterapii, 50 % užívalo 1 alebo 2 perorálne antidiabetiká pridané k inzulínu: Z tejto druhej skupiny 80 % jedincov užívalo metformín samotný, 12 % bolo liečených metformínom + derivátom sulfonylmočoviny a zvyšným jedincom sa podávali iné perorálne antidiabetiká. V kombinácii s metformínom u pacientov doteraz neliečených liekmi V dvoch aktívne kontrolovaných štúdiách hodnotiacich účinnosť a bezpečnosť dapagliflozínu (5 mg alebo 10 mg) v kombinácii s metformínom trvajúcich 24 týždňov u pacientov doteraz neliečených liekmi v porovnaní s liečbou jednozložkovými liekmi sa zúčastnilo celkovo 1 236 pacientov doteraz neliečených liekmi s nedostatočne kontrolovaným diabetom 2. typu (HbA1c ≥ 7,5 % a ≤ 12 %). Liečba dapagliflozínom 10 mg v kombinácii s metformínom (až do 2 000 mg denne) poskytla významné zlepšenia HbA1c v porovnaní s jednotlivými zložkami (tabuľka 7) a viedla k väčšiemu zníženiu plazmatickej glukózy nalačno (fasting plasma glucose, FPG) (v porovnaní s jednotlivými zložkami) a telesnej hmotnosti (v porovnaní s metformínom). Tabuľka 7 Výsledky v 24. týždni (LOCF a ) v aktívne kontrolovanej štúdii dapagliflozínu v kombinácii s metformínom u pacientov doteraz neliečených liekmi Parameter Dapagliflozín 10 mg + metformín Dapagliflozín 10 mg Metformín Nb 211 b 219 b 208 b HbA1c (%) Východisková hodnota 9,10 9,03 9,03 (priemer) Zmena od východiskovejhodnoty c Rozdiel v porovnanís dapagliflozínom c -1,98-0,53 * -1,45 -1,44 (95 % IS)Rozdiel v porovnaní s (-0,74; -0,32)-0,54 * -0,01 metformínom c (95 % IS) (-0,75; -0,33) (-0,22; 0,20) aLOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii (pred záchranou liečbou u zachránených jedincov). bVšetci randomizovaní pacienti, ktorí užili minimálne jednu dávku dvojito zaslepeného skúšaného lieku počas krátkodobého dvojito zaslepeného skúšania. cpriemer najmenších štvorcov upravený na východiskovú hodnotu *p-hodnota <0,0001 Kombinovaná liečba s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním V 28-týždňovej dvojito zaslepenej štúdii kontrolovanej aktívnym komparátorom sa porovnával dapagliflozín v kombinácii s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním (agonista receptora GLP-1) so samotným dapagliflozínom a samotným exenatidom s predĺženým uvoľňovaním u osôb s nedostatočnou glykemickou kontrolou samotným metformínom (HbA1c ≥ 8 % a ≤ 12 %). Vo všetkých liečebných skupinách došlo k zníženiu hodnoty HbA1c oproti východiskovej hodnote. V liečebnej skupine s kombináciou 10 mg dapagliflozínu a exenatidu s predĺženým uvoľňovaním sa preukázali významnejšie zníženia hodnôt HbA1c oproti východiskovej hodnote v porovnaní so samotným dapagliflozínom a samotným exenatidom s predĺženým uvoľňovaním (tabuľka 8). Tabuľka 8 Výsledky jednej 28-týždňovej klinickej štúdie s dapagliflozínom a exenatidom s predĺženým uvoľňovaním v porovnaní so samotným dapagliflozínom a samotným exenatidom s predĺženým uvoľňovaním v kombinácii s metformínom (intent to treat patients = všetci randomizovaní pacienti) Dapagliflozín 10 mg Dapagliflozín Exenatid QD 10 mg QD s predĺženým + + uvoľňovaním exenatid s placebo QW 2 mg predĺženým QW uvoľňovaním 2 mg + Parameter QW placebo QD N 228 230 227 HbA1c (%) Východisková hodnota 9,29 9,25 9,26 (priemer) Zmena oprotivýchodiskovej hodnote a -1,98 -1,39 -1,60 Priemerný rozdiel v zmene od východiskovej hodnoty medzi kombináciou a jednotlivým liekom (95 % IS) -0,59 * (-0,84; -0,34) -0,38 ** (-0,63; -0,13) Osoby (%), ktoré dosiahli 44,7 19,1 26,9 HbA1c < 7% Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota (priemer) 92,13 90,87 89,12 Zmena oproti východiskovej -3,55 -2,22 -1,56 hodnote a Priemerný rozdiel v zmene od východiskovej hodnoty medzi kombináciou a -1,33 * (-2,12, -0,55) -2,00 * (-2,79, -1,20) jednotlivým liekom (95 % IS) QD=jedenkrát denne, QW=jedenkrát týždenne, N=počet pacientov, IS=interval spoľahlivosti. aUpravené priemery najmenších štvorcov (least squares, LS priemery) a rozdiel (rozdiely) liečebnej skupiny v zmene oproti východiskovým hodnotám v 28. týždni sú modelované použitím zmiešaného modelu s opakovanými meraniami (mixed model with repeated measures, MMRM) vrátane liečby, regiónu, stratifikácie východiskovej hodnoty HbA1c (< 9,0 % alebo ≥ 9,0 %), týždňa a interakcie podľa týždňa liečby ako fixných faktorov a východiskovej hodnoty ako kovariátu. *p < 0,001, **p < 0,01. P-hodnoty sú všetky p-hodnoty upravené pre multiplicitu. Analýzy nezahŕňajú merania po podaní záchrannej liečby a po predčasnom prerušení podávania skúšaného lieku. Koncentrácia glukózy v plazme nalačno Liečba dapagliflozínom 10 mg v monoterapii alebo ako prídavná liečba k metformínu, glimepiridu, metformínu a derivátu sulfonylmočoviny, sitagliptínu (s metformínom alebo bez metformínu) alebo inzulínu sa prejavila štatisticky významným poklesom FPG (-1,90 až -1,20 mmol/l [-34,2 až - 21,7 mg/dl]) oproti placebu (-0,33 až 0,21 mmol/l [-6,0 až 3,8 mg/dl]). Tento účinok sa pozoroval v 1. týždni liečby a v rozšírených štúdiách sa zachoval až do 104. týždňa. Kombinovaná liečba dapagliflozínom 10 mg a exenatidom s predĺženým uvoľňovaním mala za následok signifikantne väčšie zníženie FPG v 28. týždni: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), v porovnaní s - 2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) pre samotný dapagliflozín (p < 0,001) a -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) pre samotný exenatid (p < 0,001). V štúdii zameranej na diabetických pacientov s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 liečba dapagliflozínom preukázala pokles FPG v 24. týždni: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) v porovnaní s 0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) pre placebo (p=0,001). Glykémia po jedle Liečba dapagliflozínom 10 mg ako prídavná liečba ku glimepiridu sa prejavila štatisticky významným poklesom glykémie 2 hodiny po jedle po 24 týždňoch, ktorý pretrval až do 48. týždňa. Liečba dapagliflozínom 10 mg po pridaní ku sitagliptínu (s metformínom alebo bez metformínu) sa prejavila významným poklesom glykémie 2 hodiny po jedle po 24 týždňoch, ktorý pretrval až do 48. týždňa. Kombinovaná liečba dapagliflozínom 10 mg a exenatidom s predĺženým uvoľňovaním mala za následok signifikantne väčšie zníženie hladiny glukózy 2 hodiny po jedle v 28. týždni v porovnaní s ktorýmkoľvek liekom v monoterapii. Telesná hmotnosť Dapagliflozín 10 mg v prídavnej liečbe k metformínu, glimepiridu, metformínu a derivátu sulfonylmočoviny, sitagliptínu (s metformínom alebo bez metformínu) alebo inzulínu sa prejavil štatisticky významným poklesom hmotnosti po 24 týždňoch (p < 0,0001, tabuľky 4 a 5). V dlhšie trvajúcich štúdiách tieto účinky pretrvávali. Po 48 týždňoch rozdiel pre dapagliflozín po pridaní ku sitagliptínu (s metformínom alebo bez metformínu) bol v porovnaní s placebom -2,22 kg. Po 102 týždňoch, rozdiel pre dapagliflozín po pridaní k metformínu v porovnaní s placebom alebo po pridaní k inzulínubol v porovnaní s placebom -2,14 a -2,88 kg, v uvedenom poradí. Dapagliflozín mal za následok ako prídavná liečba k metformínu v aktívne kontrolovanej non- inferiorálnej štúdii štatisticky významné zníženie telesnej hmotnosti -4,65 kg v porovnaní s glipizidom po 52 týždňoch (p < 0,0001, tabuľka 3), ktoré pretrvávalo po 104 a 208 týždňoch (-5,06 kg a -4,38 kg v uvedenom poradí). Dapagliflozín 10 mg v kombinácii s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním preukázal signifikantne väčší pokles telesnej hmotnosti v porovnaní s ktorýmkoľvek liekom v monoterapii (tabuľka 8). Na hodnotenie podielu aktívnej telesnej hmoty sa použila počas 24 týždňovej štúdie u 182 diabetických pacientov duálna RTG absorpciometria (DXA), ktorá dokázala pre dapagliflozín 10 mg plus metformín v porovnaní s placebom plus metformínom zníženie telesnej hmotnosti a množstva telesného tuku na základe merania pomocou DXA skôr, než straty beztukového tkaniva a tekutín. Liečba s dapagliflozínom a metformínom v porovnaní s liečbou s placebom a metformínom ukázala numerický pokles viscerálneho adipózneho tkaniva v podštúdii so zobrazovaním magnetickou rezonanciou. Krvný tlak Vo vopred špecifikovanej súhrnnej analýze 13 placebom kontrolovaných štúdií, v 24. týždni bola zaznamenaná zmena krvného tlaku oproti východiskovej hodnote pri liečbe dapagliflozínom 10 mg: systolického -3,7 mmHg a diastolického -1,8 mmHg v porovnaní so zmenou krvného tlaku oproti východiskovej hodnote v skupine s placebom: systolického -0,5 mmHg a diastolického -0,5 mmHg. Rovnaké poklesy sa pozorovali až do 104. týždňa. Kombinovaná liečba dapagliflozínom 10 mg a exenatidom s predĺženým uvoľňovaním mala za následok signifikantne väčšie zníženie systolického krvného tlaku v 28. týždni (-4,3 mmHg) v porovnaní so samotným dapagliflozínom (-1,8 mmHg, p < 0,05) a samotným exenatidom s predĺženým uvoľňovaním (-1,2 mmHg, p < 0,01). V dvoch 12-týždňových, placebom kontrolovaných štúdiách bolo liečených dapagliflozínom 10 mg alebo placebom celkovo 1 062 pacientov s nedostatočne kontrolovaným diabetom 2. typu a hypertenziou (aj napriek predchádzajúcej stabilnej liečbe ACE-I alebo ARB v jednej štúdii a ACE-I alebo ARB plus jedno ďalšie antihypertenzívum v druhej štúdii). V 12. týždni u oboch štúdií dapagliflozín v dávke 10 mg spolu so zvyčajným antidiabetikom vyvolali zlepšenie HbA1c a znížili placebom korigovaný systolický krvný tlak v priemere o 3,1 a 4,3 mmHg, v uvedenom poradí. V štúdii zameranej na diabetických pacientov s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 liečba dapagliflozínom preukázala pokles systolického krvného tlaku v sede v 24. týždni: -4,8 mmHg v porovnaní s -1,7 mmHg pre placebo (p < 0,05). Kontrola glykémie u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek CKD 3A (eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 ) Účinnosť dapagliflozínu sa hodnotila v štúdii zameranej na diabetických pacientov s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 s neadekvátnou glykemickou kontrolou pri zvyčajnej liečbe. Liečba dapagliflozínom viedla k zníženiu HbA1c a telesnej hmotnosti v porovnaní s placebom (tabuľka 9). Tabuľka 9 Výsledky placebom kontrolovanej štúdie s dapagliflozínom v 24. týždni u diabetických pacientov s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 Dapagliflozín a 10 mg Placebo a Nb 159 161 HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 8,35 8,03 Zmena oproti východiskovejhodnote b Rozdiel oproti placebu b -0,37-0,34 * -0,03 (95 % IS) (-0,53; -0,15) Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota (priemer) 92,51 88,30 Percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote c Rozdiel v percentuálnej zmene oproti placebu c (95 % IS) -3,42 -2,02 -1,43 * (-2,15; -0,69) aMetformín alebo metformínium-chlorid boli súčasťou bežnej liečby u 69,4 % pacientov s dapagliflozínom a u 64,0 % s placebom bPriemer najmenších štvorcov upravený na východiskovú hodnotu cOdvodené od priemeru najmenších štvorcov upraveného na východiskovú hodnotu *p < 0,001 Pacienti s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 9 % Vo vopred špecifikovanej analýze jedincov s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 9,0 % sa pri liečbe dapagliflozínom 10 mg v 24. týždni zaznamenalo štatisticky významné zníženie HbA1c v monoterapii (upravená priemerná zmena od východiskovej hodnoty: -2,04 % a 0,19 % pre dapagliflozín 10 mg a placebo, v uvedenom poradí) a v prídavnej liečbe k metformínu (upravená priemerná zmena od východiskovej hodnoty: -1,32 % a -0,53 % pre dapagliflozín a placebo, v uvedenom poradí). Kardiovaskulárne a renálne účinky liečby Štúdia DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) bola medzinárodná, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia navrhnutá na zistenie účinku dapagliflozínu v porovnaní s placebom na kardiovaskulárne udalosti po pridaní k aktuálnej liečbe. Všetci pacienti mali diabetes mellitus 2. typu a minimálne dva ďalšie kardiovaskulárne rizikové faktory (vek ≥ 55 rokov u mužov, alebo ≥ 60 rokov u žien a jeden alebo viac z nasledujúcich: dyslipidémia, hypertenzia alebo fajčenie v súčasnosti) alebo potvrdené kardiovaskulárne ochorenie. 6 974 (40,6 %) zo 17 160 randomizovaných pacientov malo potvrdené kardiovaskulárne ochorenie a 10 186 (59,4 %) nemalo potvrdené kardiovaskulárne ochorenie, 8 582 pacientov bolo randomizovaných na dapagliflozín 10 mg a 8 578 na placebo s mediánom sledovania 4,2 rokov. Priemerný vek populácie v štúdii bol 63,9 rokov, 37,4 % boli ženy. Celkovo 22,4 % malo diabetes ≤ 5 rokov, priemerná dĺžka trvania diabetu bola 11,9 rokov. Priemerná hodnota HbA1c bola 8,3 % a priemerný BMI bol 32,1 kg/m 2 . Na začiatku malo 10,0 % pacientov srdcové zlyhávanie v anamnéze. Priemerná eGFR bola 85,2 ml/min/1,73 m 2 , 7,4 % pacientov malo eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 , a 30,3 % pacientov malo mikro- alebo makroalbuminúriu (UACR ≥ 30 až ≤ 300 mg/g alebo > 300 mg/g, v uvedenom poradí). Väčšina pacientov (98 %) na začiatku užívala jedno alebo viac antidiabetík, vrátane metformínu (82 %), inzulínu (41 %) a derivátu sulfonylmočoviny (43 %). Primárnymi cieľovými ukazovateľmi boli čas do prvého výskytu príhody zloženej zo smrti z kardiovaskulárnych príčin, infarktu myokardu alebo ischemickej cievnej mozgovej príhody (MACE) a čas do prvého výskytu príhody zloženej z hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania alebo smrti z kardiovaskulárnych príčin. Sekundárne cieľové ukazovatele boli združený cieľový ukazovateľ funkcie obličiek a úmrtnosť zo všetkých príčin. Významné kardiovaskulárne udalosti Dapagliflozín 10 mg v porovnaní s placebom preukázal non-inferioritu pre ukazovateľ zložený zo smrti z kardiovaskulárnych príčin, infarktu myokardu alebo ischemickej cievnej mozgovej príhody (jednostranná p-hodnota < 0,001). Srdcové zlyhávanie alebo smrť z kardiovaskulárnych príčin Dapagliflozín 10 mg v porovnaní s placebom preukázal superioritu v prevencii ukazovateľa zloženého z hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania alebo smrti z kardiovaskulárnych príčin (obrázok 1). Rozdiel v liečebnom účinku bol ovplyvnený hospitalizáciou z dôvodu srdcového zlyhávania a žiaden rozdiel sa nepozoroval pri smrti z kardiovaskulárnych príčin (obrázok 2). Prínos liečby dapagliflozínom v porovnaní s placebom sa pozorovala u pacientov s potvrdeným kardiovaskulárnym ochorením aj u pacientov bez neho, u pacientov so srdcovým zlyhávaním aj u pacientov bez neho na začiatku liečby a bol konzistentný vo všetkých podskupinách zahŕňajúcich vek, pohlavie, funkciu obličiek (eGFR) a región. Obrázok 1: Čas do prvého výskytu hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania alebo smrti z kardiovaskulárnych príčin Pacienti v riziku je počet pacientov v riziku na začiatku obdobia. HR=Pomer rizika, IS=Interval spoľahlivosti. Výsledky primárnych a sekundárnych cieľových ukazovateľov sú zobrazené na obrázku 2. Lepší účinok dapagliflozínu v porovnaní s placebom nebol preukázaný pre MACE (p=0,172). Združený cieľový ukazovateľ renálnych funkcií a úmrtnosti zo všetkých príčin preto nebol súčasťou testovania na potvrdenie výsledkov. Obrázok 2: Účinky liečby na primárne združené cieľové ukazovatele a ich komponenty a na sekundárne cieľové ukazovatele a komponenty Združený cieľový ukazovateľ renálnych funkcií definovaný ako: pretrvávajúci potvrdený pokles eGFR ≥ 40 % na eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 a/alebo ochorenie obličiek v terminálnom štádiu (dialýza ≥ 90 dní alebo transplantácia obličky, potvrdené pretrvávanie eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 ) a/alebo smrť z renálnych alebo kardiovaskulárnych príčin. p-hodnoty sú dvojstranné. p-hodnoty pre sekundárny cieľový ukazovateľ a pre jednotlivé komponenty sú nominálne. Čas do prvej udalosti bol analyzovaný použitím Coxovho modelu proporcionálneho rizika. Počet prvých udalostí pre jednotlivé komponenty je skutočný počet prvých udalostí pre každý komponent a nezapočítava sa do počtu udalostí v združenom cieľovom ukazovateli. IS=interval spoľahlivosti. Nefropatia Dapagliflozín znížil výskyt udalostí ukazovateľa zloženého z potvrdeného pretrvávajúceho zníženia eGFR, ochorenia obličiek v terminálnom štádiu, smrti z renálnych alebo kardiovaskulárnych príčin. Rozdiel medzi skupinami bol ovplyvnený znížením v počte udalostí jednotlivých renálnych komponentov; pretrvávajúceho zníženia eGFR, ochorenia obličiek v terminálnom štádiu a smrti z renálnych príčin (obrázok 2). Pomer rizika (hazard ratio, HR) pre čas do nefropatie (pretrvávajúce zníženie eGFR, ochorenie obličiek v terminálnom štádiu a smrť z renálnych príčin) bol 0,53 (95 % IS 0,43; 0,66) pre dapagliflozín oproti placebu. Dapagliflozín okrem toho znížil aj nový nástup pretrvávajúcej albuminúrie (HR 0,79 [95 % IS 0,72; 0,87]) a viedol k väčšej regresii makroalbuminúrie (HR 1,82 [95 % IS 1,51; 2,20]) v porovnaní s placebom. Srdcové zlyhávanie Štúdia DAPA-HF: Srdcové zlyhávanie so zníženou ejekčnou frakciou (LVEF ≤ 40 %) Štúdia DAPA-HF (Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure) bola medzinárodná, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia u pacientov so srdcovým zlyhávaním (funkčná trieda II-IV podľa NYHA klasifikácie [New York Heart Association]) so zníženou ejekčnou frakciou (ejekčná frakcia ľavej komory [left ventricular ejection fraction, LVEF] ≤ 40 %) navrhnutá na stanovenie účinku dapagliflozínu v porovnaní s placebom, po pridaní k základnej štandardnej liečbe, na výskyt smrti z kardiovaskulárnych príčin a zhoršenia srdcového zlyhávania. 2 373 zo 4 744 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s 10 mg dapagliflozínu a 2 371 do skupiny s placebom a boli sledovaní počas mediánu 18 mesiacov. Priemerný vek populácie štúdie bol 66 rokov, 77 % bolo mužov. Na začiatku štúdie malo 67,5 % pacientov srdcové zlyhávanie triedy NYHA II, 31,6 % triedy NYHA III a 0,9 % triedy NYHA IV, medián LVEF bol 32 %. 56 % prípadov srdcového zlyhávania bolo ischemických, 36 % bolo neischemických a 8 % bolo neznámej etiológie. V každej liečebnej skupine malo 42 % pacientov anamnézu diabetes mellitus 2. typu a ďalšie 3 % pacientov v každej skupine boli klasifikované ako pacienti s diabetom mellitus 2. typu na základe HbA1c ≥ 6,5 % pri vstupe do štúdie aj pri randomizácii. Pacienti sa liečili štandardnou liečbou; 94 % pacientov bolo liečených ACE-I, ARB alebo kombináciou inhibítora receptorov pre angiotenzín a inhibítora neprilyzínu (angiotensin receptor-neprilysin inhibitor, ARNI; 11 %), 96 % betablokátorom, 71 % antagonistom mineralokortikoidných receptorov (mineralocorticoid receptor antagonist, MRA), 93 % diuretikom a 26 % malo implantovateľné zariadenie (s funkciou defibrilátora). Do štúdie boli zahrnutí pacienti s eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m 2 pri vstupe do štúdie. Priemerná eGFR bola 66 ml/min/1,73 m 2 , 41 % pacientov malo eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 a 15 % malo eGFR < 45 ml/min/1,73 m 2 . Smrť z kardiovaskulárnych príčin a zhoršenie srdcového zlyhávania Dapagliflozín v porovnaní s placebom preukázal superioritu v prevencii primárneho združeného cieľového ukazovateľa smrti z kardiovaskulárnych príčin, hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie alebo urgentnej návštevy lekára pre srdcové zlyhávanie (HR 0,74 [95 % IS: 0,65; 0,85], p < 0,0001). Účinok bol pozorovaný včasne a pretrvával počas celého trvania štúdie (obrázok 3). Obrázok 3: Čas do prvého výskytu združeného ukazovateľa smrti z kardiovaskulárnych príčin, hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie alebo urgentnej návštevy lekára pre srdcové zlyhávanie Urgentná návšteva lekára pre srdcové zlyhávanie bola definovaná ako bezodkladné, neplánované lekárske vyšetrenie, napr. na pohotovosti a potreba liečby zhoršenia srdcového zlyhávania (inej ako iba zvýšenie dávky perorálnych diuretík). Pacienti v riziku predstavujú počet pacientov v riziku na začiatku obdobia. Všetky tri komponenty primárneho združeného cieľového ukazovateľa individuálne prispeli k účinku liečby (obrázok 4). Vyskytlo sa niekoľko urgentných návštev lekára pre srdcové zlyhávanie. Obrázok 4: Účinky liečby na primárny združený cieľový ukazovateľ, jeho komponenty a na úmrtnosť zo všetkých príčin Urgentná návšteva lekára pre srdcové zlyhávanie bola definovaná ako bezodkladné, neplánované lekárske vyšetrenie, napr. na pohotovosti a potreba liečby zhoršenia srdcového zlyhávania (inej ako iba zvýšenie dávky perorálnych diuretík). Počet prvých udalostí pre jednotlivé komponenty je skutočný počet prvých udalostí pre každý komponent a nezapočítava sa do počtu udalostí v združenom cieľovom ukazovateli. Miery udalostí sú uvedené ako počet osôb s výskytom udalosti na 100 pacientorokov sledovania. p-hodnoty pre jednotlivé komponenty a úmrtnosť zo všetkých príčin sú nominálne. Dapagliflozín tiež znížil celkový počet hospitalizácií pre srdcové zlyhávanie (prvej a opakujúcich sa) a smrti z kardiovaskulárnych príčin; v skupine s dapagliflozínom bolo 567 udalostí oproti 742 udalostiam v skupine s placebom (pomer miery výskytu udalostí [Rate Ratio] 0,75 [95 % IS: 0,65; 0,88], p = 0,0002). Prínos liečby dapagliflozínom sa pozoroval u pacientov so srdcovým zlyhávaním s prítomným diabetom mellitus 2. typu alebo bez neho. Dapagliflozín znížil primárny združený cieľový ukazovateľ výskytu smrti z kardiovaskulárnych príčin a zhoršenia srdcového zlyhávania s HR 0,75 (95 % IS: 0,63; 0,90) u pacientov s diabetom a s HR 0,73 (95 % IS: 0,60; 0,88) u pacientov bez diabetu. Prínos liečby dapagliflozínom oproti placebu na primárny cieľový ukazovateľ bol tiež konzistentný naprieč ďalšími kľúčovými podskupinami zahŕňajúcimi súbežnú liečbu srdcového zlyhávania, funkciu obličiek (eGFR), vek, pohlavie a región. Výsledky hlásené pacientmi – príznaky srdcového zlyhávania Účinok liečby dapagliflozínom na príznaky srdcového zlyhávania sa hodnotil pomocou celkového skóre príznakov dotazníka KCCQ-TSS (Total Symptom Score of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire), ktorý kvantifikuje frekvenciu a závažnosť príznakov srdcového zlyhávania zahŕňajúcich únavu, periférny edém, dyspnoe a ortopnoe. Skóre sa pohybuje od 0 do 100, pričom vyššie skóre predstavuje lepší zdravotný stav. Liečba dapagliflozínom viedla k štatisticky významnému a klinicky významnému prínosu týkajúcemu sa príznakov srdcového zlyhávania oproti placebu na základe stanovenia zmeny KCCQ-TSS v 8. mesiaci oproti východiskovej hodnote (pomer výhier [Win Ratio] 1,18 [95 % IS: 1,11; 1,26], p < 0,0001). K výsledkom prispela frekvencia príznaku aj záťaž spôsobená príznakom. Prínos sa pozoroval v zlepšení príznakov srdcového zlyhávania aj v prevencii zhoršenia príznakov srdcového zlyhávania. V analýze respondentov bol podiel pacientov s klinicky významným zlepšením skóre KCCQ-TSS v 8. mesiaci oproti východiskovej hodnote, definovaným ako zlepšenie o 5 bodov alebo viac, vyšší v liečebnej skupine s dapagliflozínom v porovnaní s placebom. Podiel pacientov s klinicky významným zhoršením, definovaným ako zhoršenie o 5 bodov alebo viac, bol nižší v liečebnej skupine s dapagliflozínom v porovnaní s placebom. Prínosy pozorované pri dapagliflozíne pretrvali aj pri uplatnení konzervatívnejších limitov pre väčšiu klinicky významnú zmenu (tabuľka 10). Tabuľka 10 Počet a percentuálny podiel pacientov s klinicky významným zlepšením a zhoršením skóre KCCQ-TSS v 8. mesiaci Zmena v 8. mesiaci oprotivýchodiskovej hodnote: Dapagliflozín10 mgn a =2 086 Placebo n a =2 062 Zlepšenie n (%) so zlepšením b n (%) so zlepšením b Miera pravdepodobnosti c p- hodnota f (95 % IS) ≥ 5 bodov 933 (44,7) 794 (38,5) 1,14 0,0002 (1,06; 1,22) ≥ 10 bodov 689 (33,0) 579 (28,1) 1,13 0,0018 (1,05; 1,22) ≥ 15 bodov 474 (22,7) 406 (19,7) 1,10 0,0300 (1,01; 1,19) Zhoršenie n (%) so zhoršením d n (%) so zhoršením d Miera pravdepodobnosti e (95 % IS) p- hodnota f ≥ 5 bodov 537 (25,7) 693 (33,6) 0,84 <0,0001 (0,78; 0,89) ≥ 10 bodov 395 (18,9) 506 (24,5) 0,85 <0,0001 (0,79; 0,92) aPočet pacientov so sledovaným skóre KCCQ-TSS alebo pacientov, ktorí umreli pred 8. mesiacom. bPočet pacientov s pozorovaným zlepšením oproti východiskovej hodnote minimálne o 5, 10 alebo 15 bodov. Pacienti, ktorí umreli pred daným časovým bodom, sa započítavajú ako pacienti bez zlepšenia. cPre zlepšenie je miera pravdepodobnosti > 1 v prospech dapagliflozínu v dávke 10 mg. dPočet pacientov s pozorovaným zhoršením oproti východiskovej hodnote minimálne o 5 alebo 10 bodov. Pacienti, ktorí umreli pred daným časovým bodom, sa započítavajú ako pacienti so zhoršením. ePre zhoršenie je miera pravdepodobnosti < 1 v prospech dapagliflozínu v dávke 10 mg. fp-hodnoty sú nominálne. Nefropatia Vyskytlo sa niekoľko udalostí renálneho združeného cieľového ukazovateľa (potvrdené trvalé ≥ 50 % zníženie eGFR, ESKD alebo smrť z renálnych príčin); výskyt bol 1,2 % v skupine s dapagliflozínom a 1,6 % v skupine s placebom. Štúdia DELIVER: Srdcové zlyhávanie s ejekčnou frakciou ľavej komory > 40 % Štúdia DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure) bola medzinárodná, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia u pacientov vo veku ≥ 40 rokov so srdcovým zlyhávaním (funkčná trieda II-IV podľa NYHA klasifikácie) s LVEF > 40 % a dôkazom štrukturálneho ochorenia srdca, navrhnutá na stanovenie účinku dapagliflozínu v porovnaní s placebom, na výskyt smrti z kardiovaskulárnych príčin a zhoršenia srdcového zlyhávania. Zo 6 263 bolo 3 131 pacientov randomizovaných do skupiny s 10 mg dapagliflozínu a 3 132 do skupiny s placebom a boli sledovaní počas mediánu 28 mesiacov. Štúdia zahŕňala 654 (10 %) pacientov so subakútnym srdcovým zlyhávaním (definovaných ako randomizovaní počas hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie alebo do 30 dní po prepustení). Priemerný vek populácie štúdie bol 72 rokov a 56 % bolo mužov. Na začiatku štúdie malo 75 % pacientov srdcové zlyhávanie triedy NYHA II, 24 % triedy NYHA III a 0,3 % triedy NYHA IV. Medián LVEF bol 54 %, 34 % pacientov malo LVEF ≤ 49 %, 36 % malo LVEF 50 – 59 % a 30 % malo LVEF ≥ 60 %. V každej liečebnej skupine malo 45 % pacientov diabetes mellitus 2. typu v anamnéze. Východisková liečba zahŕňala ACE-I/ARB/ARNI (77 %), betablokátory (83 %), diuretiká (98 %) a MRA (43 %). Priemerná eGFR bola 61 ml/min/1,73 m 2 , 49 % pacientov malo eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2, , 23 % pacientov malo eGFR < 45 ml/min/1,73 m 2 a 3 % malo eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 . Dapagliflozín v porovnaní s placebom preukázal superioritu v prevencii primárneho združeného cieľového ukazovateľa smrti z kardiovaskulárnych príčin, hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie alebo urgentnej návštevy lekára pre srdcové zlyhávanie (HR 0,82 [95 % IS: 0,73; 0,92], p = 0,0008) (obrázok 5). Obrázok 5: Čas do prvého výskytu združeného ukazovateľa smrti z kardiovaskulárnych príčin, hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie alebo urgentnej návštevy lekára pre srdcové zlyhávanie Urgentná návšteva lekára pre srdcové zlyhávanie bola definovaná ako bezodkladné, neplánované lekárske vyšetrenie, napr. na pohotovosti a potreba liečby zhoršenia srdcového zlyhávania (inej ako iba zvýšenie dávky perorálnych diuretík). Pacienti v riziku predstavujú počet pacientov v riziku na začiatku obdobia. Obrázok 6 uvádza príspevok troch komponentov primárneho združeného cieľového ukazovateľa k účinku liečby. Obrázok 6: Účinky liečby na primárny združený cieľový ukazovateľ a jeho komponenty Urgentná návšteva lekára pre srdcové zlyhávanie bola definovaná ako bezodkladné, neplánované lekárske vyšetrenie, napr. na pohotovosti a potreba liečby zhoršenia srdcového zlyhávania (inej ako iba zvýšenie dávky perorálnych diuretík). Počet prvých udalostí pre jednotlivé komponenty je skutočný počet prvých udalostí pre každý komponent a nezapočítava sa do počtu udalostí v združenom cieľovom ukazovateli. Miery udalostí sú uvedené ako počet osôb s výskytom udalosti na 100 pacientorokov sledovania. Smrť z kardiovaskulárnych príčin, ktorá je tu prezentovaná ako súčasť primárneho cieľového ukazovateľa, bola tiež testovaná v rámci formálnej kontroly chýb typu 1 ako sekundárny cieľový ukazovateľ. Dapagliflozín v porovnaní s placebom preukázal superioritu v znížení celkového počtu udalostí srdcového zlyhávania (definované ako prvá a opakovaná hospitalizácia pre srdcové zlyhávanie alebo urgentná návšteva lekára pre srdcové zlyhávanie) a smrti z kardiovaskulárnych príčin; v skupine s dapagliflozínom bolo 815 udalostí oproti 1 057 udalostiam v skupine s placebom (pomer miery výskytu [Rate Ratio] 0,77 [95 % IS: 0,67; 0,89], p = 0,0003). Prínos liečby dapagliflozínom oproti placebu na primárny cieľový ukazovateľ sa pozoroval vo všetkých podskupinách pacientov s LVEF ≤ 49 %, 50 – 59 % a ≥ 60 %. Účinky boli tiež konzistentné naprieč ďalšími kľúčovými podskupinami kategorizovanými napr. podľa veku, pohlavia, triedy NYHA, hladiny NT-proBNP, subakútneho stavu a stavu diabetu mellitus 2. typu. Výsledky hlásené pacientmi – príznaky srdcového zlyhávania Liečba dapagliflozínom viedla k štatisticky významnému prínosu týkajúcemu sa príznakov srdcového zlyhávania oproti placebu na základe stanovenia zmeny KCCQ-TSS v 8. mesiaci oproti východiskovej hodnote (pomer výhier [Win Ratio] 1,11 [95 % IS: 1,03; 1,21], p = 0,0086). K výsledkom prispela frekvencia príznaku aj záťaž spôsobená príznakom. V analýzach respondérov bol podiel pacientov, u ktorých došlo k strednému (≥ 5 bodov) alebo veľkému (≥ 14 bodov) zhoršeniu skóre KCCQ-TSS oproti východiskovému stavu po 8 mesiacoch, nižší v liečebnej skupine s dapagliflozínom; 24,1 % pacientov s dapagliflozínom v porovnaní s 29,1 % pacientmi s placebom zaznamenalo stredné zhoršenie (pomer pravdepodobnosti 0,78 [95 % IS: 0,64; 0,95]) a 13,5 % pacientov s dapagliflozínom v porovnaní s 18,4 % pacientmi s placebom zaznamenalo veľké zhoršenie (pomer pravdepodobnosti 0,70 [95 % IS: 0,55; 0,88]). Podiel pacientov s malým až stredným zlepšením (≥ 13 bodov) alebo veľkým zlepšením (≥ 17 bodov) sa medzi liečebnými skupinami nelíšil. Srdcové zlyhávanie v štúdiách DAPA-HF a DELIVER V súhrnnej analýze štúdií DAPA-HF a DELIVER bol HR pre dapagliflozín v porovnaní s placebom pre združený cieľový ukazovateľ smrti z kardiovaskulárnych príčin, hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie alebo urgentnej návštevy lekára pre srdcové zlyhávanie 0,78 (95 % IS: 0,72; 0,85), p < 0,0001. Účinok liečby bol v celom rozsahu LVEF konzistentný, bez oslabenia účinku podľa LVEF. Vo vopred špecifikovanej súhrnnej analýze štúdií DAPA-HF a DELIVER na úrovni subjektov dapagliflozín v porovnaní s placebom znížil riziko smrti z kardiovaskulárnych príčin (HR 0,85 [95 % IS: 0,75; 0,96], p = 0,0115). K tomuto účinku prispeli obe štúdie. Chronická choroba obličiek Štúdia DAPA-CKD (Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients with Chronic Kidney Disease) bola medzinárodná, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia u pacientov s chronickou chorobou obličiek (chronic kidney disease, CKD) s eGFR ≥ 25 až ≤ 75 ml/min/1,73 m 2 a albuminúriou (UACR ≥ 200 a ≤ 5 000 mg/g) navrhnutá na stanovenie účinku dapagliflozínu v porovnaní s placebom, po pridaní k základnej štandardnej liečbe, na výskyt združeného cieľového ukazovateľa pozostávajúceho z ≥ 50 % trvalého poklesu eGFR, ochorenia obličiek v terminálnom štádiu (end stage kidney disease, ESKD) (definované ako pretrvávajúca hodnota eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 , chronická dialyzačná liečba alebo transplantácia obličiek), smrti z kardiovaskulárnych alebo renálnych príčin. 2 152 zo 4 304 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s 10 mg dapagliflozínu a 2 152 do skupiny s placebom a boli sledovaní počas mediánu 28,5 mesiacov. V liečbe sa pokračovalo, ak počas štúdie eGFR poklesla k hladinám pod 25 ml/min/1,73 m 2 a liečba mohla pokračovať v prípadoch, keď bola potrebná dialýza. Priemerný vek populácie štúdie bol 61,8 rokov, 66,9 % bolo mužov. Na začiatku štúdie bola priemerná eGFR 43,1 ml/min/1,73 m 2 a medián UACR bol 949,3 mg/g, 44,1 % pacientov malo eGFR 30 až < 45 ml/min/1,73 m 2 a 14,5 % pacientov malo eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 . 67,5 % pacientov malo diabetes mellitus 2. typu. Pacienti sa liečili štandardnou liečbou (standard of care, SOC); 97,0 % pacientov bolo liečených inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACEi) alebo blokátorom receptorov pre angiotenzín (ARB). Štúdia bola z dôvodu účinnosti ukončená predčasne pred plánovanou analýzou na základe odporúčania nezávislej komisie pre monitorovanie údajov. Dapagliflozín v porovnaní s placebom preukázal superioritu v prevencii primárneho združeného cieľového ukazovateľa ≥ 50 % trvalého poklesu eGFR, dosiahnutia terminálneho štádia ochorenia obličiek, smrti z kardiovaskulárnych alebo renálnych príčin. Na základe Kaplanovej-Meierovej krivky času do prvého výskytu primárneho združeného cieľového ukazovateľa bol liečebný účinok viditeľný so začiatkom v 4. mesiaci a pretrvával až do konca štúdie (obrázok 7). Obrázok 7: Čas do prvého výskytu primárneho združeného cieľového ukazovateľa ≥ 50 % trvalého poklesu eGFR, ochorenia obličiek v terminálnom štádiu, smrti z kardiovaskulárnych alebo renálnych príčin Pacienti v riziku predstavujú počet pacientov v riziku na začiatku obdobia. Všetky štyri komponenty primárneho združeného cieľového ukazovateľa individuálne prispeli k účinku liečby. Dapagliflozín tiež znížil výskyt združeného cieľového ukazovateľa ≥ 50 % trvalého poklesu eGFR, ochorenia obličiek v terminálnom štádiu alebo smrti z renálnych príčin a združeného cieľového ukazovateľa smrti z kardiovaskulárnych príčin a hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie. Liečba dapagliflozínom zlepšila celkové prežívanie u pacientov s chronickou chorobou obličiek za významného zníženia úmrtnosti zo všetkých príčin (obrázok 8). Obrázok 8: Účinky liečby na primárne a sekundárne združené cieľové ukazovatele, ich individuálne komponenty a na úmrtnosť zo všetkých príčin Počet prvých udalostí pre jednotlivé komponenty je skutočný počet prvých udalostí pre každý komponent a nezapočítava sa do počtu udalostí v združenom cieľovom ukazovateli. Miery udalostí sú uvedené ako počet osôb s výskytom udalosti na 100 pacientorokov sledovania. Odhady pomeru rizika nie sú uvedené pre podskupiny s menej ako 15 udalosťami celkovo, spolu pre obe skupiny. Prínos liečby dapagliflozínom bol konzistentný u pacientov s chronickou chorobou obličiek s diabetom mellitus 2. typu a bez diabetu. Dapagliflozín znížil primárny združený cieľový ukazovateľ ≥ 50 % trvalého poklesu eGFR, dosiahnutia terminálneho štádia ochorenia obličiek, smrti z kardiovaskulárnych alebo renálnych príčin s HR 0,64 (95 % IS: 0,52; 0,79) u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a s HR 0,50 (95 % IS: 0,35; 0,72) u pacientov bez diabetu. Prínos liečby dapagliflozínom oproti placebu na primárny cieľový ukazovateľ bol tiež konzistentný naprieč ďalšími kľúčovými podskupinami zahŕňajúcimi hladiny eGFR, vek, pohlavie a región. Pediatrická populácia Diabetes mellitus 2. typu V klinickej štúdii u detí a dospievajúcich vo veku 10 – 24 rokov s diabetom mellitus 2. typu bolo 39 pacientov randomizovaných do skupiny s dapagliflozínom 10 mg a 33 pacientov do skupiny s placebom, ako prídavnej liečby k metformínu, inzulínu alebo kombinácii metformínu a inzulínu. Pri randomizácii bolo 74 % pacientov vo veku < 18 rokov. Upravená priemerná zmena HbA1c v 24. týždni oproti východiskovej hodnote pre dapagliflozín v porovnaní s placebom bola -0,75 % (95 % IS: -1,65; 0,15). Vo vekovej skupine < 18 rokov bola upravená priemerná zmena HbA1c pre dapagliflozín v porovnaní s placebom -0,59 % (95 % IS: -1,66; 0,48). Vo vekovej skupine ≥ 18 rokov bola priemerná zmena HbA1c oproti východiskovému stavu -1,52 % v skupine liečenej dapagliflozínom (n=9) a 0,17 % v skupine s placebom (n=6). Účinnosť a bezpečnosť boli podobné účinnosti a bezpečnosti pozorovaným v dospelej populácii liečenej dapagliflozínom. Bezpečnosť a znášanlivosť sa dodatočne potvrdili v 28-týždňovej rozšírenej štúdii bezpečnosti. Srdcové zlyhávanie a chronická choroba obličiek Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s dapagliflozínom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v prevencii kardiovaskulárnych udalostí u pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním a v liečbe chronickej choroby obličiek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).