Daruph 111 mg Filmom obalená tableta

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, inhibítory proteínkinázy; ATC kód: L01EA02 Farmakodynamické účinky Dazatinib inhibuje aktivitu BCR-ABL-kinázy a kináz rodiny SRC, ako aj niekoľkých ďalších vybraných onkogénnych kináz zahŕňajúcich kinázy c-KIT receptora, efrínového (EPH) receptora a PDGFβ receptora.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Dazatinib je silným subnanomolárnym inhibítorom BCR-ABL-kinázy s účinnosťou pri koncentrácii 0,6 - 0,8 nmol/l. Viaže sa na inaktívne aj aktívne konformácie enzýmu BCR-ABL. Mechanizmus účinku V podmienkach in vitro je dazatinib aktívny v leukemických bunkových líniách predstavujúcich varianty ochorenia citlivého a rezistentného na imatinib. Tieto predklinické štúdie ukazujú, že dazatinib môže prekonať rezistenciu na imatinib, ktorá je dôsledkom nadmernej expresie BCR- ABL, mutácií BCR-ABL-kinázovej domény, aktivácie alternatívnych signálnych dráh zahŕňajúcich kinázy rodiny SRC (LYN, HCK) a nadmernej expresie génu pre rezistenciu na viaceré lieky. Dazatinib okrem toho inhibuje kinázy rodiny SCR pri subnanomolárnej koncentrácii. V samostatných experimentoch in vivo využívajúcich myšacie modely CML dazatinib zabránil progresii chronickej fázy CML do blastickej fázy a predĺžil prežívanie myší nesúcich ľudské bunkové línie CML kultivované na rôznych miestach, vrátane centrálneho nervového systému. Klinická účinnosť a bezpečnosť V štúdii fázy I bola hematologická a cytogenetická odpoveď pozorovaná pri všetkých fázach CML a Ph+ ALL u prvých 84 pacientov liečených a následne sledovaných až 27 mesiacov. Odpovede mali trvalý charakter vo všetkých fázach CML a pri Ph+ ALL. Vykonali sa 4 jednoramenné, nekontrolované, otvorené klinické štúdie fázy II hodnotiace bezpečnosť a účinnosť dazatinibu u pacientov s CML v chronickej, akcelerovanej alebo myeloidnej blastickej fáze, ktorí boli buď rezistentní, alebo intolerantní na imatinib. 1 randomizovaná, nekomparatívna štúdia sa vykonala u pacientov v chronickej fáze, u ktorých zlyhala úvodná liečba so 400 alebo 600 mg imatinibu. Počiatočná dávka dazatinibu bola 70 mg (čo zodpovedá 55 mg lieku Daruph) dvakrát denne. Úpravy dávky boli povolené na zlepšenie účinnosti alebo zvládnutie toxicity (pozri časť 4.2 ). 2 randomizované, otvorené klinické štúdie fázy III sa vykonali s cieľom zhodnotiť účinnosť dazatinibu podávaného jedenkrát denne v porovnaní s dazatinibom podávaným dvakrát denne. Okrem toho, 1 otvorená, randomizovaná, porovnávacia štúdia fázy III bola vykonaná u dospelých pacientov s novodiagnostikovanou chronickou fázou CML. Účinnosť dazatinibu sa zakladá na miere hematologickej a cytogenetickej odpovede. Trvalý charakter odpovede a odhadovaná miera prežitia poukazujú na ďalší dôkaz o klinickom prínose dazatinibu. V klinických štúdiách sa hodnotil celkový počet 2 712 pacientov, z ktorých 23 % bolo vo veku ≥ 65 rokov a 5 % bolo vo veku ≥ 75 rokov. Chronická fáza CML – novodiagnostikovaná Medzinárodná otvorená, multicentrická, randomizovaná, porovnávacia štúdia fázy III sa vykonala s dospelými pacientmi s novodiagnostikovanou chronickou fázou CML. Pacienti boli randomizovaní do skupiny užívajúcich buď dazatinib 100 mg (čo zodpovedá 79 mg lieku Daruph) jedenkrát denne, alebo imatinib 400 mg jedenkrát denne. Primárnym koncovým ukazovateľom bola miera potvrdenej kompletnej cytogenetickej odpovede (cCCyR) počas 12 mesiacov. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali čas v cCCyR (meranie trvania odpovede), čas do cCCyR, mieru veľkej molekulárnej odpovede (MMR), čas do MMR, prežívanie bez progresie (PFS) a celkové prežívanie (OS). Ostatné relevantné výsledky účinnosti zahŕňali mieru CCyR a mieru kompletnej molekulárnej odpovede (CMR). Štúdia prebieha. Celkovo 519 pacientov bolo randomizovaných do skupín: 259 do skupiny dazatinibu a 260 do skupiny imatinibu. Základné charakteristiky boli dobre vyvážené medzi 2 liečebnými skupinami s ohľadom na vek (medián veku bol 46 rokov pre dazatinibovú skupinu a 49 rokov pre imatinibovú skupinu s 10 % pacientov v dazatinibovej skupine a 11 % pacientov v imatinibovej skupine vo veku 65 rokov alebo starších), pohlavie (ženy 44 % v dazatinibovej skupine a 37 % v imatinibovej skupine), a rasu (kaukazská 51 % v dazatinibovej skupine a 55 % v imatinibovej skupine, ázijská 42 % v dazatinibovej skupine a 37 % imatinibovej skupine). Na začiatku bola distribúcia Hasfordovho skóre podobná v dazatinibom a imatinibom liečenej skupine (nízke riziko: 33 % a 34 %, stredné riziko 48 % a 47 %, vysoké riziko: 19 % a 19 % v dazatinibovej skupine a imatinibovej skupine v uvedenom poradí). V minimálne 12 mesačnom následnom sledovaní, 85 % pacientov randomizovaných do skupiny s dazatinibom a 81 % pacientov randomizovaných do skupiny s imatinibom stále dostávalo najprv prvolíniovú liečbu. Prerušenie počas 12 mesiacov z dôvodu progresie ochorenia sa vyskytlo u 3 % pacientov liečených dazatinibom a u 5 % pacientov liečených imatinibom. V minimálne 60 mesačnom následnom sledovaní, 60 % pacientov randomizovaných do skupiny s dazatinibom a 63 % pacientov randomizovaných do skupiny s imatinibom stále dostávalo prvolíniovú liečbu. Prerušenie liečby počas 60 mesiacov z dôvodu progresie ochorenia sa vyskytlo u 11 % pacientov liečených dazatinibom a u 14 % pacientov liečených imatinibom. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 9. Štatisticky významne väčší podiel pacientov v dazatinibovej skupine dosiahol cCCyR v priebehu prvých 12 mesiacov liečby v porovnaní s pacientmi v imatinibovej skupine. Účinnosť dazatinibu bola konzistentne preukázaná v rôznych podskupinách, zahŕňajúc vek, pohlavie a východiskové Hasfordove skóre. Tabuľka 9: Výsledky účinnosti zo štúdie fázy III s novodiagnostikovanými pacientmi s chronickou fázou CML Dazatinib n = 259 Imatinib n = 260 p-hodnota Miera odpovede (95 % CI) Cytogenetická odpoveď v priebehu 12 mesiacov cCCyR a 76,8 % (71,2 – 81,8) 66,2 % (60,1 – 71,9) p < 0,007 * CCyR b 85,3 % (80,4 – 89,4) 73,5 % (67,7 – 78,7) ⎯ v priebehu 24 mesiacov cCCyR a 80,3 % 74,2 % ⎯ CCyR b 87,3 % 82,3 % ⎯ v priebehu 36 mesiacov cCCyR a 82,6 % 77,3 % ⎯ CCyR b 88,0 % 83,5 % ⎯ v priebehu 48 mesiacov cCCyR a 82,6 % 78,5 % ⎯ CCyR b 87,6 % 83,8 % ⎯ v priebehu 60 mesiacov cCCyR a 83,0 % 78,5 % ⎯ CCyR b 88,0 % 83,8 % ⎯ Veľká molekulárnaodpoveď c 12 mesiacov 52,1 % (45,9 – 58,3) 33,8 % (28,1 – 39,9) p < 0,00003 * 24 mesiacov 64,5 % (58,3 – 70,3) 50 % (43,8 – 56,2) ⎯ 36 mesiacov 69,1 % (63,1 – 74,7) 56,2 % (49,9 – 62,3) ⎯ 48 mesiacov 75,7 % (70,0 – 80,8) 62,7 % (56,5 – 68,6) ⎯ 60 mesiacov 76,4 % (70,8 – 81,5) 64,2 % (58,1 – 70,1) p = 0,0021 Pomer rizika (HR) počas 12 mesiacov (99,99 % CI) Čas do cCCyR 1,55 (1,0 – 2,3) p < 0,0001 * Čas do MMR 2,01 (1,2 – 3,4) p < 0,0001 * Trvania cCCyR 0,7 (0,4 – 1,4) p < 0,035 počas 24 mesiacov (95 % CI) Čas do cCCyR 1,49 (1,22 – 1,82) ⎯ Čas do MMR 1,69 (1,34 – 2,12) ⎯ Trvania cCCyR 0,77 (0,55 – 1,10) – Čas do cCCyR počas 36 mesiacov (95 % CI) Čas do cCCyR 1,48 (1,22 – 1,80) – Čas do MMR 1,59 (1,28 – 1,99) – Trvania cCCyR 0,77 (0,53 – 1,11) – počas 48 mesiacov (95 % CI) Čas do c CCyR 1,45 (1,20 – 1,77) – Čas do MMR 1,55 (1,26 – 1,91) – Trvania cCCyR 0,81 (0,56 – 1,17) – počas 60 mesiacov (95 % CI) Čas do cCCyR 1,46 (1,20 – 1,77) p = 0,0001 Čas do MMR 1,54 (1,25 – 1,89) p < 0,0001 Trvania cCCyR 0,79 (0,55 – 1,13) p = 0,1983 Potvrdená kompletná cytogenetická odpoveď (cCCyR) je definovaná ako odpoveď známa z 2 po sebe idúcich udalostí (najmenej 28 dní odstup). Kompletná cytogenetická odpoveď (CCyR) je založená na jednom cytogenetickom zhodnotení kostnej drene. Veľká molekulárna odpoveď (v akomkoľvek čase) bola definovaná ako BCR-ABL podiely ≤ 0,1 % podľa RQ-PCR vo vzorkách periférnej krvi štandardizovaných na Medzinárodnej stupnici. Ide o kumulatívne miery predstavujúce minimálne sledovanie pre stanovený časový rámec. * Upravené na Hasfordovo skóre a uvedená štatistická významnosť na preddefinovanú nominálnu hodnotu významnosti. CI: interval spoľahlivosti Po 60 mesačnom následnom sledovaní bol medián času do cCCyR 3,1 mesiaca v dazatinibovej skupine a 5,8 mesiaca v imatinibovej skupine u pacientov s potvrdenou CCyR. Medián času do MMR bol po 60 mesačnom následnom sledovaní 9,3 mesiaca v dazatinibovej skupine a 15,0 mesiacov v imatinibovej skupine pacientov s MMR. Tieto výsledky sú zhodné s tými, ktoré sa zistili po 12, 24 a 36 mesiacoch. Čas do MMR je zobrazený graficky na Grafe 1. Čas do MMR bol rovnomerne kratší u pacientov liečených dazatinibom v porovnaní s pacientmi liečenými imatinibom. Graf 1: Odhad času veľkej molekulárnej odpovede (MMR) podľa Kaplana-Meiera PODIEL RESPONDÉROV MESIACE Dazatinib Imatinib Cenzurovaní Cenzurovaní SKUPINA #RESPONDÉRI/# RANDOMIZOVANÍ POMER RIZIKA (95 % CI) Dazatinib 198/259 Imatinib 167/260 Dazatinib v porovnaní s imatinibom 1,54 (1,25 – 1,89) Miery cCCyR v dazatinibom a imatinibom liečenej skupine, v uvedenom poradí, počas 3 mesiacov (54 % a 30 %), počas 6 mesiacov (70 % a 56 %), počas 9 mesiacov (75 % a 63 %), počas 24 mesiacov (80 % a 74 %), počas 36 mesiacov (83 % a 77 %), počas 48 mesiacov (83 % a 79 %) a počas 60 mesiacov (83 % a 79 %) boli zhodné s primárnym koncovým ukazovateľom. Miery MMR v dazatinibom a imatinibom liečenej skupine, v uvedenom poradí počas 3 mesiacov (8 % a 0,4 %), 6 mesiacov (27 % a 8 %), 9 mesiacov (39 % a 18 %), 12 mesiacov (46 % a 28 %), 24 mesiacov (64 % a 46 %), 36 mesiacov (67 % a 55 %), 48 mesiacov (73 % a 60 %) a počas 60 mesiacov (76 % a 64 %) boli tiež zhodné s primárnym koncovým ukazovateľom. Pomery MMR pri špecifických časových bodoch sú zobrazené graficky na Grafe 2. Pomery MMR boli rovnomerne vyššie u pacientov liečených dazatinibom v porovnaní s pacientmi liečenými imatinibom. Graf 2: Hodnoty MMR v priebehu času – všetci randomizovaní pacienti v štúdii fázy III s novodiagnostikovanými pacientmi v chronickej fáze CML po 2 rokoch 64%, p<.0001 po 3 rokoch 67%, p<.0055 po 4 rokoch 73%, p<.0021 po 5 rokoch 76%, p<.0022 % s MMR po 1 roku 46%, p<,0001 Mesiace od randomizácie N Dazatinib 100 mg jedenkrát denne 259 --------- Imatinib 400 mg jedenkrát denne 260 Podiel pacientov, ktorí dosiahli pomer BCR-ABL ≤0,01 % (4-log zníženie) v akomkoľvek čase bol vyšší v dazatinibom liečenej skupine v porovnaní s imatinibom liečenej skupine (54,1 % proti 45 %). Podiel pacientov, ktorí dosiahli pomer BCR-ABL ≤0,032 % (4,5-log zníženie) v akomkoľvek čase bol vyšší v dazatinibom liečenej skupine v porovnaní s imatinibom liečenej skupine (44 % proti 34 %). Pomery MR4.5 v priebehu času sú zobrazené graficky na Grafe 3. Pomery MR4.5 boli v priebehu času rovnomerne vyššie u pacientov liečených dazatinibom v porovnaní s pacientmi liečenými imatinibom. Graf 3: Hodnoty MR4.5 v priebehu času – všetci randomizovaní pacienti v štúdii fázy III s novodiagnostikovanými pacientmi v chronickej fáze CML Mesiace od randomizácie N_ Dazatinib 100 mg jedenkrát denne 259 --------- Imatinib 400 mg jedenkrát denne 260 Miera MMR v akomkoľvek čase v každej rizikovej skupine určená Hasfordovým skóre bola vyššia v dazatinibom liečenej skupine v porovnaní s imatinibom liečenej skupine (nízke riziko: 90 % a 69 %; stredné riziko: 71 % a 65 %; vysoké riziko: 67 % a 54 %) v uvedenom poradí. V ďalšej analýze dosiahlo viac pacientov liečených dazatinibom (84 %) skorú molekulárnu odpoveď (definovanú ako hladiny BCR-ABL ≤ 10 % po 3 mesiacoch) v porovnaní s pacientmi liečenými imatinibom (64 %). Pacienti s dosiahnutou skorou molekulárnou odpoveďou mali nižšie riziko transformácie, vyšší pomer prežívania bez progresie (PFS, progression-free survival) a vyšší pomer celkového prežívania (OS, overall survival), ako je uvedené v tabuľke 10. Tabuľka 10: Pacienti s dazatinibom s BCR-ABL ≤ 10 % a > 10 % po 3 mesiacoch Dazatinib N = 235 Pacienti s BCR-ABL ≤10 % po 3 mesiacoch Pacienti s BCR-ABL> 10 % po 3 mesiacoch Počet pacientov (%) 198 (84,3) 37 (15,7) Transformácia po 60 mesiacoch, n/N (%) 6/198 (3,0) 5/37 (13,5) Pomer PFS po 60 mesiacoch (95 % CI) 92,0 % (89,6 ‒ 95,2) 73,8 % (52,0 ‒ 86,8) Pomer OS po 60 mesiacoch (95 % CI) 93,8 % (89,3 ‒ 96,4) 80,6 % (63,5 ‒ 90,2) Hodnoty OS pri špecifických časových bodoch sú zobrazené na Grafe 4. Hodnota OS bola rovnomerne vyššia u pacientov liečených dazatinibom, ktorí dosiahli hladinu BCR-ABL ≤ 10 % po 3 mesiacoch než u tých, ktorí ju nedosiahli. PODIEL ŽIJÚCICH Graf 4: Grafické znázornenie orientačných bodov celkového prežívania pri dazatinibe pomocou hladiny BCR-ABL (≤ 10 % alebo > 10 %) po 3 mesiacoch v štúdii fázy III snovodiagnostikovanými pacientmi s chronickou fázou CML MESIACE Rizikoví pacienti ≤10% 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 0 >10% 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0 0 ≤ 10 % > 10 % Cenzurovaní Cenzurovaní SKUPINA # ÚMRTIA / # Pacient, ktorý ukončil štúdiu MEDIÁN (95 % CI) POMER RIZIKA (95 % CI) ≤ 10 % 14/198 .(. - .) > 10 % 8/37 .(. - .) 0,29 (0,12 – 0,69) Progresia ochorenia bola definovaná ako zvýšenie bielych krviniek napriek zodpovedajúcej liečbe, strata CHR, čiastočná CyR alebo CCyR, progresia do akcelerovanej fázy alebo blastovej fázy alebo smrť. Odhadovaná miera 60-mesačného PFS bola 88,9 % (CI: 84 – 92,4 %) v dazatinibom a imatinibom liečenej skupine. Zmena na akcelerovanú alebo blastovú fázu po 60 mesiacoch sa vyskytla u niekoľkých dazatinibom liečených pacientov (n=8; 3 %) v porovnaní s pacientmi liečenými imatinibom (n = 15; 5,8 %). Odhadovaná miera 60-mesačného prežitia pre dazatinibom a imatinibom liečených pacientov bola 90,9 % (CI: 86,6 – 93,8 %) a 89,6 % (CI: 85,2 – 92,8 %), v uvedenom poradí. Medzi dazatinibom a imatinibom nebol rozdiel v OS (HR 1,01; 95 % CI: 0,58 – 1,73; p = 0,9800) a PFS (HR 1,00, 95 % CI: 0,58 – 1,72, p = 0,9998). U pacientov, u ktorých sa zaznamenala progresia ochorenia alebo ukončenie liečby dazatinibom alebo imatinibom, sa vykonalo sekvenovanie BCR-ABL na krvných vzorkách od pacientov, u ktorých boli dostupné. V obidvoch liečených ramenách sa pozoroval podobný pomer výskytu mutácií. Mutácie detekované u pacientov liečených dazatinibom boli T315I, F317I/L a V299L. V ramene liečenom imatinibom sa detegovalo iné spektrum mutácií. Na základe in vitro údajov sa dazatinib neprejavuje ako účinný voči mutácii T315I. Chronická fáza CML – Rezistencia alebo intolerancia na predošlú liečbu imatinibom Vykonali sa 2 klinické štúdie s pacientmi rezistentnými alebo intolerantnými na imatinib; koncovým ukazovateľom primárnej účinnosti v týchto štúdiách bola veľká cytogenetická odpoveď (MCyR). štúdia Otvorená, randomizovaná, nekomparatívna, multicentrická štúdia sa vykonala s pacientmi, u ktorých zlyhala úvodná liečba so 400 alebo 600 mg imatinibu. Boli randomizovaní (2:1) buď do skupiny s dazatinibom (70 mg (čo zodpovedá 55 mg lieku Daruph) dvakrát denne) alebo s imatinibom (400 mg dvakrát denne). Prechod do alternatívnej liečebnej skupiny bol povolený vtedy, ak pacienti vykazovali prejavy progresie ochorenia alebo intoleranciu, ktorú nebolo možné zvládnuť úpravou dávky. Primárny koncový ukazovateľ bol MCyR po 12 týždňoch. Sú dostupné výsledky u 150 pacientov: 101 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s dazatinibom a 49 pacientov do skupiny s imatinibom (všetci pacienti boli rezistentní na imatinib). Medián času od stanovenia diagnózy po randomizáciu bol 64 mesiacov v skupine s dazatinibom a 52 mesiacov v skupine s imatinibom. Všetci pacienti boli po predošlej intenzívnej liečbe. Predošlá úplná hematologická odpoveď (CHR) na imatinib sa dosiahla u 93 % z celkovej populácie pacientov. Predošlá MCyR na imatinib sa dosiahla u 28 % pacientov v skupine s dazatinibom a u 29 % pacientov v skupine s imatinibom. Medián trvania liečby bol 23 mesiacov pre skupinu s dazatinibom (pričom dosiaľ bolo 44 % pacientov liečených počas > 24 mesiacov) a 3 mesiace pre skupinu s imatinibom (pričom dosiaľ bolo 10 % pacientov liečených počas > 24 mesiacov). Pred prechodom do druhej skupiny liečby dosiahlo CHR v skupine s dazatinibom 93 % pacientov a v skupine s imatinibom 82 % pacientov. Počas 3 mesiacov sledovania došlo k MCyR častejšie v skupine s dazatinibom (36 %) ako v skupine s imatinibom (29 %). Pozoruhodné je, že v skupine s dazatinibom hlásilo úplnú cytogenetickú odpoveď (CCyR) 22 % pacientov, pričom v skupine s imatinibom dosiahlo CCyR len 8 %. Pri dlhšej liečbe a sledovaní (medián 24 mesiacov) sa MCyR dosiahla u 53 % pacientov liečených dazatinibom (CCyR u 44 %) a u 33 % pacientov liečených imatinibom (CCyR u 18 %) pred prechodom do druhej skupiny. Medzi pacientmi, ktorí užívali imatinib v dávke 400 mg pred vstupom do štúdie, MCyR dosiahlo 61 % pacientov v ramene s dazatinibom a 50 % v ramene s imatinibom. Na základe Kaplanových-Meierových odhadov bol pomer pacientov, ktorí si udržali MCyR počas 1 roka 92 % (95 % CI: [85 – 100 %]) pre dazatinib (CCyR 97 %, 95 % CI: [92 – 100 %]) a 74 % (95 % CI: [49 – 100 %]) pre imatinib (CCyR 100 %). Pomer pacientov, ktorí si udržali MCyR počas 18 mesiacov bol 90 % (95 % CI: [82 – 98 %]) pre dazatinib (CCyR 94 %, 95 % CI: [87 – 100 %]) a 74 % (95 % CI: [49 – 100 %]) pre imatinib (CCyR 100 %). Na základe Kaplanových-Meierových odhadov bol pomer pacientov, ktorí prežívali bez progresie (PFS) počas 1 roka 91 % (95 % CI: [85 – 97 %]) pre dazatinib a 73 % (95 % CI: [54 – 91 %]) pre imatinib. Pomer pacientov, ktorí prežívali bez progresie počas 2 rokov bol 86 % (95 % CI: [78 – 93 %]) pre dazatinib a 65 % (95 % CI: [43 – 87 %]) pre imatinib. Z celkového počtu 43 % pacientov v skupine s dazatinibom a 82 % pacientov v skupine s imatinibom došlo k zlyhaniu liečby, ktoré bolo definované ako progresia ochorenia alebo prechod do druhej skupiny liečby (nedostatočná odpoveď, intolerancia skúšaného lieku, atď.). Výskyt veľkej cytogenetickej odpovede (definovaný ako BCR-ABL/kontrola transkriptov ≤ 0,1 % pomocou RQ-PCR vo vzorke periférnej krvi) pred prechodom do druhej skupiny bol 29 % pre dazatinib a 12 % pre imatinib. štúdia Otvorená, multicentrická štúdia s jednou skupinou sa vykonala s pacientmi rezistentnými alebo intolerantnými na imatinib (napr. pacienti, ktorí majú skúsenosť so signifikantnou toxicitou počas liečby imatinibom, ktorý vylučuje ďalšiu liečbu). Dazatinib 70 mg (čo zodpovedá 55 mg lieku Daruph) dvakrát denne užívalo celkovo 387 pacientov (288 rezistentní a 99 intolerantní na imatinib). Medián času od stanovenia diagnózy po začiatok liečby bol 61 mesiacov. Väčšina pacientov (53 %) dostala predošlú liečbu imatinibom trvajúcu viac ako 3 roky. Väčšina rezistentných pacientov (72 %) užívala > 600 mg imatinibu. Okrem imatinibu dostalo 35 % pacientov aj predošlú cytotoxickú chemoterapiu, 65 % dostalo predošlú liečbu interferónom a 10 % bolo po predošlej transplantácii kmeňových buniek. 38 % pacientov malo na začiatku liečby mutácie, o ktorých je známe, že vyvolávajú rezistenciu na imatinib. Medián trvania liečby dazatinibom bol 24 mesiacov, pričom dosiaľ bolo 51 % pacientov liečených počas > 24 mesiacov. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 11. MCyR sa dosiahla u 55 % pacientov rezistentných na imatinib a 82 % pacientov intolerantných na imatinib. Pri minimálne 24-mesačnom sledovaní malo len 21 z 240 pacientov, ktorí dosiahli MCyR, progresiu ochorenia a nedosiahli medián trvania MCyR. Na základe Kaplanových-Meierových odhadov si 95 % (95 % CI: [92 – 98 %]) pacientov udržalo MCyR počas 1 roka a 88 % (95 % CI: [83 – 93 %]) si udržalo MCyR počas 2 rokov. Pomer pacientov, ktorí si udržali CCyR počas roka bol 97 % (95 % CI: [94 – 99 %]) a počas 2 rokov bol 90 % (95 % CI: [86 – 95 %]). 42 % pacientov rezistentných na imatinib bez predchádzajúcej MCyR na imatinib (n = 188) dosiahlo MCyR s dazatinibom. Vyskytlo sa 45 odlišných BCR-ABL mutácií u 38 % pacientov zaradených do tejto štúdie. Úplná hematologická odpoveď alebo MCyR bola dosiahnutá u pacientov majúcich množstvo BCR-ABL mutácií súvisiacich s rezistenciou na imatinib okrem T315I. Podiel MCyR v 2. roku bol podobný či pacienti mali akúkoľvek základnú BCR-ABL mutáciu, P-loop mutáciu alebo nemali mutáciu (63 %, 61 % a 62 %). Medzi pacientmi rezistentnými na imatinib bol odhadovaný pomer PFS 88 % (95 % CI: [84 – 92 %]) v 1. roku a 75 % (95 % CI: [69 – 81 %]) v 2 roku. Medzi pacientmi intolerantnými na imatinib bol odhadovaný pomer PFS 98 % (95 % CI: [95 – 100 %]) v 1. roku a 94 % (95 % CI: [88 – 99 %]) v 2 roku. Pomer veľkej molekulárnej odpovede po 24 mesiacoch bol 45 % (35 % pre imatinib rezistentných pacientov a 74 % pre imatinib intolerantných pacientov). Akcelerovaná fáza CML Otvorená, multicentrická štúdia s jednou skupinou sa vykonala s pacientmi intolerantnými alebo rezistentnými na imatinib. Dazatinib 70 mg (čo zodpovedá 55 mg lieku Daruph) dvakrát denne užívalo celkovo 174 pacientov (161 rezistentní a 13 intolerantní na imatinib). Medián času od stanovenia diagnózy po začiatok liečby bol 82 mesiacov. Medián trvania liečby dazatinibom bol 14 mesiacov, pričom dosiaľ bolo 31 % pacientov liečených počas > 24 mesiacov. Pomer veľkej molekulárnej odpovede (hodnotený u 41 pacientov s CCyR) po 24 mesiacoch bol 46 %. Ďalšie výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 11. Myeloidná blastická fáza CML Otvorená, multicentrická štúdia s jednou skupinou sa vykonala s pacientmi intolerantnými alebo rezistentnými na imatinib. Dazatinib 70 mg (čo zodpovedá 55 mg lieku Daruph) dvakrát denne užívalo celkovo 109 pacientov (99 rezistentní a 10 intolerantní na imatinib). Medián času od stanovenia diagnózy po začiatok liečby bol 48 mesiacov. Medián trvania liečby dazatinibom bol 3,5 mesiacov, pričom dosiaľ bolo 12 % pacientov liečených počas > 24 mesiacov. Pomer veľkej molekulárnej odpovede (hodnotený u 19 pacientov s CCyR) po 24 mesiacoch bol 68 %. Ďalšie výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 11. Lymfoidná blastická fáza CML a Ph+ ALL Otvorená multicentrická štúdia s jedným ramenom sa vykonala s pacientmi v lymfoidnej blastickej fáze CML alebo s Ph+ ALL, ktorí boli rezistentní alebo intolerantní na predošlú liečbu imatinibom. Dazatinib 70 mg (čo zodpovedá 55 mg lieku Daruph) dvakrát denne užívalo celkovo 48 pacientov v lymfoidnej blastickej fáze CML (42 rezistentní a 6 intolerantní na imatinib). Medián času od stanovenia diagnózy po začiatok liečby bol 28 mesiacov. Medián trvania liečby dazatinibom bol 3 mesiace, pričom dosiaľ boli 2 % pacientov liečených počas > 24 mesiacov. Pomer veľkej molekulárnej odpovede (všetkých 22 liečených pacientov s CCyR) po 24 mesiacoch bol 50 %. Okrem toho dazatinib 70 mg (čo zodpovedá 55 mg lieku Daruph) dvakrát denne užívalo spolu 46 pacientov s Ph+ ALL (44 rezistentní a 2 intolerantní na imatinib). Medián času od stanovenia diagnózy po začiatok liečby bol 18 mesiacov. Medián trvania liečby dazatinibom bol 3 mesiace, pričom dosiaľ bolo 7 % pacientov liečených počas > 24 mesiacov. Miera veľkej molekulárnej odpovede (všetkých 25 liečených pacientov s CCyR) po 24 mesiacoch bola 52 %. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 11. Za zmienku stojí, že veľká hematologická odpoveď (MaHR) bola dosiahnutá rýchlo (väčšinou do 35 dní od prvého podania dazatinibu u pacientov v lymfoidnej blastickej fáze CML, a do 55 dní od prvého podania dazatinibu u pacientov s Ph+ ALL). a Tabuľka 11: Účinnosť dazatinibu v klinickej štúdii fázy II s jedným ramenom Chronická fáza (n = 387) Akcelerovaná fáza (n =174) Myeloidná blastová fáza(n = 109) Lymfoidná blastováfáza (n = 48) Ph+ ALL (n = 46) Pomer hematologickej odpovede b (%) MaHR (95 % CI) n/a 64 % (57 – 72) 33 % (24 – 43) 35 % (22 – 51) 41 % (27 – 57) CHR (95 % CI) 91 % (88 – 94) 50 % (42 – 58) 26 % (18 – 35) 29 % (17 – 44) 35 % (21 – 50) NEL (95 % CI) n/a 14 % (10 – 21) 7 % (3 – 14) 6 % (1 – 17) 7 % (1 – 18) Trvanie MaHR (%; Kaplanove-Meierove odhady) 1. rok n/a 79 % (71 – 87) 71 % (55 – 87) 29 % (3 – 56) 32 % (8 – 56) 2. rok n/a 60 % (50 – 70) 41 % (21 – 60) 10 % (0 – 28) 24 % (2 – 47) Cytogenetická odpoveď c (%) MCyR (95 % CI) 62 % (57 – 67) 40 % (33 – 48) 34 % (25 – 44) 52 % (37 – 67) 57 % (41 – 71) CCyR (95 % CI) 54 % (48 – 59) 33 % (26 – 41) 27 % (19 – 36) 46 % (31 – 61) 54 % (39 – 69) Prežívanie (%; Kaplanove-Meierove odhady) Bez progresie1. rok 91 % (88 – 94) 64 % (57 – 72) 35 % (25 – 45) 14 % (3 – 25) 21 % (9 – 34) 2. rok 80 % (75 – 84) 46 % (38 – 54) 20 % (11 – 29) 5 % (0 – 13) 12 % (2 – 23) Celkovo 1. rok 97 % (95 – 99) 83 % (77 – 89) 48 % (38 – 59) 30 % (14 – 47) 35 % (20 – 51) 2. rok 94 % (91 – 97) 72 % (64 – 79) 38 % (27 – 50) 26 % (10 – 42) 31 % (16 – 47) Údaje uvedené v tabuľke sú zo štúdií so začiatočnou dávkou 70 mg (čo zodpovedá 55 mg lieku Daruph) dvakrát denne. Informácie o odporúčanej začiatočnej dávke pozri v časti 4.2. a Čísla uvedené tučným písmom sú výsledky primárnych koncových ukazovateľov. b Kritériá hematologickej odpovede (všetky odpovede boli potvrdené po 4 týždňoch): veľká hematologická odpoveď: (MaHR) = úplná hematologická odpoveď (CHR) + žiadna prítomnosť leukémie (NEL). CHR (chronická CML): WBC ≤ zdravotníckeho zariadenia ULN, trombocyty < 450 000/mm 3 , bez blastov alebo promyelocytov v periférnej krvi, < 5 % myelocytov plus metamyelocyty v periférnej krvi, bazofily v periférnej krvi < 20 % a žiadne extramedulárne postihnutie. CHR (pokročilá CML/Ph+ ALL): WBC ≤ ULN v danom zariadení, ANC ≥ 1 000/mm 3 , trombocyty ≥ 100 000/mm 3 , bez blastov alebo promyelocytov v periférnej krvi, blasty v kostnej dreni ≤ 5 %, < 5 % myelocytov plus metamyelocytov v periférnej krvi, bazofily v periférnej krvi < 20 % a žiadne extramedulárne postihnutie. NEL: rovnaké kritériá ako pre CHR, ale ANC ≥ 500/mm 3 a < 1 000/mm 3 alebo trombocyty ≥ 20 000/mm 3 a ≤ 100 000/mm 3 . c Kritériá cytogenetickej odpovede: úplná (0 % Ph+ metafázy) alebo čiastočná (> 0 – 35 %). MCyR (0 – 35 %) zahŕňa úplné aj čiastočné odpovede. n/a: neaplikovateľné; CI: interval spoľahlivosti; ULN: horná hranica referenčného rozpätia. Výsledok u pacientov s transplantáciou kostnej drene po liečbe dazatinibom nie je úplne zhodnotený. Klinické štúdie fázy III u pacientov s CML v chronickej, akcelerovanej alebo myeloidnej blastovej fáze a Ph+ ALL, ktorí boli rezistentní alebo intolerantní voči imatinibu 2 randomizované, otvorené štúdie sa vykonali na zhodnotenie účinnosti dazatinibu podávaného jedenkrát denne v porovnaní s dazatinibom podávaným dvakrát denne. Výsledky uvedené nižšie sú založené na minimálne dvojročnom a sedemročnom následnom sledovaní po začatí liečby dazatinibom. štúdia V štúdii s chronickou fázou CML bola MCyR primárnym koncovým ukazovateľom u pacientov rezistentných na imatinib. MCyR bola hlavným sekundárnym koncovým ukazovateľom pri celkovej dennej dávke u pacientov rezistentných na imatinib. Ďalšie sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali trvania MCyR, PFS a celkového prežitia. Z celkového počtu 670 pacientov, z ktorých bolo 497 rezistentných na imatinib, boli pacienti v skupinách randomizovaní na dazatinib v dávke 100 mg (čo zodpovedá 79 mg lieku Daruph) jedenkrát denne, 140 mg (čo zodpovedá 111 mg lieku Daruph) jedenkrát denne, 50 mg (čo zodpovedá 40 mg lieku Daruph) dvakrát denne alebo 70 mg (čo zodpovedá 55 mg lieku Daruph) dvakrát denne. Medián trvania liečby všetkých pacientov stále liečených s minimálne 5-ročným následným sledovaním (n = 205) bol 59 mesiacov (rozpätie 28 až 66 mesiacov). Medián trvania liečby všetkých pacientov po 7- ročnom následnom sledovaní bol 29,8 mesiaca (rozpätie < 1 až 92,9 mesiaca). Účinnosť sa dosiahla vo všetkých skupinách liečených dazatinibom v dávkovacej schéme jedenkrát denne dokazujúc porovnateľnú účinnosť (nie horšiu) dávkovacej schémy dvakrát denne primárneho koncového ukazovateľa účinnosti (rozdiel v MCyR 1,9 %, 95 % CI [-6,8 – 10,6 %]); schéma dávkovania 100 mg (čo zodpovedá 79 mg lieku Daruph) jedenkrát denne však potvrdila zlepšenú bezpečnosť a znášanlivosť. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľkách 12 a 13. Tabuľka 12: Účinnosť dazatinibu v štúdii fázy III optimalizácie dávky: rezistencia alebo intolerancia na imatinib, chronická fáza CML (2-ročné výsledky) a Všetci pacienti n = 167 Pacienti rezistentní na imatinib n = 124 Pomer hematologickej odpovede b (%) (95 % CI) CHR 92 % (86 – 95) Cytogenická odpoveď c (%) (95 % CI) MCyRVšetci pacientiPacienti rezistentní na imatinib CCyRVšetci pacientiPacienti rezistentní na imatinib 63 % (56 – 71)59 % (50 – 68)50 % (42 – 58)44 % (35 – 53) Veľká molekulárna odpoveď u pacientov, ktorí dosiahli CCyR d (%) (95 % CI) Všetci pacienti 69 % (58 – 79) Pacienti rezistentní na imatinib 72 % (58 – 83) a Výsledky hlásené pri odporúčanej začiatočnej dávke 100 mg (čo zodpovedá 79 mg lieku Daruph) jedenkrát denne. b Kritéria hematologickej odpovede (všetky odpovede potvrdené po 4 týždňoch): Kompletná hematologická odpoveď (CHR) (chronická CML): WBC ≤ ULN zdravotníckeho zariadenia, trombocyty < 450 000/mm 3 , žiadne blasty alebo promyelocyty v periférnej krvi, <5 % myelocytov plus metamyelocytov v periférnej krvi, bazofily v periférnej krvi < 20 % a žiadne extramedulárne postihnutia. c Kritéria cytogenetickej odpovede: úplná (0 % Ph+ metafáza) alebo čiastočná (> 0 – 35 %). MCyR (0 – 35 %) zahŕňa úplné aj čiastočné odpovede. d Kritéria veľkej molekulárnej odpovede: Definované ako BCR-ABL/kontrola transkriptov ≤ 0,1 % pomocou RQ-PCR vo vzorkách periférnej krvi. Tabuľka 13: Dlhodobá účinnosť dazatinibu v štúdii fázy III optimalizácie dávky: rezistencia alebo intolerancia na imatinib, pacienti s chronickou fázou CML a Minimálne obdobie následného sledovania 1 rok 2 roky 5 rokov 7 rokov Veľká molekulárna odpoveď Všetci pacienti NA 37 % (57/154) 44 % (71/160) 46 % (73/160) Pacienti rezistentní na imatinib NA 35 % (41/117) 42 % (50/120) 43 % (51/120) Pacienti intolerantní na imatinib NA 43 % (16/37) 53 % (21/40) 55 % (22/40) Prežívanie bez progresie ochorenia b Všetci pacienti 90 % (86; 95) 80 % (73; 87) 51 % (41; 60) 42 % (33; 51) Pacienti rezistentní na imatinib 88 % (82; 94) 77 % (68; 85) 49 % (39; 59) 39 % (29; 49) Pacienti intolerantní na imatinib 97 % (92; 100) 87 % (76; 99) 56 % (37; 76) 51 % (32; 67) Celkové prežívanie Všetci pacienti 96 % (93; 99) 91 % (86; 96) 78 % (72; 85) 65 % (56; 72) Pacienti rezistentní na imatinib 94 % (90; 98) 89 % (84; 95) 77 % (69; 85) 63 % (53; 71) Pacienti intolerantní na imatinib 100 % (100; 100) 95 % (88; 100) 82 % (70; 94) 70 % (52; 82) a Výsledky hlásené pri odporúčanej začiatočnej dávke 100 mg (čo zodpovedá 79 mg lieku Daruph) jedenkrát denne. b Progresia bola definovaná ako zvýšenie počtu WBC, strata CHR alebo MCyR, ≥ 30 % zvýšenie v Ph+ metafáze, potvrdená AP/BP ochorenia alebo smrť. PFS bolo analyzované na princípe úmyslu liečiť (intent-to-treat) a pacienti boli následne sledovaní do udalosti vrátane dodatočnej liečby. n/a: neaplikovateľné. Na základe Kaplanových-Meierových odhadov bol pomer pacientov liečených dazatinibom v dávke 100 mg (čo zodpovedá 79 mg lieku Daruph) jedenkrát denne, ktorí si udržali MCyR počas 18 mesiacov 93 % (95 % CI: [88 – 98 %]). Účinnosť bola tiež hodnotená u pacientov, ktorí boli intolerantní na imatinib. V tejto populácii pacientov, ktorí užívali 100 mg (čo zodpovedá 79 mg lieku Daruph) jedenkrát denne bola MCyR dosiahnutá u 77 % a CCyR u 67 %. štúdia V štúdii s pokročilou fázou CML a Ph+ ALL bola MaHR primárnym koncovým ukazovateľom. Spolu 611 pacientov bolo randomizovaných buď do skupiny s dazatinibom v dávke 140 mg (čo zodpovedá 111 mg lieku Daruph) jedenkrát denne alebo do skupiny s dazatinibom 70 mg (čo zodpovedá 55 mg lieku Daruph) dvakrát denne. Medián trvania liečby bol približne 6 mesiacov (rozsah 0,03 až 31 mesiacov). Dávkovacia schéma jedenkrát denne preukázala porovnateľnú účinnosť (neinferioritu) s dávkovacou schémou dvakrát denne z hľadiska primárneho koncového ukazovateľa účinnosti (rozdiel v MaHR 0,8 %, 95 % CI [-7,1 – 8,7 %]); dávkovacia schéma 140 mg (čo zodpovedá 111 mg lieku Daruph) jedenkrát denne však preukázala lepšiu bezpečnosť a znášanlivosť. Miery odpovede sú uvedené v tabuľke 14. Tabuľka 14: Účinnosť dazatinibu v štúdii fázy III na optimalizáciu dávky: pokročilá fáza CML a a Ph+ ALL (výsledky po 2 rokoch) Akcelerovaná fáza (n = 158) Myeloidná blastová fáza(n = 75) Lymfoidná blastová fáza(n = 33) Ph+ALL (n = 40) MaHR b 66 % 28 % 42 % 38 % (95 % CI) (59 – 74) (18 – 40) (26 – 61) (23 – 54) CHR b 47 % 17 % 21 % 33 % (95 % CI) (40 – 56) (10 – 28) (9 – 39) (19 – 49) NEL b 19 % 11 % 21 % 5 % (95 % CI) (13 – 26) (5 – 20) (9 – 39) (1 – 17) MCyR c 39 % 28 % 52 % 70 % (95 % CI) (31 – 47) 18 – 40) (34 – 69) (54 – 83) CCyR 32 % 17 % 39 % 50 % (95 % CI) (25 – 40) (10 – 28) (23 – 58) (34 – 66) a Výsledky hlásené pri odporúčanej začiatočnej dávke 140 mg (čo zodpovedá 111 mg lieku Daruph) jedenkrát denne (pozri časť 4.2 ). b Kritériá hematologickej odpovede (všetky odpovede boli potvrdené po 4 týždňoch): veľká hematologická odpoveď: (MaHR) = úplná hematologická odpoveď (CHR) + žiadna prítomnosť leukémie (NEL). CHR: WBC ≤ ULN v danom zariadení, ANC ≥ 1 000/mm 3 , trombocyty ≥ 100 000/mm 3 , žiadne blasty alebo promyelocyty v periférnej krvi, blasty v kostnej dreni ≤ 5 %, < 5 % myelocytov plus metamyelocytov v periférnej krvi, bazofily v periférnej krvi < 20 % a žiadne extramedulárne postihnutie. NEL: rovnaké kritériá ako pre CHR, ale ANC ≥ 500/mm 3 a < 1 000/mm 3 alebo trombocyty ≥ 20 000/mm 3 a ≤ 100 000/mm 3 . c MCyR zahŕňa úplné (0 % Ph+ metafáza) aj čiastočné (> 0 – 35 %) odpovede. CI: interval spoľahlivosti; ULN: horná hranica referenčného rozpätia. U pacientov s akcelerovanou fázou CML liečených s dávkovacím režimom 140 mg (čo zodpovedá 111 mg lieku Daruph) jedenkrát denne sa nedosiahol medián trvania MaHR a medián celkového prežívania a medián PFS bol 25 mesiacov. U pacientov s myeloidnou blastovou fázou CML liečených s dávkovacím režimom 140 mg (čo zodpovedá 111 mg lieku Daruph) jedenkrát denne bol medián trvania MaHR 8 mesiacov, medián PFS bol 4 mesiace a medián celkového prežívania bol 8 mesiacov. U pacientov s lymfoidnou blastovou fázou CML liečených s dávkovacím režimom 140 mg (čo zodpovedá 111 mg lieku Daruph) jedenkrát denne bol medián trvania MaHR 5 mesiacov, medián PFS bol 5 mesiacov a medián celkového prežívania bol 11 mesiacov. Medián trvania MaHR u pacientov s Ph+ALL liečených s dávkovacím režimom 140 mg (čo zodpovedá 111 mg lieku Daruph) jedenkrát denne bol 5 mesiacov, medián prežívania bez progresie (PFS) bol 4 mesiace a medián celkového prežívania bol 7 mesiacov. Pediatrická populácia Pediatrickí pacienti s CML Zo 130 pacientov s chronickou fázou CML (CML‑CP) liečených v 2 pediatrických štúdiách, v otvorenom, nerandomizovanom klinickom skúšaní s nastavovaním dávky I. fázy a v otvorenom, nerandomizovanom klinickom skúšaní II. fázy, bolo 84 pacientov (výhradne z klinického skúšania II. fázy) novodiagnostikovaných s CML‑CP a 46 pacientov (17 z klinického skúšania I. fázy a 29 z klinického skúšania II. fázy) bolo rezistentných alebo intolerantných na predchádzajúcu liečbu imatinibom. 97 zo 130 pediatrických pacientov s CML-CP sa liečilo tabletami dazatinibu v dávke 60 mg/m 2 (čo zodpovedá 47 mg/m 2 lieku Daruph) jedenkrát denne (maximálna dávka 100 mg (čo zodpovedá 79 mg lieku Daruph) jedenkrát denne u pacientov s vysokým BSA). Pacienti sa liečili až do progresie ochorenia alebo do neakcetovateľnej toxicity. Kľúčové koncové ukazovatele účinnosti boli: kompletná cytogenetická odpoveď (CCyR), veľká cytogenetická odpoveď (MCyR) a veľká molekulárna odpoveď (MMR). Výsledky sú uvedené v tabuľke 15. Tabuľka 15: Účinnosť dazatinibu u pediatrických pacientov s CML-CP Kumulatívna odpoveď v priebehu času s obdobím minimálneho následného sledovania 3 mesiace 6 mesiacov 12 mesiacov 24 mesiacov CCyR (95 % CI) Novodiagnostikovaní 43,1 % 66,7 % 96,1 % 96,1 % (N = 51) a (29,3 ‒ 57,8) (52,1 ‒ 79,2) (86,5 ‒ 99,5) (86,5 ‒ 99,5) Predtým imatinib 45,7 % 71,7 % 78,3 % 82,6 % (N = 46) b (30,9 ‒ 61,0) (56,5 ‒ 84,0) (63,6 ‒ 89,1) (68,6 ‒ 92,2) MCyR (95 % CI) Novo diagnostikovaní 60,8 % 90,2 % 98,0 % 98,0 % (N = 51) a (46,1 ‒ 74,2) (78,6 ‒ 96;7) (89,6 ‒ 100) (89,6 ‒ 100) Predtým imatinib 60,9 % 82,6 % 89,1 % 89,1 % (N = 46) b (45,4 ‒ 74.9) (68,6 ‒ 92,2) (76,4 ‒ 96,4) (76,4 ‒ 96,4) MMR (95 % CI) Novo diagnostikovaní 7,8 % 31,4 % 56,9 % 74,5 % (N = 51) a (2,24 ‒ 18,9) (19,14 ‒ 45,9) (42,24 ‒ 70,7) (60,44 ‒ 85,7) Predtým imatinib 15,2 % 26,1 % 39,1 % 52,2 % (N = 46) b (6,3 ‒ 28,9) (14,3 ‒ 41,1) (25,1 ‒ 54,6) (36,9 ‒ 67,1) a Pacienti z pediatrickej štúdie II. fázy s novodiagnostikovanou CML-CP, ktorí užívali liekovú formu perorálne tablety. b Pacienti z pediatrických štúdií I. fázy a II. fázy rezistentní alebo intolerantní na imatinib s CML-CP, ktorí užívali perorálnu tabletovú formu. V pediatrickej štúdii I. fázy po minimálne 7 rokoch následného sledovania bol u 17 pacientov rezistentných alebo intolerantných na imatinib s CML-CP medián trvania PFS 53,6 mesiaca a miera OS bola 82,4 %. V pediatrickej štúdii II. fázy bola u pacientov, ktorí užívali liekovú formu tablety odhadnutá 24- mesačná miera PFS u 51 pacientov s novodiagnostikovanou CML-CP 94,0 % (82,6 ‒ 98,0) a 81,7 % (61,4 ‒ 92,0) u 29 pacientov s CML-CP s rezistenciou/intoleranciou na imatinib. Po 24 mesiacoch následného sledovania bolo OS u novodiagnostikovaných pacientov 100 % a 96,6 % u pacientov rezistentných alebo intolerantných na imatinib. V pediatrickej štúdii II. fázy progredoval do blastovej fázy CML 1 novodiagnostikovaný pacient a 2 pacienti rezistentní alebo intolerantní na imatinib. 33 novodiagnostikovaných pediatrických pacientov s CML-CP dostalo dazatinib prášok na perorálnu suspenziu v dávke 72 mg/m 2 (čo zodpovedá 57 mg/m 2 lieku Daruph). Táto dávka predstavuje o 30 % nižšiu expozíciu v porovnaní s odporúčanou dávkou. U týchto pacientov boli po 12 mesiacoch CCyR: 87,9 % [95 % CI: (71,8-96,6)] a MMR: 45,5 % [95 % CI: (28,1 ‒ 63,6)]. U pediatrických pacientov s CML-CP, liečených dazatinibom, predtým vystavených expozícii imatinibu, boli na konci liečby detegované mutácie: T315A, E255K a F317L. E255K a F317L však boli detegované aj pred liečbou. Na konci liečby neboli detegované žiadne mutácie u novodiagnostikovaných pacientov s CML-CP. Pediatrickí pacienti s ALL Účinnosť dazatinibu v kombinácii s chemoterapiou sa hodnotila v pivotnej štúdii s pediatrickými pacientmi vo veku od 1 roka s novodiagnostikovanou ALL s Ph+. V tejto multicentrickej, historicky kontrolovanej štúdii fázy II s dazatinibom pridaným k štandardnej chemoterapii dostávalo 106 pediatrických pacientov s novodiagnostikovanou ALL s Ph+, z ktorých 104 pacientov malo potvrdenú ALL s Ph+, dazatinib v dennej dávke 60 mg/m 2 (čo zodpovedá 47 mg/m 2 lieku Daruph) s nepretržitou schémou podávania počas až 24 mesiacov v kombinácii s chemoterapiou. 82 pacientov dostávalo výlučne tablety dazatinibu a 24 pacientov dostalo dazatinib prášok na perorálnu suspenziu minimálne jedenkrát, 8 z nich dostávalo výlučne dazatinib prášok na perorálnu suspenziu. Základný režim chemoterapie bol rovnaký ako v skúšaní AIEOP-BFM ALL 2 000 (protokol chemoterapeutického štandardu chemoterapie s viacerými látkami). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo trojročné prežívanie bez udalosti (EFS), ktoré bolo 65,5 % (55,5 ‒ 73,7). Miera negativity minimálnej reziduálnej choroby (MRD, minimal residual disease) hodnotená pomocou prestavby Ig/TCR bola na konci konsolidácie 71,7 % u všetkých liečených pacientov. Keď táto miera vychádzala z údajov o 85 pacientoch s hodnotiteľnými posudkami Ig/TCR, odhad bol 89,4 %. Miery negativity MRD na konci indukcie a konsolidácie podľa meraní pomocou prietokovej cytometrie boli 66,0 % a 84,0 %, v uvedenom poradí.