CELSENTRI 150 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie; iné antivirotiká, ATC kód: J05AX09 Mechanizmus účinku Maravirok patrí do terapeutickej skupiny antagonistov CCR5.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Maravirok sa selektívne viaže na ľudský chemokínový receptor CCR5, čím bráni CCR5-tropnému HIV-1 vstúpiť do bunky. Antivírusová aktivita in vitro Maravirok nevykazuje in vitro žiadnu aktivitu voči vírusom, ktoré môžu ako koreceptor vstupu do bunky použiť CXCR4 (duálne-tropné alebo CXCR4-tropné vírusy, nižšie označované pod spoločným pomenovaním CXCR4-využívajúce vírusy). Pre sérum upravená hodnota EC90 z 43 primárne HIV-1 klinických izolátov bola 0,57 (0,06 - 10,7) ng/ml bez signifikantných rozdielov medzi jednotlivými testovanými podtypmi. Antivírusová aktivita maraviroku voči HIV-2 sa nevyhodnocovala. Podrobné údaje si pozrite, prosím, v časti o farmakológii uvedenej v Európskej verejnej hodnotiacej správe (EPAR) o lieku CELSENTRI na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky. Keď sa maravirok používal v bunkových kultúrach spolu s ďalšími antiretrovirotikami, kombinácia s maravirokom nevykazovala antagonizmus s radom NRTI, NNRTI, inhibítorov proteáz, alebo s inhibítorom fúzie HIV enfuvirtidom. Virologický únik K virologickému „úniku“ („virologic escape“) pred účinkom maraviroku môže dôjsť dvoma cestami: objavením sa už existujúceho vírusu, ktorý môže použiť CXCR4 ako koreceptor vstupu (CXCR4-využívajúci vírus), alebo selekciou vírusu, ktorý naďalej vyžíva len CCR5 s naviazaným liečivom (CCR5-tropný vírus). In vitro Po sériovom pasážovaní dvoch CCR5-tropných vírusov (žiaden laboratórny kmeň, dva klinické izoláty) sa in vitro selektovali HIV-1 varianty so zníženou citlivosťou na maravirok. Vírusy rezistentné na maravirok si uchovávali CCR5-tropizmus a nevyskytla sa konverzia z CCR5-tropného vírusu na CXCR4-využívajúci vírus. Fenotypová rezistencia Krivky odpovede v závislosti od koncentrácie vírusov rezistentných na maravirok fenotypovo charakterizovali krivky, ktoré nedosiahli 100 % inhibíciu v testoch, kde sa používalo sériové riedenie maraviroku (< 100 % maximálna percentuálna inhibícia (MPI)). Na stanovenie fenotypovej rezistencie sa tradičné hodnotenie zmeny pomeru IC50/IC90 neosvedčilo, keďže tieto hodnoty ostávali občas nezmenené napriek signifikantne zníženej senzitivite. Genotypová rezistencia Zistilo sa, že sa mutácie hromadia v glykoproteíne obalu gp120 (bielkovina vírusu, ktorá sa viaže na CCR5 koreceptor). Lokalizácia týchto mutácií nebola u rôznych izolátov jednotná. Význam týchto mutácií vo vzťahu k citlivosti voči maraviroku je však u iných vírusov neznámy. Skrížená rezistencia in vitro Všetky klinické izoláty HIV-1 rezistentné voči NRTI, NNRTI, PI a voči enfuvirtidu boli v bunkových kultúrach citlivé na maravirok. Vírusy rezistentné voči maraviroku, ktoré sa objavili in vitro, ostali citlivé voči inhibítoru fúzie enfuvirtidu a PI sachinaviru. In vivo Už liečení dospelí pacienti V pivotných štúdiách (MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2) sa počas 4 až 6 týždňov medzi kontrolným a východiskovým vyšetrením u 7,6 % pacientov zmenil tropizmus z CCR5-tropného na CXCR4-tropný alebo na duálne/zmiešane-tropný. Zlyhanie liečby pri CXCR4-využívajúcom víruse CXCR4-využívajúci vírus bol pri zlyhaní detegovaný asi u 60 % jedincov, u ktorých liečba maravirokom zlyhala, v porovnaní so 6 % jedincov v ramene s placebom + OBT, u ktorých sa vyskytlo zlyhanie liečby. Na zistenie pravdepodobného pôvodu CXCR4-využívajúceho vírusu objavujúceho sa počas liečby sa vykonala podrobná klonová analýza od 20 reprezentatívnych jedincov (16 jedincov z ramena s maravirokom a 4 jedinci z ramena užívajúci placebo + OBT), u ktorých bol pri zlyhaní liečby zistený CXCR4-využívajúci vírus. Táto analýza naznačovala, že CXCR4-využívajúci vírus pochádza skôr z preexistujúceho rezervoáru CXCR4-využívajúceho vírusu, ktorý vyšetrovacou metódou nie je pred začatím liečby detegovaný, než mutáciou CCR5-tropného vírusu, zisteného pri vstupnom vyšetrení. Analýza tropizmu po zlyhaní liečby maravirokom pre CXCR4-využívajúci vírus u pacientov, ktorí pri vstupnom vyšetrení mali CCR5 vírus, potvrdila, že sa u 33 z 36 pacientov sledovaných dlhšie ako 35 dní vírusová populácia revertovala späť na CCR5-tropizmus. Podľa dostupných údajov je v čase zlyhania pri CXCR4-využívajúcom víruse charakteristika rezistencie na iné antiretrovirotiká podobná tej, aká sa vyskytovala u CCR5-tropnej populácie pri vstupnom vyšetrení. Z toho vyplýva, že pri výbere terapeutického režimu treba predpokladať, že vírusy, ktoré reprezentujú časť predtým nedetegovanej CXCR4-využívajúcej populácie (t.j. minoritnú vírusovú populáciu), majú tú istú charakteristiku rezistencie ako má CCR5-tropná populácia. Zlyhanie liečby pri CCR5-tropnom víruse Fenotypová rezistencia U pacientov s CCR5-tropným vírusom malo 22 z 58 pacientov v čase zlyhania liečby maravirokom vírus so zníženou citlivosťou voči maraviroku. U zvyšných 36 pacientov nebol identifikovaný exploratívnou virologickou analýzou na reprezentatívnej skupine dôkaz o víruse so zníženou citlivosťou. Táto druhá skupina pacientov mala markery korelujúce s nízkou “compliance“ (nízke a variabilné hladiny lieku a často kalkulované vysoké skóre reziduálnej citlivosti OBT). U pacientov, u ktorých zlyhala liečba a mali len CCR5-tropný vírus, je možné považovať maravirok za ešte účinný, ak je hodnota MPI ≥ 95 % (PhenoSense Entry assay). Reziduálna aktivita in vivo pre vírusy s hodnotou MPI < 95 % sa nestanovila. Genotypová rezistencia U relatívne malého počtu osôb, ktoré dostávali liečbu obsahujúcu maravirok, došlo k zlyhaniu liečby v dôsledku fenotypovej rezistencie (t. j. schopnosť vírusu využiť CCR5 s naviazaným liečivom s MPI < 95%). Doteraz neboli identifikované žiadne špecifické mutácie spôsobujúce rezistenciu na maravirok („signature mutations“ - mutácie s rozpoznaným mutačným „podpisom“). Doteraz identifikované substitúcie aminokyseliny gp120 sú závislé od kontextu a sú inherentne nepredvídateľné, pokiaľ ide o citlivosť na maravirok. Už liečení pediatrickí pacienti V analýze vykonanej v 48. týždni (n = 103) sa pri virologickom zlyhaní zistil u 5/23 (22 %) osôb iný ako CCR5-tropný vírus. Jedna ďalšia osoba mala pri virologickom zlyhaní CCR5-tropný vírus so zníženou citlivosťou na maravirok, i keď na konci liečby sa tento nález už nepotvrdil. Zdalo sa, že osoby s virologickým zlyhaním mali vo všeobecnosti nízku komplianciu k liečbe maravirokom, aj k základnej antiretrovirotickej liečbe. Mechanizmy vzniku rezistencie na maravirok pozorované v tejto už predtým liečenej pediatrickej populácii boli celkovo podobné tým, ktoré sa pozorovali v dospelej populácii. Klinické výsledky Štúdie s už liečenými dospelými pacientmi infikovanými CCR5-tropným vírusom Klinická účinnosť maraviroku (v kombinácii s ďalšími antiretrovirotikami) na množstvo plazmatickej RNA vírusu HIV a na počet CD4+ buniek, u pacientov infikovaných CCR5-tropným HIV-1, ktorý sa stanovil testom Trofile (od spoločnosti Monogram), sa sledovala v dvoch pivotných, randomizovaných, dvojito zaslepených, multicentrických štúdiách (MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2, n = 1 076). Pacienti vhodní na zaradenie do týchto štúdií sa už predtým liečili minimálne tromi antiretrovirotikami rôznych skupín (≥ 1 NRTI, ≥ 1 NNRTI, ≥ 2 PI a/alebo enfurvirtid), alebo mali potvrdenú rezistenciu voči minimálne jednému lieku z každej skupiny. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:2:1 na maravirok 300 mg (ekvivalent dávky) raz denne, dvakrát denne alebo na placebo v kombinácii s OBT (optimalizovanou základnou liečbou), ktorá pozostávala z 3 až 6 antiretrovirotík (s vylúčením ritonaviru v nízkej dávke). OBT sa určila podľa anamnézy predchádzajúcej liečby jedinca a podľa vstupných výsledkov vyšetrenia východiskovej genotypovej a fenotypovej rezistencie vírusu. Tabuľka 5: Demografické a východiskové charakteristiky pacientov (súhrn štúdií MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2) Demografické údaje a východiskové charakteristiky Maravirok 300 mg 2x denne+ OBT n = 426 Placebo + OBTn = 209 vek (roky)(rozsah v rokoch) 46,321 - 73 45,729 - 72 pohlavie – mužské 89,7 % 88,5 % rasa (biela/čierna/iná) 85,2 %/12 %/2,8 % 85,2 %/12,4 %/2,4 % východisková priemerná hodnota HIV-1 RNA(log10 kópií/ml) 4,85 4,86 medián východiskového počtu CD4+ (početbuniek/mm 3 )(rozsah, počet buniek/mm 3 ) 166,8(2,0 - 820,0) 171,3(1,0 - 675,0) vírusová záťaž ≥ 100 000 kópií/ml pri skríningu 179 (42,0 %) 84 (40,2 %) východisková hodnota CD4+ ≤ 200 buniek/mm 3 250 (58,7 %) 118 (56,5 %) počet (%) pacientov s GSS skóre 1 : 012≥ 3 102 (23,9 %)138 (32,4 %)80 (18,8 %)104 (24,4 %) 51 (24,4 %)53 (25,4 %)41 (19,6 %)59 (28,2 %) 1Na základe vyšetrenia rezistencie pomocou metódy GeneSeq. Do pivotných klinických štúdií boli zahrnuté obmedzené počty pacientov iných rás než belochov, preto údaje o týchto populáciách pacientov sú veľmi limitované. Priemerný vzostup počtu CD4+ oproti východiskovej hodnote u pacientov, u ktorých zlyhala liečba kvôli zmene tropizmu na duálny/zmiešaný alebo CXCR4, bol v skupine liečenej maravirokom 300 mg dvakrát denne + OBT vyšší (+56 buniek/mm 3 ) ako u pacientov liečených placebom + OBT (+13,8 buniek/mm 3 ), nezávisle od tropizmu. Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v 48. týždni (súhrn štúdii MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2) Výsledok Maravirok 300 mg 2x denne+ OBT n = 426 Placebo + OBT n = 209 Rozdiel 1 (Interval spoľahlivosti 2 ) Priemerná zmena HIV-1 RNA oproti východiskovej hodnote (log kópií/ml) -1,837 -0,785 -1,055(-1,327;-0,783) Percento pacientov s HIV-1 RNA< 400 kópií/ml 56,1 % 22,5 % OR: 4,76(3,24;7,00) Percento pacientov s HIV-1 RNA< 50 kópií/ml 45,5 % 16,7 % OR: 4,49(2,96;6,83) Priemerná zmena počtu CD4+ oprotivýchodiskovej hodnote (počet buniek/µl) 122,78 59,17 63,13(44,28;81,99) 2 1Hodnoty p < 0,0001 2Pre všetky sledované cieľové parametre účinnosti boli intervaly spoľahlivosti 95 %, len pri zmene HIV-1 RNA oproti východiskovej hodnote bol interval spoľahlivosti 97,5 %. V retrospektívnej analýze štúdií MOTIVATE s citlivejším testom na skríning tropizmu (Trofile ES) bol výskyt odpovede na liečbu (< 50 kópií/ml v 48. týždni) u pacientov, u ktorých bol pri vstupnom vyšetrení detegovaný iba CCR5-tropný vírus, 48,2 % u pacientov liečených maravirokom + OBT (n = 328) a 16,3 % u pacientov liečených placebom + OBT (n = 178). Maravirok 300 mg dvakrát denne + OBT mal vo všetkých sledovaných skupinách pacientov v porovnaní s placebom + OBT lepšie výsledky (pozri tabuľku 7). Pacienti s veľmi nízkym počtom CD4+ na začiatku liečby (t.j. < 50 buniek/µl) mali menej priaznivé výsledky. Táto podskupina mala vysoký stupeň prognosticky nevýhodných markerov, t.j. rozsiahlu rezistenciu a vysoké vírusové zaťaženie pri vstupnom vyšetrení. Napriek tomu v porovnaní s placebom + OBT sa dokázal významný prospech liečby maravirokom (pozri tabuľku 7). Tabuľka 7: Zastúpenie pacientov, ktorí dosiahli v 48. týždni < 50 kópií/ml podľa jednotlivých podskupín (súhrn štúdii MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2) Podskupiny HIV-1 RNA < 50 kópií/ml Maravirok300 mg 2x denne + OBT n = 426 Placebo + OBTn = 209 HIV-1 RNA (kópie/ml) pri skríningu: < 100 000 58,4 % 26,0 % ≥ 100 000 34,7 % 9,5 % východisková hodnota CD4+ (bunky/µl): < 50 16,5 % 2,6 % 50 - 100 36,4 % 12,0 % 101 - 200 56,7 % 21,8 % 201 - 350 57,8 % 21,0 % ≥ 350 72,9 % 38,5 % počet aktívnych antiretrovirotík v OBT 1 : 0 32,7 % 2,0 % 1 44,5 % 7,4 % 2 58,2 % 31,7 % ≥ 3 62 % 38,6 % 1Podľa GSS skóre. Štúdie s už liečenými dospelými pacientmi infikovanými iným ako CCR5-tropným vírusom Štúdia A4001029 bola exploratívna štúdia so súborom pacientov infikovaných duálnym/zmiešaným alebo CXCR4-tropným HIV-1 s podobným dizajnom ako MOTIVATE 1 a MOTIVATE 2. U týchto osôb sa použitie maraviroku v porovnaní s placebom nespájalo s významným poklesom HIV-1 RNA a nezistil sa žiadny nežiaduci vplyv na počet CD4+ buniek. Štúdie u doteraz neliečených dospelých pacientov infikovaných CCR5-tropným vírusom Randomizovaná dvojito zaslepená štúdia (MERIT) skúmala maravirok voči efavirenzu, oba v kombinácii so zidovudínom/lamivudínom (n = 721, 1:1). Po 48 týždňoch liečby maravirokom sa nedosiahla non-inferiorita voči efavirenzu pre stanovený cieľ HIV-1 RNA < 50 kópií/ml (65,3 oproti 69,3, pri spodnej hranici intervalu spoľahlivosti -11,9 %). Viac pacientov liečených maravirokom prerušilo liečbu z dôvodu nedostatočnej účinnosti (43 oproti 15) a spomedzi pacientov s nedostatočnou účinnosťou bol podiel pacientov, ktorý získal rezistenciu voči NRTI (hlavne lamivudínu), vyšší v ramene s maravirokom. Menej pacientov prerušilo liečbu maravirokom kvôli nežiaducim účinkom (15 oproti 49). Štúdie s dospelými pacientmi súbežne infikovanými vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C Hepatálna bezpečnosť maraviroku v kombinácii s inými antiretrovirotikami u osôb infikovaných CCR-tropným vírusom HIV-1 s hladinou HIV RNA < 50 kópií/ml a súbežne infikovaných vírusom hepatitídy C a/alebo hepatitídy B sa hodnotila v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii. 70 osôb (stupeň A podľa Childovej-Pughovej klasifikácie, n = 64; stupeň B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie, n = 6) bolo randomizovaných do skupiny s maravirokom a 67 osôb (stupeň A podľa Childovej-Pughovej klasifikácie, n = 59; stupeň B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie, n = 8) bolo randomizovaných do skupiny s placebom. Ako primárny cieľ sa hodnotil výskyt abnormalít hodnôt ALT 3. a 4. stupňa (> 5-násobok hornej hranice referenčného rozpätia (upper limit of normal - ULN), ak bola východisková hodnota ALT ≤ ULN; alebo > 3,5-násobok východiskovej hodnoty, ak bola východisková hodnota ALT > ULN) v 48. týždni. Primárny cieľ sa do 48. týždňa dosiahol u jednej osoby v každej liečebnej skupine (v 8. týždni u osoby v skupine s placebom a v 36. týždni u osoby v skupine s maravirokom). Štúdie u predtým liečených pediatrických pacientov infikovaných CCR5-tropným vírusom Štúdia A4001031 je otvorené, multicentrické klinické skúšanie u pediatrických pacientov (vo veku od 2 rokov do menej ako 18 rokov) infikovaných CCR5-tropným HIV-1, stanoveným testom Trofile so zvýšenou citlivosťou (enhanced-sensitivity Trofile assay). Osoby museli mať pri skríningu hladinu HIV-1 RNA vyššiu ako 1 000 kópií na ml. Všetkým osobám (n = 103) sa podával maravirok dvakrát denne a OBT. Dávkovanie maraviroku bolo založené na veľkosti telesného povrchu a dávky boli upravené v závislosti od toho, či osoba užívala silné inhibítory a/alebo induktory CYP3A. U pediatrických pacientov s úspešným vyšetrením tropizmu bol duálne/zmiešane-tropný alebo CXCR4-tropný vírus zistený približne v 40 % vzoriek odobratých pri skríningu (8/27, v 30 % u 2- až 6-ročných, 31/81, v 38 % u 6- až 12-ročných a 41/90, v 46 % u 12- až 18-ročných), čo zdôrazňuje dôležitosť vyšetrenia tropizmu aj v pediatrickej populácii. Populácia zahŕňala 52 % osôb ženského pohlavia a 69 % osôb čiernej rasy a priemerný vek bol 10 rokov (rozmedzie: 2 roky až 17 rokov). Priemerná východisková plazmatická HIV-1 RNA bola 4,3 log10 kópií/ml (rozmedzie 2,4 až 6,2 log10 kópií na ml), priemerný východiskový počet CD4+ buniek bol 551 buniek/mm 3 (rozmedzie 1 až 1 654 buniek/mm 3 ) a priemerné východiskové percento CD4+ buniek bolo 21 % (rozmedzie 0 % až 42 %). Podľa analýzy „missing, switch or discontinuation equals failure“ sa v 48. týždni dosiahla u 48 % osôb liečených maravirokom a OBT plazmatická HIV-1 RNA nižšia ako 48 kópií/ml a u 65 % osôb sa dosiahla plazmatická HIV-1 RNA nižšia ako 400 kópií na ml. Počet CD4+ buniek bol v 48. týždni v porovnaní s východiskovým počtom zvýšený (percentuálne) v priemere o 247 buniek/mm 3 (5 %).